Abstract
Bakgrunn og Mål
MET, den hepatocytter vekstfaktor reseptor, er en reseptor-tyrosin-kinase overuttrykt og aktivert i en undergruppe av magekreft. Flere studier har undersøkt sammenhengen mellom MET forsterkning og uttrykk med klinisk utfall hos pasienter med magekreft, men gitt motstridende resultater. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å fastslå påvirkningen av MET forsterkning og uttrykk på prognose i magekreft.
Metoder
MEDLINE og EMBASE ble søkt etter studier som utforsket sammenhengen mellom MET forsterkning og uttrykk med overlevelse hos pasienter med magekreft frem til 1. april, 2013. data om enkelt hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (cIS) for meta-analyser ble hentet fra publikasjoner og kombinert i sammenslåtte timer.
Resultater
Fjorten studier med 2,258 pasienter med magekreft ble inkludert. Det ble foreslått at MET overekspresjon hadde en ugunstig effekt på overlevelse av pasienter med magekreft, med timer (95% CIS) på 2,57 (95% KI: 1,97 til 3,35) samlet, 2,82 (95% KI: 1,86 til 4,27) blant studier ved hjelp av forsterkning for tiltaket skala fra MET og 2,42 (95% KI: 1,66 til 3,54) for uttrykk. Omfanget av foreningen ble redusert mens fortsatt statistisk signifikante i høykvalitetsstudier eller i større format studier av prøvemateriale og tilhørende HRS var 2,18 (1,76, 2,70) og 2,35 (1,93, 2,87), henholdsvis, uten betydelig heterogenitet.
Konklusjon
resultatene fra denne studien viste at høyere MET genamplifisering og uttrykk i magekreft var en indikator på dårlig prognose
Citation. Peng Z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y, et al. (2014) Prognostic Betydningen av MET Amplification og Expression i Gastric Cancer: en systematisk med Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502
Redaktør: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia
mottatt: 27 april 2013; Godkjent: 21 november 2013; Publisert: 08.01.2014
Copyright: © 2014 Peng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (No. 81172110), National High Technology Research and Development Program (No. 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Kina Postdoktor Scientific Fund (2013M530494) og Beijing Municipal Science Technology Commission Program «Exploring utnyttelse av molekylære markører i individuell behandling av magekreft basert på klinisk forskning kohort». Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hvert år er det anslått at nesten en million nye tilfeller og over 700 000 dødsfall fra magekreft skjedde, sto for 8% av den totale krefttilfeller og 10% av de totale kreftdødsfall [1]. Selv om forekomsten av magekreft har sunket betydelig de siste tiårene i de fleste deler av verden, men det er fortsatt en av de vanligste kreftformene i verden [2]. Hva mer er, forblir total overlevelse dårlig, spesielt for avansert magekreft, og ingen etablert global standard for behandling er satt. Oppdage nye behandlingsformer som er rettet mot spesifikke genetiske endringer uten tvil gi en mer personlig behandling for magekreft [3].
Oppdagelsen av molekylærbiologiske prognostiske faktorer vil kunne gi et mer nøyaktig anslag av kliniske utfall og kan også avsløre nye prediktive faktorer og terapeutiske mål [4]. De hyppigst studert mulige molekylærbiologiske prognostiske faktorer i magekreft er human epidermal vekstfaktor-reseptor-2 (HER2 /neu), epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGFR), cyklooksygenase 2, hepatocytt-vekstfaktor-reseptor ( HGFR /MET) og etc. Trastuzumab, et monoklonalt antistoff rettet mot HER2, har blitt godkjent som den første molekylært målrettet medikament mot pasienter med HER2-positiv magekreft [5].
MET, er et proto-onkogen som koder for et protein som også er kjent som HGFR. MTT-tyrosinkinase-reseptoren fremmer vev remodellering, som ligger til grunn for utviklingsmessig morfogenese, sårheling, organ homeostase og kreft metastase, ved å integrere vekst, overlevelse og migrasjons signaler som respons på miljømessige stimuli eller celle-autonome forstyrrelser [6]. Videre MET har vært indikert som et attraktivt mål for cancerterapi. Midler målrettet mot MET reaksjonsvei som inhibitorer eller monoklonalt antistoff som er blitt innført i den kliniske anvendelsen [7].
