Abstract
Formål
Flere epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) og blærekreft risiko og resultatene var variert. Derfor gjennomførte vi en omfattende meta-analyse av studier utelukkende dedikert til forholdet mellom de 3 mest brukte smertestillende og blærekreft risiko.
Metoder
En systematisk litteratursøk opp til november 2012 var utført i PubMed database for 3 kategorier av analgetika: paracetamol, acetylsalisylsyre eller ikke-aspirin NSAIDs. Studie-spesifikke risikoestimater ble slått sammen ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell.
Resultater
Sytten studier (8 kohort og 9 kasus-kontrollstudier), med totalt 10 618 blære krefttilfeller, var bidrar til analysen. Vi fant ut at paracetamol (relativ risiko [RR] 1,01, 95% konfidensintervall [CI] 0,88 til 1,17) og acetylsalisylsyre (RR 1,02, 95% KI 0,91 til 1,14) var ikke forbundet med blærekreft risiko. Selv om ikke-aspirin NSAIDs ble statistisk signifikant assosiert med redusert risiko for blærekreft blant kasus-kontrollstudier (men ikke kohortstudier), den samlede risikoen var ikke statistisk signifikant (RR 0,87, 95% KI 0,73 til 1,05). Videre fant vi også at ikke-aspirin NSAIDs bruk var signifikant assosiert med en 43% reduksjon i blærekreft risiko blant røykere (RR 0,57, 95% KI 0,43 til 0,76), men ikke blant nåværende røykere.
Konklusjon
resultatene fra vår meta-analyse tyder på at det ikke er noen sammenheng mellom bruk av paracetamol, aspirin eller ikke-aspirin NSAIDs og blærekreft risiko. Imidlertid kan ikke-aspirin NSAIDs bruk være forbundet med en reduksjon i risiko for blærekreft for røykere
Citation. Zhang H, Jiang D, Li X (2013) Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og blærekreft risiko: En meta-analyse av epidemiologiske studier. PLoS ONE 8 (7): e70008. doi: 10,1371 /journal.pone.0070008
Redaktør: Bharat B. Aggarwal, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 6 april 2013; Godkjent: 14 juni 2013; Publisert: 19.07.2013
Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Blærekreft er den vanligste ondartet svulst i urinveiene. Ifølge International Agency for Research on Cancer for 2008 ble om lag 386 300 personer diagnostisert med blærekreft og 150 200 døde som resultat. Flertallet av blærekreft oppstår hos menn og de høyeste forekomst er funnet i landene i Europa, Nord-Amerika, og Nord-Afrika [1]. I USA er blærekreft den fjerde vanligste årsaken til kreft blant menn og den niende vanligste årsaken til kreftdød blant menn [2]. Den generelle folkehelsen betydningen av blærekreft øker med økende eldre befolkning.
Sigarettrøyking og yrkesmessig eksponering er de viktigste risikofaktorene for blærekreft i vestlige land, mens kronisk infeksjon med Schistosoma hematobium i utviklingsland står for omtrent 50% av den totale belastningen [3]. Andre miljøfaktorer, inkludert inntaket [4], klorering biprodukter [5] og lav dose arsen nivåer i drikkevann [6], har også vært forbundet med blærekreft, men er mindre godt etablert.
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) er blant de mest brukte narkotika på verdensbasis. Eksperimentell og epidemiologiske bevis tyder på at acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs har vist lovende som chemopreventive agenter [7]. De fleste epidemiologiske studier har rapportert invers sammenheng mellom NSAIDs bruk og risiko for brystkreft [8], mage [9], og tykktarmskreft [10]. Men om NSAID bruk kan redusere risikoen for blærekreft er fortsatt uklar. Det har vært få meta-analyser av NSAIDs bruk og kreftrisiko generelt, som omfattet noen studier av blærekreft, og ikke utelukkende fokusere på denne sykdommen [11]. Effekten av NSAIDs for risikoen av blærekreft gjenstår å bli bestemt. Derfor gjennomførte vi en omfattende meta-analyse av studier utelukkende dedikert til forholdet mellom de 3 mest brukte smertestillende og blærekreft risiko.
