Abstract
Bakgrunn
Aktiv overvåking (AS) er i økende grad tilbys pasienter med lav risiko prostatakreft. Denne studien ble utført for å evaluere risikoen for svulst under-gradering og -staging for AS valgbarhet. Videre analyserte vi mulige biomarkører for å forutsi mer ugunstig endelig tumorhistologi.
Metoder
197 pasienter som gjennomgikk radikal prostatektomi (RPE), men ville ha møtt den EAU (European Association of Urology) kriterier for AS (PSA 10 ng /ml, biopsi GS ≤6, ≤2 kreft-positiv biopsi kjerner med ≤50% av svulst i noen kjerne og klinisk stadium ≤T2a) ble inkludert i studien. Disse AS inkludering parametre ble korrelert til endelige histologi av RPE prøver. Virkningen av preoperativ PSA-nivå (lav PSA ≤4 ng /ml vs. mellom Ptil 4-10 ng /ml), PSA tetthet ( 15 vs. ≥ 15 ng /ml) og antall positive biopsi kjerner (1 vs 2 positive kjerner) på å forutsi oppgradering og endelig ugunstig histologi av RPE prøvene ble analysert i uni- og multivariate analyser. Videre ble kliniske kurs av undergraded pasienter vurderes.
Resultater
I vår pasient kohort 41,1% ble funnet under-gradert i biopsi (endelig histologi 40,1% GS7, 1% GS8). Preoperative PSA nivåer, PSA tetthet eller antall positive kjerner var ikke prediktiv for verre endelige patologiske funn inkludert GS 6, extraprostatic forlengelse og positiv reseksjon margin (R1) eller korrelerte signifikant med opp-gradering og /eller extraprostatic forlengelse i en multivariat modell. Bare R1 reseksjoner var forutsigbar ved å kombinere mellom PSA nivåer med to positive biopsi kjerner (p = 0,004). Sub-analyser viste at antall biopsi kjerner (10 vs. 15 biopsi kjerner) hadde ingen innflytelse på ovennevnte resultatene på forutsi biopsi undergrading. Kliniske kurs av pasientene viste at 19,9% av pasientene hadde en biokjemisk tilbakefall etter RPE, blant dem alle var undergraded i den innledende biopsi.
Konklusjon
Oppsummert viser denne studien at et mangfold av pasienter som oppfyller kriteriene for AS er underdiagnostisert. Bruken av preoperativ PSA nivåer, PSA tetthet og antall positive kjerner var ikke forutsigbar for undergrading i nåværende pasient kollektive
Citation. Heidegger jeg, Skradski V, Steiner E, Klocker H, Pichler R, Pircher A, et al. (2015) High Risk of Under Grading og -Staging i prostatakreftpasienter Kvalifisert for aktiv overvåking. PLoS ONE 10 (2): e0115537. doi: 10,1371 /journal.pone.0115537
Academic redaktør: Pål Bela Szecsi, Gentofte universitetssykehus, DANMARK
mottatt: 21 juli 2014; Godkjent: 25 november 2014; Publisert: 06.02.2015
Copyright: © 2015 Heidegger et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste kreftformen og den andre årsaken til kreft dødsfall blant menn i europeiske land [1]. Generelt er PCa en svært heterogen sykdom, som strekker seg fra saktevoksende tumorer lat til raskt utvikle svært aggressive karsinomer forbundet med betydelig sykelighet og dødelighet. Derfor er tidlig deteksjon av PCa ved å måle prostata spesifikt antigen (PSA) verdier med jevne mellomrom i perifert blod viktig å identifisere menn med aggressiv kreft på et tidlig stadium [2].