Mange retrospektive studier har undersøkt hvorvidt overekspresjon av MET er et prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med magekreft. Men resultatene av disse studiene er mangelfulle. Derfor ble en systematisk oversikt og meta-analyse utført for å vurdere den prognostiske verdien av MET overekspresjon på overlevelse hos pasienter med magekreft.
Materialer og Metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
En systematisk gjennomgang av publiserte arbeider ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematisk gjennomgang og meta Analyser retningslinjer [8]. Elektroniske søk ble utført av de engelskspråklige litteratur på MET uttrykk og forsterkning av magekreft i PubMed, EMBASE og Cochrane Library ved hjelp av den kombinerte tekst ordene «mage svulster» og proto-onkogen proteiner MET eller MET eller hepatocytter vekstfaktorreseptor eller HGF Receptor eller Scatter faktor reseptor eller proto-onkogen proteiner, møtte. . Den siste søket ble gjennomført i 1. april 2012. Vi har også manuelt skjermet referanselistene til de uttatte artikler for å identifisere andre relevante publikasjoner
Translasjonsforskerne studier kvalifisert for oppføring i denne meta-analysen møtte følgende kriterier: ( 1) tiltaket MET forsterkning eller uttrykk i magekreft vev med Silver in Situ Hybridisering (CISH) eller immunhistokjemi (IHC) eller revers transkripsjon-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) eller real-time polymerase chain reaction (qPCR) og etc; (2) gi data av en hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) eller tilstrekkelige data til å beregne HR og 95% CI. Da var det mer enn to artikler ved hjelp av overlappende populasjoner, ble den siste publikasjonen inkludert. Artikler, case rapporter, eksperimentelle studier og undersøkelser som ikke har rapportert resultater ble ekskludert. Upubliserte data fra konferanse abstracts ble ekskludert heller.
Data Extraction
Data ble hentet av to etterforskere (Peng og Zhu) uavhengig ved hjelp av en standard protokoll. Eventuelle avvik ble løst ved diskusjon og konsensus. Følgende dataelementer ble ekstrahert fra hver studie: første forfatter, utgivelsesår, tidspunkt for innsamling, rase, Antall pasient (mann /kvinne), tumor stadium, teknikk for deteksjon, klassifisering av MET positive, positive rente, hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervall (cIS).
timer og 95% konfigurasjons [9] ble brukt til å kombinere så effektiv verdi. Hvis både råolje og justert timer, og deres 95% CI’er ble rapportert i artiklene, brukte vi de tidligere funn. Når disse variablene ikke ble gitt eksplisitt, statistisk metode utviklet av Parmar et al [10] ble brukt til indirekte anslå hazard ratio fra Cox regresjonsanalyser og
P
verdier fra log-rank tester.
Quality Assessment
Study kvaliteten~~POS=HEADCOMP ble vurdert uavhengig av to forskere (Peng og Zhu) ved hjelp av en forhåndsdefinert skjema ved De Graeff [11] og MJM Gooden [12]. Rapporterings anbefalinger for svulst markør prognostiske studier (REMARK) ble tilpasset fra arbeidet med Hayes [13] og McShane [14]. Kort fortalt følgende kriterier ble inkludert: enten (1) studien rapporterte inklusjons- og eksklusjonskriterier; (2) studiedata ble prospektivt eller retrospektivt samlet; (3) pasienter og kreft egenskaper var tilstrekkelig beskrevet; (4) den metoden som brukes til å måle MET forsterkning eller uttrykk var tilstrekkelig beskrevet; (5) startpunktet og endepunktet i studien ble gitt; (6) oppfølgingen tiden av pasientene i studien ble beskrevet; (7) studien rapporterte hvor mange pasienter ble ikke fulgt opp, og andelen bør være under 10%. Studier med en total poengsum på 8 ble ansett for å vise den høyeste studiekvaliteten, mens en null poeng indikerte laveste studiekvaliteten.
