Abstract
Sikt
For å avgjøre om statin bruk er assosiert med økt ovarialcancer (OvCa) overlevelse.
Metoder
Dette er en single-institusjon retrospektiv kohort gjennomgang av pasienter behandlet for OvCa mellom 1992 og 2013. Inklusjonskriteriene kriteriene~~POS=HEADCOMP var International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) stadium i-IV OvCa. Den primære eksponeringer analysert var hyperlipidemi og statin bruk. Den primære utfallet var progresjonsfri overlevelse (PFS) og sykdomsspesifikk overlevelse (DSS).
Resultater
442 pasienter møtte inklusjonskriteriene. Kohorten ble delt inn i tre grupper: pasienter med hyperlipidemi som brukte statiner (n = 68), pasienter med hyperlipidemi som ikke brukte statiner (n = 28), og pasienter uten hyperlipidemi (n = 346). OvCa utfall ble vurdert. Når vi analyserte hele kullet, fant vi ingen signifikante forskjeller i PFS eller DSS mellom gruppene. Median PFS for hyperlipidemiske ved hjelp av statiner, hyperlipidemiske ikke ved hjelp av statiner, og ikke-hyperlipidemiske var 21,7, 13,6 og 14,7 måneder, henholdsvis (p = 0,69). Median DSS for hyperlipidemiske ved hjelp av statiner, hyperlipidemiske ikke ved hjelp av statiner, og ikke-hyperlipidemiske var 44,2, 75,7 og 41,5 måneder, henholdsvis (p = 0,43). Disse funnene ble ikke endret etter kontroll for confoundere. Imidlertid er en sekundær analyse viste at, blant pasienter med ikke-serøs-papillære subtyper av OvCa, ble statin bruk forbundet med en reduksjon i risiko for både tilbakevendende sykdom (justert HR = 0,23, p = 0,02) og sykdomsspesifikt død (justert HR = 0,23, p = 0,04). For å utfylle funnene i retrospektiv kohort ble de histologiske spesifikke effektene av statiner også evaluert
in vitro
hjelp spredning analyser. Her statin behandling av cellelinjer resulterte i en variabel grad av cytotoksisitet.
Konklusjon
statin bruke blant pasienter med ikke-serøs-papillær OvCa ble assosiert med bedring i både PFS og DSS.
Citation: Habis M, Wroblewski K, Bradaric M, Ismail N, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) statinbehandling er assosiert med økt overlevelse hos pasienter med ikke-seriøst-Papillary epitelial eggstokkreft: A Retrospective Kohortanalyse. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10,1371 /journal.pone.0104521
Redaktør: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 30 april 2014; Godkjent: 10 juli 2014; Publisert: 13 august 2014
Copyright: © 2014 Habis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Datagrunnlaget omfatter mennesker og deponering dataene ville ikke være etisk som det ville utgjøre personvern. Forespørsel om data skal sendes til University of Chicago Institutional Review Board
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra University of Chicago kvinner styret, kjønnsforsker Development Program (NIH 2K12HD000849-26), og American Board of obstetrikk og gynekologi (til ILR). E. L. er støttet med tilskudd fra National Cancer Institute (5R01CA111882-07 og 1R01CA169604-01A1). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hjerte- og karsykdommer er den ledende dødsårsaken for både menn og kvinner i USA [1]. En av de viktigste måten å forebygge hjerte- og karsykdommer er å senke serum low-density lipoprotein (LDL) kolesterol nivåer ved hjelp av statin medikamenter (statiner) [2], [3]. I november 2013 American College of Cardiology /American Heart Association utgitt retningslinjer anbefale statinbehandling for alle personer med LDL 190 mg /dL og enkeltpersoner alder 40-75 år med type II diabetes eller en 10-års risiko for CVD 7,5% [4]. På grunn av disse nye retningslinjene, opp til 31% av amerikanere i alderen 40-75 uten CVD etter hvert kan bruke statiner [5].