Materialer og metoder
Søk Strategi
En systematisk litteratursøk opp til 1. november 2012 ble utført i PubMed database for å identifisere kvalifiserte studier. Søkeord inkludert «paracetamol», «aspirin», «ikke-steroide antiinflammatoriske midler,» eller «NSAID» kombinert med «blærekreft», «blære svulster,» eller «blære carcinoma». De titler og sammendrag av de identifiserte i søke studier ble skannet for å utelukke eventuelle klart irrelevante studier. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre har vi også manuelt søkte referanselistene i hver artikkel hentet og gjennomgang papirer for å finne noen flere publiserte studier. Alle søkene ble gjennomført uavhengig av 2 forfattere (Hz og DJ). Resultatene ble sammenlignet, og eventuelle spørsmål eller uoverensstemmelser ble løst gjennom iterasjon og konsensus
Study Utvalg
For å være kvalifisert, studier måtte oppfylle følgende 4 inklusjonskriteriene:. 1) hadde en sak -kontroll eller prospektiv studie design; 2) rapporterte resultater på aspirin, non-aspirin NSAIDs eller paracetamol bruk; 3) utfallet var blærekreft forekomst eller dødelighet; og 4) rapporterte estimat av relativ risiko (RR) med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (KI) (eller tilstrekkelige data til å beregne disse effekt tiltaket). Studier som rapporterer ulike mål på RR som risikoforhold, hastighet ratio, hazard ratio (HR), og odds ratio (OR) ble inkludert i meta-analysen. I praksis disse tiltakene av effekten gir en tilsvarende estimat av RR, siden den absolutte risikoen for blærekreft er lav.
Data Extraction
Data abstraksjon ble gjennomført uavhengig av 2 forskere (HZ og DJ ), med uenigheter løses av konsensus. Følgende informasjon ble samlet: den første forfatterens etternavn, årstall, land hvor studien ble utført, studere design, års oppfølging eller studieperioden, deltagerne aldersgruppe, antall fag og antall blærekreft tilfeller brukt narkotika, eksponering HD, informasjonskilde, kontroll av konfunderende faktorer ved å matche eller justering, og RR estimater med tilhørende 95% CIS. Hvis en studie gitt flere risikoestimater, ble den mest fullstendig justert anslag hentet. Forskjeller i datauttrekk ble løst ved konsensus, med henvisning tilbake til den opprinnelige artikkelen.
Statistisk analyse
Separate analyser ble utført i henhold til bruk av paracetamol, aspirin, og ikke-aspirin NSAIDs. Studere spesifikke risikoestimater ble ekstrahert fra hver artikkel, og logge risikoestimater ble vektet med den inverse av sine avvik for å oppnå en samlet risikoestimat. Vi samlet studiespesifikke logg RR å beregne en samlet RR og dens 95% KI for vanlig /all bruk versus referansegruppe fra hver studie. For referansegruppen, ble det definert som «personer som aldri tok smertestillende, eller som ikke var vanlige takers». Der data for ulike inntak eller annen varighet av bruk var tilgjengelig, vi senere begrenset analysene til det høyeste inntaket eller den lengste varigheten gitt av hver studie. Studier ble kombinert ved hjelp av DerSimonian og Laird tilfeldig effekt modellen, som tar hensyn til både innen-og mellom-studie variasjoner [12].
Statistiske heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av Cochrane Q statistikk, og inkonsekvens ble kvantifisert med
i
2
statistikk som anslår andelen av totale variasjonen på tvers av studier på grunn av heterogenitet i stedet sjansen [13]. For Q-statistikken, en
P
verdi 0,10 ble ansett som statistisk signifikant for heterogenitet; for
I
2
, en verdi 50% regnes som et mål på alvorlig heterogenitet. Når statistisk heterogenitet ble oppdaget, ble følsomhetsanalyser utført. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med Egger er regresjon test der
P
verdi mindre enn 0,10 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [14]. Alle statistiske analyser ble utført med Stata 10 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas). Vi utførte denne meta-analysen i samsvar med retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) Vern [15].