Statistical Analysis
Effekten av foreninger ble estimert som HR med tilsvarende 95% CI. Meta-analyse utføres vanligvis med den naturlige logaritme av den HR og dens standardfeil, for å gjøre omfanget av HRS symmetriske. Etter logg transformasjon, blir en HR fra 0 minus uendelig, en HR på en blir 0, og en HR på uendelig fortsatt uendelig. For det første ble fast effekt modell for beregning sammenslåtte timer. Hvis det var betydelig heterogenitet på tvers av studier, ble tilfeldig effekt modellen valgt. Eksistensen av heterogenitet mellom studiene ble vurdert ved hjelp av Dersimonian og Laird Q test [15].
Jeg
2 ble brukt til å kvantifisere heterogenitet; dette tiltaket beskriver andelen av den observerte mellom-studie variasjonen skyldes heterogenitet i stedet sjansen.
Jeg
2 tar verdier mellom 0% og 100%. En
Jeg
2 verdi . 50% ble ansett å representere betydelig heterogenitet mellom studier [16]
Ved konvensjonen, en observert HR en underforstått en dårligere overlevelse for gruppe med positive MET uttrykk. Denne effekten av MET på overlevelse ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% CI for den generelle HR ikke overlappe 1.
I denne meta-analyse, poengsum enn 5 ble definert som høy kvalitet studier og andre var lav kvalitetsstudier tilsvarende. Studiene ble også klassifisert i 2 grupper av utvalgsstørrelsen ( 100 og ≥100). Meta-regresjon analyser vurderes kvalitetspoeng og utvalgsstørrelse (kontinuerlige variabler). Vi utførte også en kumulativ meta-analyse for å vurdere utviklingen av de observerte effekter over tid.
publiseringsskjevheter ble evaluert med invertert trakt tomt og Egger test [17]. Hvis det var publikasjonsskjevhet, ble nonparametric «trim og fylle» metoden brukes til å justere vår analyse. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata (versjon 11.0). Alle
P
verdiene var tosidig og signifikansnivået var 0,05.
Resultater
Studier utvalg og egenskaper
Totalt 422 artikler ble identifisert fra elektronisk databaser, hvorav 40 studier potensielt relatert til vår sak. Til slutt, fjorten artiklene ble inkludert for meta-analyse i henhold til utvalgskriteriene [18] (fig. 1) – [31]. Disse berørte ulike kohorter av pasienter publisert mellom 1998 og 2012. Det totale antall inkluderte pasienter studier var 2258, fra 35 til 544 pasienter per studien. Det var 5 prospektive studier [19], [25], [26], [29], [30] og 9 retrospektive studier [18], [20] – [24], [28], [31], [32 ]. Tabell 1 oppsummerer egenskapene til all inclusive studier. Elleve studier berørte pasienter med alle stadier (I-IV), 2 for II-IV etapper [23], [25] og en for II-III etapper [20]. Blant de 14 studier ble 10 studier (1,851 pasienter, 82%) utføres i den asiatiske populasjonen, og de resterende 4 studier (407 pasienter, 18%) var i den vestlige befolkning [20], [26], [30], [31 ].
Flytskjema av de kvalifiserte studier for meta-analyse av c-Met overekspresjon og prognose av magekreft, med spesifikasjoner grunner.
Metoder for å bestemme MET status inkludert IHC (n = 8) [21], [25] – [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1 ) [19], SISH (n = 1) [24], southern blot (n = 1) [27] og spalt-avtrykks hybridiserings-analyse (n = 1) [18]. Positive rate på MET forsterkning varierte 8,3 til 82,4% blant studiene. Ni studier benyttet metoden ifølge MET ekspresjon og syv studier benyttet genamplifikasjon for å utforske forholdet mellom MTT og prognosen for pasienter med magekreft. To studier brukt begge metoder for å bestemme MET status. Nakajima studie [27] utført IHC og Southern blot analyse separat i samme populasjon, mens Catenacci studie [31] brukt ulike befolknings for IHC og qPCR test. Begge ble delt inn i 2 uavhengige studier for meta-analyse.
Elleve av de 14 studiene identifiserte MET overekspresjon som en dårlig prognostisk faktor for overlevelse mens ingen rapport indikerte at det var en god prognostisk faktor. Syv av disse 14 avisene rapporterte timer og 95% CI’er mens en annen studie gitt RR og 95% CI [25], fem med overlevelseskurver og en gi HR punktestimat pluss overlevelseskurver [31].