Interessant, kan statiner beskytte mot kreft, samt gi cardio-beskyttende effekter. I epidemiologiske studier, har en nedgang i kreftforekomst rapportert blant statinbrukerne, med hazard ratio (HR) for kreft for statinbrukerne forhold til individer som ikke tar et statin spenner 0,75 til 0,80 [6], [7]. Statin bruk er også assosiert med økt overlevelse etter kreft. En stor studie av den danske befolkningen rapporterte at statin brukerne hadde en HR til kreftdød på 0,80 (95% KI, 0,83 til 0,87) sammenlignet med pasienter som aldri hadde brukt statiner [8]. Med stedsspesifikke kreftformer, er statin bruk assosiert med redusert forekomst og økt overlevelse i kolorektal [9] – [11], bryst [12], [13] og prostata [14], [15] kreft
En beskyttende effekt av statiner i kreft er biologisk plausibel. Statiner lavere kolesterol ved å hemme HMG-CoA reduktase, som katalyserer det første og hastighetsbegrensende trinn i kolesterol biosyntese, til konvertering av HMG-CoA mevalonsyre [16]. Redusert intracellulær kolesterol fører til en økning i LDL reseptor uttrykk og en påfølgende reduksjon i serum LDL nivåer, som begge gir cardio-beskyttende effekten av statiner. Denne reduksjonen i intracellulær kolesterol, kan også formidle anti-kreft effekt, ettersom raskt dele kreftceller krever kolesterol for syntese av cellemembraner [17], [18]. En andre mekanisme som statiner kan forstyrre karsinogenese innebærer redusert syntese av de mevalonsyre pathway mellomprodukter, isoprenoider [19]. Isoprenoider er viktige i prenylation og aktivering av flere små GTP-ASE cancersignalveier, inkludert Ras, Rac og Rho [20].
In vitro
studier har vist at inhibering av isoprenoider er en av de mekanismer som formidler effekten av statiner i kreft [21] -. [23]
Hvis brukte medisiner, som statiner, er funnet å ha anti-kreft effekt, ville det være spesielt relevant for sykdommer slik som kreft i eggstokkene (OvCa), som har en svært dårlig prognose. Til tross for mange års forskning, har det vært få nye effektive OvCa behandlinger og opptil 76% av pasientene har tilbakefall av sykdommen etter førstelinjebehandling [24]. Men det er lite data om effekten av statiner i OvCa. I 2008 Elmore
et al.
Analysert 128 pasienter, og fant at median progresjonsfri overlevelse for statinbrukerne (n = 17) var 24 måneder, sammenlignet med 16 måneder for statin ikke-brukere, og at median samlet overlevelse for statinbrukerne var 62 måneder, sammenlignet med 46 måneder for statin ikke-brukere [25]. Et lite antall prekliniske studier har også antydet en beskyttende effekt av statiner i OvCa. Spesielt har det vært to rapporter som indikerer at statiner indusere apoptose i OvCa celler [26], [27] og en rapport av redusert spredning av kreft i en musemodell behandles med statiner [22]. Selv om disse innledende rapportene er lovende, er det fortsatt ukjent om bruk av statiner bedrer OvCa overlevelse.
Gitt den økende epidemiologiske bevis for en beskyttende effekt av statiner i ulike kreftformer og en god biologisk mekanisme som støttes av publiserte prekliniske data, vi hypotese at pasienter med OvCa, vil bruk av statiner være assosiert med økt overlevelse etter kreft. For å teste denne hypotesen, analyserte vi en enkelt institusjon retrospektiv kohort av OvCa pasienter, og sammenlignet overlevelse mellom pasienter som brukte statiner og de som ikke brukte statiner.