Resultater
Litteratur Søk
De detaljerte trinnene i vår litteratur søk er vist i figur 1. Kort, vår første søkestrategi hentet totalt 363 sitater. Etter at titler og sammendrag ble undersøkt, ble 339 artikler ekskludert fordi de var laboratoriestudier, oversiktsartikler eller irrelevant for den aktuelle studien. Vi identifiserte 24 potensielt relevante artikler. Tre artikler ble ekskludert fordi de rapporterte om lignende befolkningen [16] – [18]. To publikasjoner ble ekskludert fordi det var ingen utfall av blærekreft [19], [20], ble en ekskludert fordi det ikke gir RR estimat [21] og de resterende en ble ekskludert fordi det ikke rapporterer analgetika bruk av vår interesse [ ,,,0],22]. Endelig 17 artikler [23] -. [39] ble inkludert i denne meta-analyse (figur 1)
De 17 relevante studier ble publisert mellom 1985 og 2012, inkludert 8 kohortstudier [28] – [31], [35] – [38] og 9 case-control studier [23] – [27], [32] – [34], [39]. Totalt 1,008,800 deltakere, inkludert 10,618 blære krefttilfeller var involvert i disse studiene og fulgt i 3-21 år. Ti studier ble anvendt for analyse av paracetamol bruk [23] – [28], [33] – [35], [39], 11 for aspirin bruk [25], [26], [29], [31], [ ,,,0],33] – [39] og 6 for ikke-aspirin NSAIDs bruk [30], [32], [33], [36], [38], [39]. Karakteristikken av de inkluderte studiene for de 3 mest brukte smertestillende er oppsummert i tabell 1. De fleste studier som tilbys risikoestimater som ble justert for alder (16 studier), kjønn (14 studier) og røyking (12 studier); færre ble justert for rase (6 studier), body mass index (4 studier), og utdanning (4 studier). Eksponerings definisjoner av de inkluderte studiene er vist i Tabell 2.
Paracetamol
De multivariable justert RR av blærekreft for normal /bruk av paracetamol i enkelte observasjons studier og Sammendrag anslaget er vist i figur 2. Vanlig /enhver bruk av acetaminofen ble ikke forbundet med risiko for blærekreft (RR 1,01, 95% CI 0,88 til 1,17). Cochran Q test resulterte i en
P
= 0,38 (Q = 9,70), og tilsvarende mengde
I
2
ble 7,3%, både som indikerer at resultatene av disse studiene var homogen.
P
verdi for Egger testen var
P
= 0,23, noe som tyder på en lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet. De sammenslutninger av paracetamol bruk med blærekreft risiko skilte seg ikke ved studium type (Tabell 3).
Squares indikere studiespesifikke risikoestimater (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall
Videre seks studier [24], [26] -. [28], [33], [39] ble rapportert RR estimater av sammenhengen mellom høyt inntak av paracetamol og blærekreft risiko (Tabell 3). Basert på resultatene fra disse studiene ble det beregnet kombinert RR for blærekreft i høyt inntak av paracetamol funnet å være 1,08 (95% KI 0,81 til 1,44). Og foreningen var heller ikke signifikant (RR 0,80, 95% KI 0,43 til 1,48) med lang varighet av paracetamol bruk blant begrenset antall studier med at tilgjengelig informasjon [33], [34], [39]. Stratifisert analyse etter land viste ingen statistisk signifikant forskjell i sammendrag estimater mellom lagene.
Aspirin
De multivariable justert RR av blærekreft for normal /bruk av aspirin i enkelte observasjonsstudier og Sammendrag estimatet er vist i figur 3. Den sammenslåtte RR av blærekreft for vanlig /noen aspirin-bruk var 1,02 (95% KI 0,91 til 1,14). Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P =
0,035,
I
2
= 48,7%). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for aspirin (
P =
0,686). De sammenslutninger av aspirin bruk med blærekreft risiko skilte seg ikke ved studium type (Tabell 3).
Squares indikere studiespesifikke risikoestimater (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
For å utforske heterogenitet blant studier av aspirin bruk og blærekreft, utførte vi sensitivitetsanalyser. Ved å bruke en trinnvis prosess, fant vi ut at de fleste av heterogenitet ble redegjort for studien ved Fortuny et al [34]. Etter unntatt denne ene studien, var det ingen studie heterogenitet (
P =
0,20,
I
2
= 26,4%), og RR var i hovedsak uendret (RR 1,05, 95% CI 0,96 til 1,15).
Høyt inntak eller lang varighet av aspirin bruk ble heller ikke forbundet med blærekreft risiko (Tabell 3). I tillegg gjorde stratifisert analyse av røykestatus, kjønn og land som ikke viser noen statistisk signifikant forskjell i sammendrag estimater mellom lagene.