14 studiene hadde en median kvalitet score på 5 av 8 (range 3-7) med publisert i tidsskrifter med en gjennomsnittlig impact factor på 4,29 (område: 1,835 til 18,372).
Meta-analyse
De kombinerte HRS til 14 studier som evaluerte MET overekspresjon på total overlevelse 2,57 (95% KI: 1,97 til 3,35), noe som tyder på at MET overekspresjon var en indikator på dårlig prognose for magekreft (fig 2).. Men betydelig heterogenitet ble observert blant studiene (
Jeg
2 = 49,7%,
P
= 0,013). For undergruppe analyser, var det ingen signifikant heterogenitet blant de studier med høy kvalitet (kvalitet score≥5) eller med store prøvestørrelse (prøve size≥100), tilsvarende med kombinerte timer med 2,18 (1,76, 2,70) og 2,35 (1,93, 2,87 ), respektivt. For subgruppeanalyser basert på rase og tumorstadium, er alle resultatene tyder på at MET overekspresjon hatt en betydelig dårlig effekt på overlevelse (Fig. 3).
Influence of MET forsterkning eller uttrykk på prognose hos alle pasienter med mage kreft. Vekter er fra tilfeldig effekt-analyse. Firkanter angir punkt estimater for effekten av sykdoms (odds ratio) og diamanter, sammendraget anslag fra de sammenslåtte studiene; 95% konfidensintervall er angitt med horisontale barer og vist i parentes.
Vekter er fra tilfeldig effekt-analyse. Firkanter angir punkt estimater for effekten av sykdoms (odds ratio) og diamanter, sammendraget anslag fra de sammenslåtte studiene; 95% konfidensintervall er angitt med horisontale barer og vist i parentes.
Innflytelse analyse viste at fjerning noen forskning ikke ville føre til en betydelig endring i resultatene. I en kumulativ meta-analyse, ble effekten av MET overekspresjon ikke endres overtid (supplere fig. 1). En sensitivitetsanalyse unntatt de studiene som HRS (95% KI) ble beregnet fra overlevelseskurver endret ikke foreninger (HR = 1,83, 95% CI: 1.51-2.21,
P
0,001) .
publiseringsskjevheter
for publikasjonsskjevhet estimering, vi observert visuelt og statistisk signifikant asymmetri i henhold til den omvendte trakt tomten (supplere fig. 2) og Egger test i alle analyser (data ikke vist) . Men etter justering for effekten av offentliggjøring av Tweedie trim og fylle metode, omfanget av sammenhengen mellom MET og prognosen for pasienter med magekreft ble ikke vesentlig endret, med HR på 1,88 (1,40, 2,51). Vi testet også publikasjonsskjevhet blant de store eksempelstudier eller blant høye studier kvalitet og ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble observert.
Diskusjoner
Identifikasjon av prognostiske faktorer gjør at definisjonen av høyrisikogrupper av pasienter hvor spesifikk terapi kan være nødvendig, eller lagdelingen må utføres i kontrollerte studier [33]. I denne studien presenterer vi en samle estimat av den prognostiske verdi av MET-amplifikasjon og ekspresjon i magekreft. Den nåværende systematisk oversikt og meta-analyse antyder at MET overekspresjon er en indikator på dårlig prognose for pasienter med magekreft. Dermed hemme MET veien kan være en effektiv behandling for magekreft.
Den biologiske rolle MET kan forklare sin dårlig prognose. Det finnes noen bevis for at MET er en sentral pådriver for onkogene transformasjon i en definert undergruppe av kreft. Prognosen for andre krefttyper som ikke-småcellet lungekreft, tykktarmskreft, kreft i eggstokkene, brystkreft ble også rapportert i forbindelse med de høye nivåene av MET og /eller HGF uttrykk [34]. Videre har flere kliniske studier vist kliniske fordeler fra hemming av veien av MET hos pasienter med magekreft. Avbrytelse av signalveier for MET kan oppnås ved hjelp av antistoffer (Rilotumumab og MetMAb) eller små-molekyl, oralt aktiv, tyrosinkinase-inhibitorer (tivantinib) [7]. Begge tilnærminger har blitt vist effektive og kan gi en fremtidig behandling for avansert magekreft. Vårt resultat vil gi oss en anelse om hvordan å velge egnede pasienter med magekreft for anti-MET terapi, som vil mer egnet og kostnadseffektivt.