Materialer og metoder
Pasient Database
Dette er en retrospektiv kohortstudie av pasienter fortløpende behandlet for epitel OvCa ved University of Chicago mellom 1992 og 2013. Alle kvinner som hadde behandling for Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) stadium i-IV epitelial ovarie, fallopian, eller peritoneal kreft ble utvalgt for undersøkelsen. Eksklusjonskriterier inkluderte ikke-invasiv patologi eller ikke-epiteliale kreftformer. Gynekologisk Onkologi omsorg for alle pasientene og en sub-spesialitet trente gynekologisk patolog bekreftet alle patologiske diagnoser. For hver pasient, ble OvCa klinisk-patologisk parametere, behandling og utfall registrert og lagret i en Microsoft Access-database som tidligere rapportert [28], [29]. Klinisk informasjon i databasen ble oppdatert hver tredje måned til februar 2013. Oppfølgingsdata ble hentet fra pasientenes diagrammer ved University of Chicago sykehus og poliklinikk, Illinois Kreftregisteret, USA Social Security Index, og ved å kommunisere med de som er involvert i pasientbehandlingen leger. Løpet registrert var selvrapportert rase oppført i pasientens journal. En data manager og en deltar på gynekologisk onkolog (EL) anmeldt all pasientinformasjon. I tillegg til de OvCa variabler, ble opplysninger om diagnoser av hyperlipidemi og hyperlipidemi medisiner abstrahert (MH) fra poliklinisk og døgnrekorder. Personen abstrahere disse dataene var uvitende om fagets OvCa overlevelse status og en tredjedel av postene ble evaluert av en andre blindet etterforsker (IR).
Etikk erklæringen
Institutional Review Board ved University of Chicago (IRB # 13248A) godkjent studiet. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienter som tillater bruk av data fra sine kliniske poster å analysere OvCa overlevelse. Denne studien brukte ikke alle upubliserte
de novo
cellelinjer. Alle cellelinjer som presenteres her, har en tidligere utgitt referanse inkludert.
Statistical Analysis
Den primære eksponeringer av interesse for denne studien var en historie av hyperlipidemi og bruk av et statin. For å unngå en potensiell udødelig tid forspenning [30], [31], statiner bruk ble definert som å ta et statin ved tidspunktet for, eller inntil ett år etter, diagnostisering av OvCa, og fortsatt bruk ved tidspunktet for død eller slutten av studien. Utfallsmålene omfattet både progresjonsfri overlevelse (PFS) og sykdomsspesifikk overlevelse (DSS). Tilbakefall ble definert ved hjelp av tidligere publiserte kliniske kriterier [32] og inkludert noen bevis for tilbakekomst av kreft ved klinisk eksamen (f.eks tumor, ascites), nye kreft funn på CT eller ultralyd, eller en økning i CA-125 større enn eller lik til to ganger øvre normalgrense. PFS ble beregnet fra datoen for starten av behandlingen til dato for tilbakefall eller død. Pasienter uten tilbakefall eller død ble sensurert ved siste oppfølging. DSS ble beregnet fra datoen for starten av behandlingen til dødsdato fra OvCa. De som fortsatt er i live på deres siste oppfølging ble sensurert på den tiden. De 23 pasientene som døde av andre enn OvCa årsaker eller hadde en ukjent dødsårsak ble sensurert på tidspunktet for dødsfallet.
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 13 (StataCorp., College Station, TX). Til sammenligning ble det kullet delt i tre grupper: hyperlipidemiske bruker statiner, hyperlipidemiske ikke bruker statiner, og ikke-hyperlipidemiske. Demografiske og klinisk-patologisk variabler ble sammenlignet mellom grupper med variansanalyse (ANOVA) for kontinuerlige variabler og Fishers eksakte test for kategoriske variabler. Kaplan-Meier-overlevelseskurver ble plottet for de tre grupper, og i forhold til log-rank-tester. En Cox modellen ble brukt til å estimere hazard ratio for PFS og DSS mens justert for potensielle confounders som alder, rase, BMI, røykestatus, komorbiditet, ASA klasse, kirurgi egenskaper, histologisk subtype, FIGO stadium, tumor nettstedet og klasse. Metformin bruk ble også korrigert for i modellene, siden det har vært forbundet med forbedret overlevelse OvCa [33], [34]. Ninety-fem prosent konfidensintervall (95% CIS) for HR ble beregnet. For modellvalg, ble univariate Cox regresjon kjøres med hver av de potensielle confounders og de viser seg å være betydelig i å forutsi PFS eller DSS ble inkludert i den endelige modellen. For Cox regresjonsmodeller sammenligne de tre gruppene, pasienter uten hyperlipidemi var referansegruppen. Vi har også undersøkt hyperlipidemiske bruker statiner i forhold til hyperlipidemiske ikke bruker statiner. Statistisk signifikans ble definert som
p
. 0,05
In Vitro
proliferasjonsanalyser
Lovastatin ble kjemisk modifisert fra pro-drug til den aktive formen av medikamentet som tidligere beskrevet [35]. I korthet, ble 50 mg av lovastatin oppløst i 970 pl 100% etanol, fortynnet med 782 ul av 1 M NaOH og inkubert ved 50 ° C i 30 minutter. Oppløsningen ble brakt opp til et sluttvolum på 13 ml for å lage en 10 mM stamløsning.
