Abstract
Formål
99mTc-3PRGD2, en lovende tracer rettet mot inte reseptor, kan tjene som en roman tumor-spesifikke middel for SPECT (SPECT). En multisenterstudie ble prospektivt utformet for å evaluere den diagnostiske nøyaktigheten av
99mTc-3PRGD2 bildebehandling for beinmetastaser hos pasienter med lungekreft sammenlignet med den konvensjonelle
99mTc-MDP bein skanning.
Metoder
pasientene gjennomgikk hele kroppen skanning og brystet tomografi suksessivt på både 1 time og 4 timer etter intravenøs injeksjon av 11,1 MBq /kg
99mTc-3PRGD2.
99mTc-MDP hele kroppen bein skanning ble rutinemessig utført innen en uke for sammenligning. Tre erfarne nukleærmedisinske leger blindt lese
99mTc-3PRGD2 og
99mTc-MDP bilder. Den endelige diagnosen ble etablert basert på helhetlig vurdering av alle tilgjengelige data.
Resultater
Totalt 44 pasienter (29 menn, 59 ± 10 år) med mistanke om lungekreft ble rekruttert fra 4 sentre. Åtti-ni bein lesjoner i 18 pasienter ble diagnostisert som metastaser og 23 bein lesjoner i 9 pasientene var godartet. I en lesjon basert analyse,
99mTc-3PRGD2 avbildning viste en følsomhet, spesifisitet og nøyaktighet på 92,1%, 91,3% og 92,0%, respektivt. De tilsvarende diagnostiske verdier for
99mTc-MDP bein scan var 87,6%, 60,9% og 82,1%, henholdsvis i de samme pasientene.
99mTc-MDP bein skanning hatt bedre kontrast i de fleste lesjoner, mens
99mTc-3PRGD2 bildebehandling syntes å være mer effektivt å utelukke pseudo-positive lesjoner og påvise skjelettmetastaser uten osteogenesis.
Konklusjon
99mTc-3PRGD2 er en roman tumor-spesifikke middel basert på SPECT teknologi med en lovende verdi i diagnose av beinmetastaser hos pasienter med lungekreft.
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT01737112
Citation: Miao W, Zheng S, Dai H, Wang F, Jin X, Zhu Z, et al. (2014) Sammenligning av
99mTc-3PRGD2 Inte Receptor Imaging med
99mTc-MDP Bone Scan i Diagnostisering av Bone metastaser hos pasienter med lungekreft: En multisenterstudie. PLoS ONE 9 (10): e111221. doi: 10,1371 /journal.pone.0111221
Redaktør: Adriano Angelucci, University of L’Aquila, Italia
mottatt: 20 mars 2014; Godkjent: 15 september 2014; Publisert: 22 oktober 2014
Copyright: © 2014 Miao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansiert delvis av Fujian Provincial Natural Science Foundation (2010J01154), hovedstaden spesielt prosjekt for Utvalgte Clinical Application (Z111107058811096), Natural Science Foundation National of China (NSFC) prosjekter (81171369, 81171370, 81271614, 81071189, 81000625, 30900373, 30930030, 30870728, og 30870725), Utestående Youth Fund (81125011), en «973» -prosjektet (2011CB707703), og tilskudd fra departementet for vitenskap og teknologi i Kina (2011YQ030114 og 2012ZX09102301-018). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en av de mest dødelige sykdommer over hele verden. Tidlig diagnose og nøyaktig vurdering av bein metastasering av lungekreft er avgjørende for terapeutisk planlegging og tilbakefall overvåking [1] – [3]. Bone skanning ved hjelp av
99mTc-MDP som tracer er brukt til å detektere bein metastasering. Men den diagnostiske verdien begrenset på grunn av lav spesifisitet.
Inte er hovedsakelig involvert i celle-celle og celle-matrise interaksjoner. Inte α
vp
3, et viktig medlem av inte familien, er svært relevant for neoplastisk angiogenese, invasjon og metastasering. Det er ikke uttrykt i det hele tatt, eller uttrykt på et meget lavt nivå på den stillestående endotelet og andre normale vev [4] – [8]. Derfor integrin α
vp
3-reseptoren kan være et lovende mål ved diagnose, vurdering og behandling av maligniteter [9] – [12], som tjener som en tumor-spesifikt middel for SPECT (SPECT).
tri-peptidsekvens av arginin-glysin-asparaginsyre (RGD), spesielt i cyklisk form, har vist høy affinitet ved binding til reseptorer av integrin α
vp
3. Noen radiomerket sykliske RGD monomer peptider, for eksempel
18F-galakto-RGD,
18F-AH111585, og
99mTc-NC100692, har således blitt oversatt til klinisk bruk og viste potensialet i deteksjon av brystkreft og lungekreft -kreft [13] – [20].
99mTc-HYNIC-3PEG
4-E [c (RGDfK)
2] (
99mTc-3PRGD2 kort) er en ny syklisk RGD dimmer peptid atskilt med tre knagger. Det viser mye høyere affinitet for integrin α
vp
3, noe som gjør det mulig for dens høyere tumor akkumulering enn de tidligere RGD-monomer-sporstoff [21] – [27]. Som en SPECT tracer, er det kostnadseffektivt og bredt tilgjengelig. Viktigst, kan det tjene som en ny SPECT tracer spesifikk for påvisning av ondartede svulster.