Vanligvis organ begrenset PCa kan kureres enten ved radikal prostatektomi (RPE) eller primær strålebehandling. Men i de senere år aktiv overvåking (AS) er markedsført som en tilnærming med sikte på å redusere overbehandling av pasienter med lav risiko PCa. AS impliserer beslutningen om ikke å behandle pasienten umiddelbart, men å lage en tett oppfølging og for å behandle pasienter på forhåndsdefinerte terskler som klassifiserer progresjon som kort PSA dobling tid og forverret Gleason Score (GS) på repeat biopsi [3]. Ifølge retningslinjene fra European Society of Urology (EAU) AS kan tilbys pasienter med lavest risiko for kreft progresjon implicating klinisk stadium T1-2a, PSA 10 ng /ml, biopsi GS≤ 6 (minst 10 biopsi kjerner), ≤2 positive biopsier samt minimal biopsi kjerne engasjement (≤ 50% kreft per biopsi) [4].
I de siste årene det er en økende mengde bevis som støtter sikkerheten AS i stedet for umiddelbar behandling for lav risiko kreft. Kirurgi impliserer bivirkninger som urininkontinens, tap av fruktbarhet og potens samt mulige intra-eller postoperative komplikasjoner. Også bruk av strålebehandling har vært forbundet med bivirkninger som urininkontinens, stråling-blærekatarr eller sekundære kreft malignitet.
Målet AS tidlig prostatakreft er å individualterapi ved å velge for kurativ behandling bare pasienter med betydelige kreft.
Basert på tidlig data, noe som viser at menn med differensiert PCa har en 20-års PCa spesifikk overlevelse på 80-90% uten terapi [5,6], AS er et alternativ i styring av lav risiko PCA pasienter som tar sikte på å redusere risikoen for overbehandling. Nyere data fra PRIAS studien viste en sykdomsspesifikk overlevelse på 100% på AS i en median oppfølgingstid på 1,6 år [7]. En annen prospektiv studie fant at bare 5/453 pasienter utviklet metastatisk sykdom og døde av PCa gi støtte til et AS tilnærming i gunstig lav risiko PCa [8].
Flere studier undersøkte effekten av flere biomarkører for å forutsi sykdomsprogresjon hos pasienter som gjennomgår AS. En oversikt om utvalgte studier som omhandler dette problemet er vist i tabell 1. I tillegg til disse andre molekylære markører som TMSS-ERG fusjoner eller bruk av MR-fusion teknikker har blitt rapportert [4].
Hensikten med denne studien var å evaluere nøyaktigheten av iscenesettelse og gradering ved biopsi hos pasienter som oppfylte inklusjonskriteriene for AS i henhold til EAU retningslinjene [4]. Videre vurderte vi PSA og antall positive kjerner som prediksjon markører samt virkningen av PSA tetthet ( 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml) for ugunstig endelig tumorhistologi, inkludert høyere GS, extraprostatic forlengelse og positiv reseksjon margin.
Pasienter og metoder
etikk erklæringen
studien er godkjent av etisk komité av det medisinske universitetet i Innsbruck (studie nummer AM3174, antall positive Votum av etikk: UN3174, AM 3174). Skriftlig informert samtykke ble gitt av deltakere for deres kliniske poster som skal brukes i denne studien.
En retrospektiv analyse av 197 pasienter som gjennomgikk RPE grunn biopsi bekreftet GS6 PCa mellom 1996 og 2009 har blitt utført. Alder justert PSA nivåer i kombinasjon med prosent-fri PSA (fPSA) på mindre enn 18% samt digital endetarms eksamen ble brukt som kriterier for transrectal ultralydveiledet prostatabiopsi [9] (tabell 2). For å diagnostisere PCa fra 1995 til mars 2000, 10 systematisk transrectal ultralyd (TRUS) guidede prostata biopsi kjerner ble tatt i en standard romlig fordeling av erfarne urologer; fra april 2000 til 2009 ytterligere fem doppler-forbedret målrettede biopsier kjerner ble tatt på bakgrunn av aldersbestemte PSA referanseområder av en erfaren uroradiologist. Når mer enn en kjerne ble tatt fra det samme området av prostata bare en kjerne telles som en positiv slag. Grå skala TRUS ble gjort ved hjelp av en Combison 530MT enhet (Kretztechnik, zipf, Østerrike) utstyrt med en biplanar sonde som opererer ved en frekvens på 10 MHz. Ingen mal basert perineum biopsier eller MRI-fusion biopsier ble utført.