Virkningene av lovastatin på kreftcellevekst ble testet ved anvendelse av MTT (3- (4,5-dimetyltiazol-2- yl) -2,5-difenyltetrazoliumbromid) proliferasjonsanalyser. OvCa celler ble behandlet med varierende konsentrasjoner av lovastatin (10 uM, 20 uM og 40 uM) i 24 timer, og graden av cellulær proliferasjon ble målt som tidligere beskrevet [36]. Lovastatin ble kjøpt fra Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). Cellelinjene som ble brukt omfattet: SKOV3ip1 [37] (oppnådd fra Gordon B. Mills ved MD Anderson Cancer Center), OVCAR-5 [38] (innkjøpt fra American Type Culture Collection), ES-2 [39] (erholdt fra University of California-San Francisco), EG [40] (hentet fra Anil Sood ved MD Anderson Cancer Center), RMUG-S [41] og TYK-nu [42] (hentet fra Kenjiro Sawada ved Osaka University Graduate School of Medicine). Den histologiske subtype av cellene ble antatt på grunnlag av en publisert sammendrag av OvCa cellelinjer [43] og originalens, med unntak av TYK-nu-cellelinjen. Nyere genetisk profilering indikerer en høy sannsynlighet for at TYK-nu cellelinje er serøs-papillær subtype [44]. Cellelinjer ble validert av kort tandem repeat (STR) DNA fingerprinting bruke AMPF’STR Identifier kit (Applied Biosystems) og sammenlignet med ATCC og University of Texas MD Anderson kreftsenter fingeravtrykk.
Resultater
av de 442 kvinnene med OvCa inkludert i analysen, 68 (15%) hadde hyperlipidemi og brukte statiner, 28 (6%) hadde hyperlipidemi og ikke brukte statiner, og 346 (78%) har ikke hyperlipidemi. De tre gruppene var like med hensyn til rase, BMI og røykestatus (tabell 1). I gjennomsnitt, kvinner med hyperlipidemi som bruker statiner var eldre, hadde dårligere generell helse på tidspunktet for OvCa diagnose (dvs. høyere American Society of Anestesileger (ASA) fysiske status score) og hadde en høyere forekomst av diabetes og hjerte- og karsykdommer. Siden pasienter med dårligere generell helse kan få mindre aggressiv behandling for OvCa, vi først avgjort om de med hyperlipidemi fått tilsvarende behandling for OvCa som de uten hyperlipidemi. OvCa behandling var lik mellom gruppene (tabell 1). Spesielt frekvensen av resttumor 1 cm etter cytoreduserende kirurgi, type kjemoterapi og antall kjemoterapi sykluser fikk var ikke signifikant forskjellig mellom de tre gruppene. Den ikke-hyperlipidemi gruppen var noe mer tilbøyelige til å ha hoved cytoreduserende kirurgi heller enn neoadjuvant kjemoterapi (
p
= 0,07). Evaluering av patologiske egenskaper avslørt lignende tumorstadium, klasse, og histologiske subtyper mellom gruppene. Men pasienter med hyperlipidemi bruker statiner var mer sannsynlig å ha egglederen som svulststedet (tabell 2).