Ikke-aspirin NSAIDs
Seks studier [30], [32] [33], [36], [38], [39] ble rapportert RR estimater av sammenhengen mellom ikke-aspirin NSAIDs bruk og blærekreft risiko (figur 4). Det ble ikke observert mellom vanlig /enhver ikke-aspirin NSAIDs bruk og risiko for blærekreft (RR 0,87, 95% KI 0,73 til 1,05). Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P
0,001,
I
2
= 79,3%). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for aspirin (
P =
0,118). Og vi fant ut at ikke-aspirin NSAIDs bruk var statistisk signifikant assosiert med redusert risiko for blærekreft blant kasus-kontrollstudier, men ikke blant kohortstudier (Tabell 3).
Squares indikere studiespesifikke risikoestimater (størrelse av plassen reflekterer studien-spesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
For å utforske heterogenitet, vi også utført sensitivitetsanalyser. Ved å bruke en trinnvis prosess, fant vi ut at de fleste av heterogenitet ble redegjort for studiet av Sørensen et al [30]. Etter unntatt denne ene studien, var det ingen studie heterogenitet (
P =
0,19,
I
2
= 34,7%), og en signifikant sammenheng ble observert (RR 0,83, 95% . CI 0,74 til 0,94)
I tillegg stratifisert analyse av røykestatus funnet at ikke-aspirin NSAIDs bruk var statistisk signifikant assosiert med 43% redusert risiko for blærekreft hos røykere (RR 0,57; 95% KI, 0,43 -0,76), men ikke blant nåværende røykere (RR 1,24; 95% KI, 0,63 til 2,46) (Tabell 3). Og vi fant ut at ikke-aspirin NSAIDs bruk var statistisk signifikant assosiert med redusert risiko for blærekreft blant studier fra USA, men ikke blant studier fra Europa.
Diskusjoner
Denne stede meta-analyse inkluderte 17 studier (8 kohort og 9 case-kontrollstudier), med totalt 10,618 blære krefttilfeller. I denne meta-analyse av de 3 mest brukte smertestillende og blærekreft risiko, fant vi at paracetamol og acetylsalisylsyre ikke var assosiert med blærekreft risiko. Selv om ikke-aspirin NSAIDs ble statistisk signifikant assosiert med redusert risiko for blærekreft blant kasus-kontrollstudier (men ikke kohortstudier), den samlede risikoen var ikke statistisk signifikant. Også ikke-aspirin NSAIDs var signifikant assosiert med en 43% reduksjon i blærekreft risiko blant røykere.
Vi fant at paracetamol bruk ikke var forbundet med risiko for blærekreft med en samlet RR = 1,01 fra 10 studier . Paracetamol er en metabolitt av fenacetin, et velkjent utestengt fremkallende stoff, som er blitt mer så koblet til nyrebekkentumor [40]. Nylig fant en meta-analyse som paracetamol bruk var assosiert med 21% redusert risiko for nyrekreft og risikoen var høyere med høyere inntak. I denne meta-analysen, har vi ikke funnet sammenslutninger av langsiktig og høy dose paracetamol bruk med blærekreft risiko.
I vår meta-analyse, at vi ikke fant at aspirin bruk ble forbundet med blærekreft risiko fra 11 studier. Våre resultater er i samsvar med en stor randomisert kontrollert studie [41]. I kvinner Health Study, lav dose aspirin (100 mg annenhver dag) for et gjennomsnitt på ti år gjorde ikke lavere blærekreft forekomst. Og i meta-analyse av aspirin og kreftrisiko, den samlede risiko for blærekreft var 0,95 (95% KI 0,83 til 1,07) [11].