Hver biopsi kjernen ble analysert av en erfaren patolog ved Avdeling for patologi av Medical University Innsbruck.
Alle pasienter møtte EAU kriteriene for AS [4] og gjennomgikk enten åpen retropubic (1996-2009) eller robotassistert laparascopic (2001-2009) RPE uten lymfeknute extirpation. Biopsi og RPE prøvene ble analysert av en erfaren uro-patolog ved Medical University of Innsbruck, Avdeling for patologi, Innsbruck, Østerrike.
Korrelasjonen av GS 6 i nålebiopsi og tilsvarende RPE prøven ble analysert. Pasientene ble fordelt etter preoperativ PSA nivåer i en lav (≤4 ng /ml) og en mellomliggende ( 4-10 ng /ml) PSA-gruppen. Videre ble pasientene stratifisert i henhold til antall positive biopsier samt i henhold til Ptil tetthet 0,15 eller ≥0.15 ng /ml. PSA tetthet ble beregnet som følger: total serum PSA /prostatavolum. I tillegg ble forekomsten av extraprostatic forlengelse (≥pT3a) og positive kirurgiske marginer (R1) analysert.
statistikker
Statistiske beregninger ble utført ved hjelp av SPSS for Windows (SPSS, Chicago, Illinois, USA ). Chi Quadrat test og Fisher test ble brukt for evaluering av forskjeller mellom gruppene. Videre ble multivariate analyser og logistikk regressions beregnet ved hjelp av SPSS. P-verdier under 0,05 ble ansett som signifikant (* p 0,05).
Resultater
Vi undersøkte en kohort av 197 pasienter som gjennomgikk RPE mellom 1995-2009 og møtte EAU kriteriene for AS inkludert PSA 10 ng /ml, biopsi GS 6 med ≤2 kreft-positive kjerner og ≤50% av en hvilken som helst kjerne som er involvert med tumor, klinisk stadium ≤T2a [4]. Alle pasientene var kaukasiere og median alder ved biopsi var 60,2 år (40,9 til 75,2 år). Median preoperativ PSA-nivå var 4,10 ng /ml (variasjon 1,87 ng /ml til 9,9 ng /ml). Pasientene ble inndelt i henhold til preoperative PSA-nivå til et lavt (≤4 ng /ml, 46,2% av pasientene), og et mellomprodukt ( 4-10 ng /ml, 53,8% av pasientene) PSA-gruppe, i henhold til antall positive biopsier i en 1 og en 2 positive kjerner gruppe (60. 4% og 39,6%, henholdsvis) så vel som i henhold til PSA tetthet ( 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml). (Tabell 3)
En nål biopsi grad av GS 6 ble oppgradert i finalen RPE histologi i 81 pasienter (41,1%). Endelig karakter GS 7 ble funnet i 79 (40,1%), sluttkarakter GS 8 i 2 (1%) pasienter (Tabell 3). Når det gjelder GS 7 svulster, 72/79 svulster var 3 + 4 svulster, mens 7/79 ble diagnostisert som 4 + 3 svulster (tabell 4).
Vi lurte på om tiden fra biopsi til RPE har en innflytelse på undergrading. Dermed vi sammenlignet den gjennomsnittlige tiden fra biopsi til RPE mellom undergraded og ikke-undergraded pasienter. Gjennomsnittlig tid fra biopsi til RPE var 92,5 dager i ikke-undergraded gruppe (median: 80,5, SD 79,16), mens det var 82,7 dager i undergraded gruppen av pasienter (median: 74,5, SD 59,74). Statistiske analyser viste at tiden fra biopsi til RPE var ikke en vesentlig faktor for undergrading (p = 0,356).