PFS var lik mellom gruppene. Median PFS var 21,7 måneder (95% KI: 12.8-29.9 måneder) for hyperlipidemiske bruker statiner, 13,6 måneder (95% KI: 9,9 til 19,5) for hyperlipidemiske ikke bruker statiner, og 14,7 måneder (95% KI: 13.2-18.6 måneder) for ikke-hyperlipidemiske (log-rank test som sammenligner de tre gruppene
p
= 0,69; fig 1A). For DSS, fant vi at pasienter med hyperlipidemi ikke bruker statiner hadde en lengre OvCa overlevelse, men dette var ikke statistisk signifikant. Median DSS var 44,2 måneder (95% KI: 27.8-104.9 måneder) for pasienter med hyperlipidemi bruker statiner, 75,7 måneder (95% KI: 20,2-ikke estimable) for pasienter med hyperlipidemi ikke bruker statiner, og 41,5 måneder (95% KI : 35.3-48.5 mnd) for pasienter uten hyperlipidemi (log-rank test som sammenligner de tre gruppene
p
= 0,43; fig 1B). For å justere for potensielle confounders i overlevelsesanalyse, Cox-modeller var passe. I den justerte analyser, farene for tilbakefall av sykdommen (PFS) eller sykdomsspesifikke død (DSS) var ikke signifikant lavere hos pasienter med hyperlipidemi ta statiner sammenlignet med pasienter uten hyperlipidemi eller til de hyperlipidemiske som ikke brukte statiner (tabell 3) . I en to gruppe direkte sammenligning av hyperlipidemiske bruker statiner vs. hyperlipidemiske ikke bruker statiner, farene for PFS og DSS var lik (Tabell 3).
De tre gruppene er eggstokkreft pasienter med hyperlipidemi som bruker statiner (red lange stiplet linje, n = 68), med hyperlipidemi ikke ved hjelp av statiner (oransje kort stiplet linje, n = 28), og pasienter uten hyperlipidemi (blå heltrukket linje, n = 346).
p
verdier er fra log-rank test. (A) progresjonsfri overlevelse; (B) Sykdom spesifikk overlevelse.
Klinisk er OvCa en heterogen sykdom med fire ulike histologiske undergrupper, hver med et unikt klinisk, genetisk og molekylær profil [45], [46] . Basert på dette, hypotese vi at responsen på statin bruk kan variere etter histologisk subtype. Derfor ble kullet delt i to grupper: papillær serøs (n = 334, 76%) og ikke-papillære serøs (n = 106, 24%). En trend mot økt PFS og DSS ble bemerket blant statinbrukerne med ikke-papillær serøs histologiske undergrupper (figur 2A), men ikke blant de med papillær serøs histologiske undergrupper (Fig 2B). Etter kontroll for confounders å bruke Cox-modeller, statinbrukerne med ikke-papillær serøs OvCa, versus ikke-hyperlipidemiske, hadde betydelig forbedret PFS (HR = 0,23, 95% KI: 0,07 til 0,79,
p
= 0,02 ) og DSS (HR = 0,23, 95% KI: 0,05 til 0,96,
p
= 0,04) (Tabell 4, histologisk subtype av hyperlipidemi kohort interaksjon
p
= 0,06 for PFS og
p
= 0,09 for DSS). For å sikre at endringer i eggstokkreft behandling eller statin bruk over tid ikke var å påvirke funnene ble to ytterligere analyser utført. Først ble kohorten begrenset til en tidsramme når statin bruk var mer utbredt, behandlede pasienter 2000-2013. Her resultatene var de samme som de fra analyse ved hjelp hele kullet. Spesielt forbedret PFS og DSS ble bemerket blant statinbrukerne med ikke-papillær serøs histologiske subtyper, men ikke blant de med papillær serøs histologiske subtyper. I en annen analyse, vi testet om det var en forskjell i DSS eller PFS basert på behandling i år og funnet noen sammenheng (
p
0,80 for både DSS og PFS).
De tre gruppene er eggstokkreft pasienter med hyperlipidemi som bruker statiner (rød lang stiplet linje), med hyperlipidemi ikke bruker statiner (oransje kort stiplet linje), og pasienter uten hyperlipidemi (blå heltrukket linje).
P
verdier er fra log-rank test. (A) Personer med ikke-serøs-papillær OvCa. Progresjonsfri og sykdomsspesifikk overlevelse. (B) Personer med serøs-papillær OvCa. Progresjonsfri og sykdomsspesifikk overlevelse.