Vi har funnet fra 6 studier som ikke-aspirin NSAIDs bruk var ikke forbundet med risiko for blærekreft generelt. Likevel, det var betydelig heterogenitet av studien. Etter unntatt studie av Sørensen et al [30], ble en signifikant invers assosiasjon funnet. I denne posten kobling studie fra Danmark med 330 blære kreft tilfeller, foreskrevet ikke-aspirin NSAIDs noe økt risiko for blærekreft (RR 1,2; 95% CI, 1,0-1,3), selv om ingen dose-responsforhold ble observert. Feilklassifisering er sannsynlig i studier stole utelukkende på reseptbelagte data som mange vanlige NSAIDs ikke krever resept. Derfor, på grunn av begrenset publiserte informasjon og relativt lite antall tilfeller, vi kan fortsatt ikke trekke klare konklusjoner om ikke-aspirin NSAIDs bruk og blærekreft risiko. Videre studier med et større antall pasienter kan være i stand til å diskriminere effekten av spesifikke NSAIDs mer tydelig.
Videre interesse funn i vår meta-analyse, men mer begrenset, er at røykestatus kan endre foreningen bruk av nonaspirin NSAIDs med blærekreft risiko. Røyking er en velkjent risikofaktor for blærekreft. Det er over 60 kreftfremkallende, inkludert nitrosaminer, aromatiske aminer, og polysykliske aromatiske hydrokarboner, har blitt oppdaget i sigarettrøyk. Metabolsk aktivering av disse kreftfremkallende fører til dannelsen av DNA-addukter, forårsaker feilkoding og andre mutasjoner [42]. Mens røykere har vist seg å ha økt cycloxygenase (COX) -2 uttrykk og aktivitet i sine uroteliale vev [43], kan det være at anticarcinogenic effektene av nonaspirin NSAIDs mot COX-2 er overveldet av de kreftfremkallende effekten av røyking. Dermed har en nedgang i blærekreft risiko forbundet med nonaspirin NSAIDs vært vist i røykere i vår meta-analyse
Vår studie har flere sterke sider. Det er den mest up-to-date omfattende gjennomgang av analgetika på en bestemt type kreft, blærekreft. Det inkluderer de 3 mest brukt moderne medikamenter og 17 observasjonsstudier ble inkludert i vår meta-analyse, rapportering data på mer enn 1 million deltakere, inkludert 10 618 pasienter med blærekreft. Meta-analyse av studier med et stort antall nye situasjoner gir høy statistisk styrke for å estimere sammenhengen mellom eksponering og utfall risiko. Videre, i en meta-analyse av publiserte studier, kan publikasjonsskjevhet være av interesse ettersom små studier med null resultater pleier ikke å bli publisert. I denne meta-analysen, men vi fant lite bevis for publikasjonsskjevhet.
Likevel, flere begrensninger er verdt å nevne. Først er en meta-analyse ikke er i stand til å løse problemer med konfunderende faktorer som kan være iboende i de inkluderte studiene. Mangelfull kontroll for confounders kan påvirke resultatene i begge retninger, mot overdrivelse eller undervurdering av risikoestimater. Men de fleste observasjonsstudier i denne meta-analysen justert for andre kjente og potensielle risikofaktorer for blærekreft. For det andre kan heterogenitet bli innført på grunn av metodologiske og demografiske forskjeller mellom studiene. Vi brukte riktige godt motivert inklusjonskriterier for å maksimere homogenitet, og gjennomført sensitivitets og subgruppeanalyser for å undersøke mulige kilder til heterogenitet. Tredje, studier brukt annen definisjon av smertestillende bruk, som kan ha begrenset sammenlignbarhet av resultatene i studiene. Men våre funn var stabil og robust i subgruppeanalyser. For det fjerde kan langtids analgetiske brukere bytte type smertestillende midler som de bruker over tid. Fordi nesten alle studiene vurdert analgetika bruke ved baseline bare, var vi ikke i stand til å evaluere virkningen av endring av bruken av smertestillende midler. I tillegg vil studien ikke klart skille mellom flere eksponeringer til smertestillende. Muligheten for confounding ville være spesielt relevant for langvarige brukere, som disse pasientene kunne ha brukt phenacetin mange år tidligere. Endelig, på grunn av manglende data, var det ikke mulig å løse de viktige problemene av dose og varigheten av bruken nødvendig for å oppnå effekter.
I sammendrag, er resultatene av denne meta-analyse av 17 observasjonsstudier indikert at bruk av paracetamol, aspirin eller ikke-aspirin NSAIDs var ikke forbundet med blærekreft risiko. Imidlertid kan ikke-aspirin NSAIDs bruk være forbundet med en reduksjon i risiko for blærekreft for røykere.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070008.s001 plakater (DOC)