Som mange pasienter kvalifisert til AS ble oppgradert i den endelige histologi, vi forsøkte å identifisere prediktive faktorer for oppgradering. Først vurderte vi
antall positive biopsi kjerner Kjøpe og fant ingen signifikant sammenheng mellom antall positive kjerner og under-gradering i biopsi (p = 0,568). I tråd med disse funnene, antall positive biopsi kjerner var ikke i stand til å forutsi extraprostatic forlengelse (≤ pT2c vs. ≥pT3a: p = 0,208). Eller positiv kirurgisk margin (p = 0,033)
Neste vi evaluert virkningen av
preoperativ PSA nivå
på endelig histologi oppgradering og fant ingen signifikant effekt (p = 0,116). Også ekstra prostata utvidelse (p = 0,248) og positive kirurgiske marginer (p = 0,031) i RPE prøven var ikke forutsigbar ved preoperativ PSA nivåer.
Videre undersøkte vi effekten av
PSA tetthet
som prediksjon markør for uønskede patologiske funn. I tråd med antallet positive kjerner og preoperativ PSA nivåer PSA tetthet var ikke i stand til å forutsi oppgradering (p = 0,718) eller extraprostatic forlengelse (p = 0,186). Men risikoen for positive kirurgiske marginer var signifikant forutsigbar ved PSA tetthet ≥ 15 ng /ml (p = 0,000).
Ansette multivariat analyse vi testet
kombinasjon av preoperativ PSA nivå
,
antall positive biopsi kjerner Hotell og
PSA tetthet
for å forutsi en ugunstig endelig patologi. I tråd med univariate analyser de fleste kombinasjoner av parametre var ikke i stand til å forutsi slutt verre patologiske funn inkludert høyere GS og ekstra prostata utvidelse (tabell 5). Interessant nok ble bare de kombinasjoner av mellomliggende PSA + bare en positiv biopsi kjernen så vel som PSA tetthet ≥ 15 ng /ml + mellomliggende PSA + en positiv biopsi kjerne assosiert med betydelig høyere antall pT3a tumorer (tabell 5). Når det gjelder prediksjon av begge, pT3a svulster og undergrading bare kombinasjonen PSA tetthet ≥ 15 ng /ml + mellom PSA + en positiv biopsi kjerne var prediktiv (tabell 5).
Positive reseksjonskanten var forutsigbar ved fire forskjellige kombinasjoner parametere med høyest effekt ved å kombinere PSA tetthet ≥15 ng /ml /middels Ptil og to biopsi kjerner (p = 0,000) (tabell 5). Men bekreftet logistisk regresjon ingen forbedring av prediksjon av PCa aggressivitet ved preoperativ PSA verdi, med antall positive biopsi kjerner, ved PSA tetthet eller ved kombinasjon av disse parametrene (tabell 6).
Dessuten utførte vi under analyser av forskjeller i biopsi teknikker 10 kjerner vs 15 kjerner. Dermed fant vi ut at undergrading var høyere i gruppen av 15 biopsi kjerner (44,5%) sammenlignet med 19,2% i gruppen av 10 kjerner. Imidlertid må det tas hensyn til at antall pasienter i gruppene høyt adskiller seg (n = 26 vs. n = 171) (tabell 7). Endelige GS av RPE prøver (10 vs. 15 kjerner) er vist i tabell 8. multivariate analyser avslørte at det i begge grupper verken PSA-nivåer, antallet positive kjerner eller PSA tetthet (i alle kombinasjoner) var i stand til å forutsi undergrading (tabell 9 -10). Også AUC kurvene var ikke signifikant forskjellig mellom 10 og 15 biopsi kjerner (Tabell 11).