For å utforske,
in vitro
, funn av en differensiell effekt av statiner basert på histologisk subtype cellelinjer av ulike histologisk subtyper ble behandlet med lovastatin og cellulær proliferasjon ble målt. Lovastatin hadde en variabel effekt i de forskjellige cellelinjer. I to cellelinjer (SKOV3ip1 og RMUG-S), lovastatin hemmet vekst, og i de resterende cellelinjer medikamentinduserte celledød (figur 3). Men
in vitro
, den papillær serøs cellelinje (TYK-nu) viste størst veksthemming med statin behandling, et resultat som er uforenlig med funnene fra pasientdatasettet.
Vi brukte forskjellige OvCa cellelinjer som tilsvarer ulike histologiske subtyper av OvCa: SKOV3ip1 (adeno-karsinom), OVCAR5 (adeno-karsinom), EG (endometrioid), ES-2 (klar celle), RMUG-S (mucinous) og TYK-nu (serøs-papillær). Celler ble sådd ut i quintuplicate i 96-brønners plater og behandlet med varierende doser av lovastatin (10 uM, 20 uM og 40 uM) i 24 timer. Analysen MTT proliferasjonen ble deretter utført. Eksperimenter ble utført tre ganger. Y-aksen representerer prosent av levende celler sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe. X-aksen representerer dose av lovastatin i mikrometer.
For en mer detaljert utspørring av statiner «effekt i OvCa, ytterligere to områder ble undersøkt. Først, siden den primære svulsten nettstedet var forskjellig i de tre gruppene (tabell 2), spurte vi om statin bruk var mer sannsynlig å bli assosiert med økt overlevelse hos pasienter med en spesiell svulst nettsted. Vi fant at i en analyse stratifisert etter svulststedet (eggstokk vs. non-eggstokk), ble statin bruk ikke assosiert med økt OvCa overlevelse i begge svulststedet gruppe. I et andre område av undersøkelsen, evaluert vi statin formulering. Prekliniske studier indikerer at lipofile (simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin), men ikke hydrofile statiner (rosuvastatin og pravastatin), har anti-kreft egenskaper [47]. Derfor vi gjentok analyse som sammenligner pasienter som bruker lipofile statiner (n = 59) til pasienter som bruker hydrofile statiner (n = 37) og pasienter uten hyperlipidemi (n = 346). I motsetning til de funnene som er publisert i prekliniske studier ble lipofilt statin bruk ikke er forbundet med forbedrede PFS eller DSS. Median PFS for pasienter som bruker et lipofilt statin var 21,8 måneder (95% KI: 13,0 til 33,0) sammenlignet med 14,6 måneder (95% KI: 13,2 til 17,5) for ikke-brukere av lipofile statiner (
p
= 0,42). Median DSS var 41,3 måneder (95% KI: 27,8 til 83,1) for lipofile statinbrukerne og 41,9 (95% CI: 35.4-48.9) måneder for ikke-brukere (
p
= 0,69). Multivariat analyse heller ikke demonstrere betydelig forbedret PFS (HR = 0,94, 95% KI: 0,62 til 1,44;
p
= 0,78) eller DSS (HR = 0,88, 95% KI: 0,54 til 1,43;
p
= 0,60) blant brukere av lipofile statiner.
Diskusjoner
Det er økende epidemiologiske og laboratoriebasert bevis som tyder på at statiner, en gruppe medisiner som er mye brukt til å behandle forhøyet kolesterol, kan ha anti-kreft effekt. I denne studien, viser vi at i en enkelt institusjon retrospektiv kohort, er statin bruk forbundet med forbedret OvCa overlevelse med hazard ratio lik 0,23 for både progresjonsfri overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse (PFS,
p
= 0,02; DSS,
p
= 0,04). Av notatet, ble den beskyttende effekten av statiner begrenset til pasienter med ikke-serøs-papillær subtyper av OvCa (tabell 4).