Denne systematisk med meta-analyse ble komplisert av heterogenitet problemer. Vi fant signifikant heterogenitet blant samlede 14 studier og undergruppe av forsterkning og uttrykk. Når analysen ble begrenset til høy kvalitet undergruppe og stor utvalgsstørrelse undergruppe, ble heterogenitet ikke oppdaget. Kilden til heterogenitet kan være et resultat av lav kvalitet studien.
Det er noen andre confounders må nevnes i denne meta-analysen. Meta-analyse av prognostisk litteratur er assosiert med en rekke iboende begrensninger som retrospektiv studie design, tilgjengeligheten og kvaliteten på tilsvarende klinisk-patologiske data, og den generelle mangelen på multivariable overlevelsesdata [35].
Publikasjon bias er en felles bekymring for meta-analyse. Full tekst med to artikler kan ikke oppnås [36], [37]. Artikler publisert via andre språk som Venezuela [38] og kinesisk [32], [39] ble ekskludert heller. Imidlertid er alle disse fem studiene rapporterte dårlig prognose når MET uttrykk er høy. Derfor vil samlede effekten ikke endres når disse papirene ble inkludert. Fire kvalifiserte forsøk måtte bli ekskludert fra meta-analysen fordi de ikke gir tilstrekkelige data på overlevelse [40] – [43]. Blant de fire ekskluderte studier, to av disse studiene var ikke statistisk signifikant, [40], [41]. Det er kjent at denne type av studien er mindre hyppig offentliggjort eller, hvis de er, med mindre detaljerte resultater, noe som gjør dem mindre ville. I denne studien, trim og fylle metoden ble brukt for sensitivitetsanalyse av publikasjonsskjevhet og resultatene ble ikke vesentlig endret.
De teknikkene som brukes til å oppdage MET forsterkning og uttrykk kan også bli vurdert. Som er involvert i den meta-analyse artikler strakte seg 15 årene 1998 til 2012, og følgelig forskjellige laboratorieanalyser ble anvendt for å bestemme HER2 genamplifisering og ekspresjon. Disse forskjeller i metodikk kan sees fra det store utvalg MET forsterkning (8,3 til 21,2%) og ekspresjon positivitet (26 til 82,4%) i denne studien. På grunn av det faktum at en optimal terskel ikke er definert, cut-off som definerer en magekreft med MET ekspresjon og genamplifikasjon er vilkårlig, noe som kan gi forspenning. Det er få papirer sammenligne konsistens mellom MET genamplifisering og protein uttrykk, og dermed ingen konsensus før nå. Vi kan spekulere at andelen av genamplifisering er lavere enn positiv protein ekspresjon fra disse inngår artikler. I LEE studie, både HR forsterkning og protein uttrykk er positive, som har god korrelasjon mellom høy protein uttrykk og genamplifikasjon [24]. Men ingen korrelasjon ble funnet mellom høy MET protein uttrykk og MET genamplifikasjon i Yelena studie [44]. Stor befolkningsbasert kontroll studien bør utføres for å bekrefte resultatet. Standardisering av fisk og IHC testing er derfor viktig. Til tross for disse forskjellene, resultater fra subgruppeanalyse knyttet til testmetode (forsterkning eller uttrykk) var lik den samlede analysen.
I konklusjonen, er den nåværende meta-analyse den første studien som systematisk anslå sammenhengen mellom MET overekspresjon og magekreft overlevelse. Den nåværende systematisk oversikt og meta-analyse viser at MET overekspresjon og genamplifisering var en indikator på dårlig prognose hos pasienter med magekreft. For å bli en nyttig prognostisk faktor i klinisk praksis, er en standardisering av fisk og IHC teknikker nødvendig, spesielt om positivitet terskel. I tillegg de foreliggende resultatene må bekreftes av et tilstrekkelig godt utformet prospektiv studie med en passende multivariat analyse tar hensyn til de klassiske veldefinerte prognostiske faktorer for overlevelse i mage kreftpasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1. .
Innflytelse analyse for effekten av MET overekspresjon
doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001 plakater (docx)
Figur S2.
Trakt tomter for publikasjonsskjevhet estimering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003 plakater (DOC)