Til sist vi analysert de pasientene som ble biopsi undergraded. Dermed har vi funnet at i vår pasient kollektive forekomsten av biokjemisk tilbakefall behandlet ved strålebehandling (72Gy) etter RPE var 19.2% (n = 8), mens bare 2,7% (n = 2) ble behandlet hormonelt (fig. 1). Interessant, alle 8 pasienter, som hadde en biokjemisk tilbakefall etter RPE, ble undergraded i den innledende biopsi. Blant disse 7 pasientene hadde en GS7 i RPE prøven og en pasient viste en GS8 i RPE prøven. Både pasienter med hormonbehandlingen ble undergraded i biopsi.
Diskusjoner
Mange prostatakreft, særlig hos eldre menn, er anslått å ha en langvarig naturhistorie. Men flertallet av menn diagnostisert med PCa gjennomgå aggressiv behandling uavhengig av risiko og skiftende landskap av PCa. Følgelig er en betydelig del av PCa over-behandles. For disse pasientene AS kunne representere en adekvat behandlingsalternativ [10,11].
Denne studien ble gjennomført for å vurdere risikoen for under-gradering og -staging ved anvendelse av kriterier for valgbarhet for AS. Vurderer 197 pasienter fant vi at 41,1% av pasientene var under gradert. Dermed vil et stort antall pasienter i utgangspunktet kvalifisert for AS ikke oppfyller AS kriterier basert på endelig histologi. Dette funnet er i tråd med en liten studie med 67 pasienter som også fant en signifikant undervurdering av GS i biopsi i forhold til de tilsvarende RPE prøven [12]. Flere andre studier viste at nålen biopsi GS korrelerer bare i omtrent 60 til 75% nøyaktig med RPE-GS [13,14]. Nylig, vår gruppe beskrevet som 52,4% av pasientene var under gradert i biopsi [15].
GS fastsatt i prostata nålebiopsi er en viktig komponent i algoritmen for behandling valg. En under-gradering rate på 41,1% funnet i denne studien understreker risikoen og konsekvensen av undergrading ved biopsi i en gruppe pasienter som ville ha vært kvalifisert for konservativ ledelse. Dermed synes det er viktig å informere pasientene om risikoen for under-gradering når de vurderer AS i lav risiko PCa
Flere studier har blitt gjennomført eller er i gang med å definere prediktive faktorer eller metoder for å forbedre nøyaktig iscenesettelse av PCA:. Fleshner et al for eksempel brukt gjentatte biopsier som strategi for å forbedre påliteligheten av nålebiopsi gradering hos pasienter med høyt differensiert PCa (n = 165) [16]. Men gjentatte biopsier havn en økt risiko for perioperative komplikasjoner, inkludert blødninger komplikasjon eller febril prostatitt. Nylig Ehdaie et al for eksempel funnet ut at menn med PCa på som antall tidligere prostatabiopsier er forbundet med en betydelig risiko for infeksjonskomplikasjoner (n = 403) [17]. Han et al beskrev lav preoperativ PSA som prediktor for ubetydelig PCa (n = 67) [12]. I motsetning til dette funnet, vår studie viser at preoperativ PSA nivåer ikke kan forutsi biopsi under-gradering. Dessuten viser vår studie klart at også antallet positive biopsi kjernene, så vel som en kombinasjon av begge faktorer er ikke i stand til å forutsi verre endelige patologiske funn. Igjen, dette er funn i motsetning til en stor studie med 757 pasienter som fant antall positive kjerner (to kontra en positiv kjerne) ved første biopsi for å være prediktiv for reklassifisering av PCa ett år senere [18]. Mulige forklaringer på de ulike funnene i vår studie kan være det faktum at de fleste studier som beskrevet PSA som prediktor for undergrading involverte en større pasient kollektiv. Derfor kan man spekulere på at den statistiske kraften i denne studien er for lavt for å gjøre en endelig uttalelse.