Denne studien legger til vår kunnskap om statin bruk og OvCa i to nye og viktige måter. Først vår analyse var OvCa histologisk subtype-spesifikke og viser at den beskyttende effekt av statiner kan være begrenset til pasienter med ikke-serøs-papillære undergrupper av OvCa. For det andre studien tok hensyn til muligheten for at effekten av statiner i kreft skyldes hovedsakelig tilstedeværelsen av hyperlipidemi [48], [49] ved å dele kohort inn i tre grupper: pasienter uten hyperlipidemi, pasienter med hyperlipidemi ikke bruker statiner, og pasienter med hyperlipidemi bruker statiner. Tidligere publikasjoner har bare sammenlignet statinbrukerne til ikke-brukere [25], [50].
Totalt funnene som presenteres her, som indikerer en beskyttende effekt av statiner i OvCa legge til de fra Elmore
et. al.
i 2008 [25] og en nyere rapport om en sammenheng mellom statin bruk og forbedrede resultater i flere gynekologiske kreftformer, herunder eggstokkene [50]. Det finnes imidlertid en tilsynelatende uoverensstemmelse mellom våre funn og de av Elmore
et. al
. [25]. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom statin bruk og bedret overlevelse hos pasienter med papillær serøs subtype av OvCa. I motsetning til 90% av kohorten i Elmore
et. al
. studien hadde papillær serøs subtype og statin bruk var assosiert med økt overlevelse. Disse incongruent funn kan være på grunn av det faktum at vår kohort hadde en høyere hastighet av trinn IV sykdom (22% vs. 12%) og en høyere prosent av pasienter med 1 cm av restsykdom etter cytoreduktiv kirurgi (31% vs. 17%). Kanskje, i innstillingen av den svært aggressive serøs-papillær histologisk subtype, avansert stadium, og restsykdom 1 cm, ble den beskyttende effekten av statiner tapt. I analysen rapporteres her, ville det ha vært informativt å vite de konkrete histologiske subtyper som statiner var mest beskyttende. Dessverre grunnet prøve størrelsesbegrensninger vi ikke var i stand til å utføre overlevelse analyse for de enkelte histologiske subtyper og måtte begrense vår analyse til papillær serøs versus ikke-papillær serøs kreft.
Mens det er økende epidemiologiske bevis for en beskyttende virkning av statiner i kreft generelt [6] – [8], og denne rapporten legger til funnene i OvCa, anti-kreft-mekanisme (r) for virkning av statiner forblir stort sett ukjent. I det minste to muligheter foreligger. Den første, og mest studerte mulighet, er det statiner beskytte mot OvCa ved å redusere isoprenoid produksjon og senere å inhibere kreftsignalveier [21] – [23]. Den andre muligheten er at statiner kan beskytte mot OvCa ved reduksjon av serum-LDL. Dette er biologisk plausibel siden det har blitt rapportert at pasienter med forhøyet LDL ha dårligere overlevelsen OvCa [49]. Den molekylære virkningsmekanismen til statiner i OvCa er et pågående etterforskning i vårt laboratorium og andre.
I konklusjonen, hanke inn anti-kreft effekt av legemidler som brukes for ikke-kreftindikasjoner kunne representere en provoserende ny tilnærming til kreft narkotika utvikling. En presedens for dette paradigmet er allerede satt med diabetiker medisiner, metformin. For tiden er den mengde litteratur som støtter anti-kreft effekt av metformin er større enn de som støtter anti-kreft-effekter av statiner. Tallrike studier har indikert at metformin har en anti-kreft effekt i flere kreftformer, blant annet i eggstokkene [33], [34], og som i april 2014 at diabetes stoffet blir testet prospektivt i 17 randomiserte kliniske studier som en kreftbehandling i pasienter uten diabetes [51]. Om en tilsvarende bane kan settes for statiner gjenstår å bli bestemt. Våre resultater, som viser forbedret OvCa overlevelse blant statinbrukerne, støtte en økende mengde bevis for en anti-kreft effekt av statiner. Imidlertid er større epidemiologiske studier og ytterligere pre-klinisk testing som kreves for å identifisere de molekylære virkningsmekanismer mediere anti-kreft effekt av statiner før en prospektiv studie kan tenkes.