I tillegg undersøkte vi i denne studien virkningen av PSA tetthet som en mulig markør for å forutsi ugunstige patologiske funn. Flere studier støtter inkluderingen av PSA tetthet, snarere enn PSA, i risikolagdeling system for pasienter søker mindre invasiv behandling for PCa. Oh et al for eksempel funnet ut at PSA tetthet kan være en betydelig mer nøyaktig preoperativ prediktor for oppgradering enn PSA (n = 505) [19]. Dessuten, en nylig publisert befolkningsundersøkelse blant 4500 menn viste at PSA tetthet ≥0.15 ng /ml er en prediktor for uønskede patologi (oppgradere til GS 7 eller høyere, eller opp staging til pT3 eller høyere) [20]. Våre funn er i motsetning til disse funnene der vi ikke fant Ptil tetthet ≥0.15 ng /ml som prediktor for undergrading eller extraprostatic forlengelse. Bare positive kirurgiske marginer var forutsigbar ved PSA tetthet ≥0.15 ng /ml.
For et flertall av pasienter med lav risiko PCA AS tilbyr fordelen av personlig medisin, unngå behandling og mulige negative effekter på kvalitet-of- liv. Flere studier adressert kvalitet-of-life problemer hos menn som administreres i AS regimet sammenlignet med de med RPE. En fersk studie ble forekomsten av depresjon, angst og nød blant AS og RPE pasienter og fant ingen signifikant forskjell [21]. Men radikal behandling impliserer ofte betydelige bivirkninger som ofte har en enorm innvirkning på pasienters kvalitet-of-life som ville unngås ved å velge AS. En fersk longitudinell studie for eksempel blant 374 menn viste at menn i RPE gruppen konsekvent rapportert lekkasje, nedsatt ereksjon og libido, og færre obstruktive ugyldig symptomer sammenlignet med vaktsom venter gruppen [22].
Kliniske kurs av pasienter viste tydelig at alle pasienter som hadde biokjemisk tilbakefall etter RPE ble undergraded i biopsi. Dette funnet viser at undergrading hos pasienter stratifisert for AS fører til økt PCa progresjon. Disse dataene viser igjen at AS regime må velges svært nøye, spesielt hos unge menn.
Sterke av denne studien er homogen befolkning på grunn av jevnt påført inklusjonskriteriene og den store pasient kollektive. Et annet viktig aspekt av våre funn er at PCa diagnosen ble gjort gjennom utvidet biopsi protokoller (10-15 biopsier), som er kjent for å bedre diagnostikk og redusere utvalgsfeil.
En begrensning i studien er at vi analysert en høyt valgt screening befolkningen fra Tyrol studien. Videre har det også tas i betraktning, at potensialet undervurdering av GS og tumorutbredelse kan også skyldes sampling bias, variasjon i biopsinummer og inter-observatør variasjon blant patologer for gradering av PCa. Selv om alle biopsier ble tatt etter en intern ordning, ble biopsier utført av flere personer som kan være en ekstra konfunderende faktor i biopsi utfall.
Konklusjon
AS for gunstig risiko PCa er en tilnærming som kan redusere overbehandling av klinisk ubetydelig PCa. Men våre resultater viser at 41,1% av pasientene som ble behandlet med RPE på vår institusjon som ville ha oppfylte inklusjonskriteriene for AS, hadde en verre endelig histologi og derfor ikke ville ha blitt dømt for fulgt opp i et AS strategi. Verken preoperative PSA nivåer eller antall positive biopsi kjerner eller PSA tetthet ble forutsi uønskede slutt patologiske funn. Bare positive kirurgiske marginer var forutsigbar ved PSA tetthet ≥0.15 ng /ml. Videre fant vi at undergraded pasienter har en høyere risiko for PCa progresjon
Disse funnene bør vurderes i beslutningsprosessen om behandling av pasienter med lokalisert PCa spesielt for de med en forventet levealder på . 10 år . Derfor er det viktig å informere pasienten om muligheten for under-gradering i prostatabiopsi. En uløst problem er fortsatt mangel på nøyaktige markører for definisjon av sterk eller ubetydelig sykdom og økt trygghet mot konservativ behandling av PCa.