I en tidligere studie, vi har foreløpig vist at
99mTc-3PRGD2 avbildning ved 1 time etter injeksjon var sensitiv for påvisning av lungekreft [28]. Denne prospektive multisenterstudie ble designet for å undersøke verdien av
99mTc-3PRGD2 sammenlignet med
99mTc-MDP i vurderingen av bein metastasering av lungekreft.
Materialer og metoder
protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1
Pasienter
Totalt 44 pasienter. (29 menn og 15 kvinner, i alderen fra 41 til 76 år gammel, gjennomsnittsalder ± SD, 59,2 ± 9,7) med mistenkte lungelesjoner ble rekruttert fra 4 sentre i Kina fra februar 2011 til januar 2014, og deres klare patologiske diagnoser ble oppnådd (tabell 1). Denne studien hadde blitt godkjent av Institute Review Board of Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College først og deretter ved hvert senter, herunder en
st Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Tongrenhospitalet i Beijing og en
st Affiliated Hospital of Nanjing Medical University. Det var en del av den kliniske studien registrert elektronisk på NIH ClinicalTrial.gov (NCT01737112). Hovedårsaken til forsinkelsen i å registrere studien var å beskytte ideen om studien. Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet /intervensjon er registrert. Alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i denne studien, og postene ble reddet av hvert senter. Alle pasientene ble identifisert med mistenkt primær lungekreft i overensstemmelse med resultatene av computertomografi (CT) utføres i løpet av 2 uker. Den «standard av sannhet» for diagnostisering av lungelesjoner var basert på histopatologiske funn av kirurgi eller tynn nål eller bronkoskopi biopsi, og for at av bein lesjoner var basert på omfattende analyse av utfallet. Diagnosen alle bein lesjoner ble bekreftet fra minst 2 bildediagnostikk (SPECT /CT /MR /
18F-FDG PET-CT) og 6-måneders oppfølging (tabell 2). Pasientenes kliniske poster ble også tatt i betraktning. lesing av
99mTc-3PRGD2 og konsensus
99mTc-MDP bildene ble utført på samme arbeidsstasjon med tre erfarne nukleærmedisin leger.
radioaktive legemidler
settet for utarbeidelse av
99mTc-3PRGD2 ble levert av Medical Isotopes Research Center, Peking University. Syntese av merkingen forløper, kit forberedelse, og
99mTc-merking ble tidligere beskrevet [27].
99mTc-MDP ble levert av Atom High-tech Company of China. Den radiokjemiske renheten var . 95%
Imaging protokollen
Alle skannerne ble dual-head gamma-kameraer, ved hjelp av lavenergi høyoppløselige collimators og et energivindu 20% sentrert på 140 keV. Etter intravenøs injeksjon av 11,1 MBq /kg
99mTc-3PRGD2, hele kroppen planar scan (10 cm /min) og bryst SPECT (zoom × 1, 30 sek /ramme /6 °) ble utført ved to tidspunkter av 1 h og 4 h (
99mTc ha en halveringstid på 6 timer).
99mTc-MDP hele kroppen bilder ble kjøpt til en skannehastighet på 10 cm /min i løpet av en uke før eller etter
99mTc-3PRGD2 bildebehandling.
bilde og statistiske analyser
visuell bildeanalyse ble gjennomført gjennom konsensus lesning av tre opplevd nukleærmedisinske leger blind til historien og patologisk diagnose. Alle bein lesjonene ble evaluert lesjon av lesjon på både hel-kroppsskanning og thorax SPECT bildene. Bildekvaliteten, antall lesjoner, og diagnose (godartet eller ondartet) ble dokumentert.
sensitivitet, spesifisitet, nøyaktighet, positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV) var ansatt for å bestemme effekten av
99mTc-3PRGD2 bildebehandling for diagnostisering av benmetastaser. De tilsvarende parametre av
99mTc-MDP ble også beregnet for sammenligning. Chi kvadrat test (test) ble brukt til å lage sammenligning av priser på forskjellige prøver, med
P
. 0,05 ansett som signifikant ved hjelp av SPSS 15.0 programvarepakke
Resultater
blant de 44 rekrutterte pasientene, 38 ble bekreftet å ha lunge malignitet, inkludert adenokarsinom (n = 18), plateepitelkarsinom (n = 13), småcellet lungekreft (n = 3), adeno-plateepitel karsinom (n = 1 ), metastatisk adenocarcinom (n = 2), og metastatisk melanom (n = 1); 6 ble diagnostisert med godartede lesjoner, inkludert inflammatorisk pseudotumor (n = 2), granuloma av tuberkulose (n = 2), og soppinfeksjon (n = 2).
I 44 rekrutterte pasienter, 27 var funnet med bein lesjoner. Ifølge helhetlig vurdering ble 18 pasienter diagnostisert med bein metastasering og 9 med benign skjelettlesjon (Fig. 1-4). I lesjonen basert analyse av de 27 pasientene, ble 112 benlesjoner detektert i total, hvorav 89 ble diagnostisert som benmetastase og 23 var benigne lesjoner. Den diagnostiske effekt for vurderingen av beinmetastaser ble sammenlignet mellom 1-h og 4-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling og
99mTc-MDP hele kroppen scan (Tabell 3).
A:
99mTc -3PRGD2 WB (+), B:
99mTc -3PRGD2 SPECT (+), C:
99mTc -MDP bone scan (+), D: CT (+). WB:. Hele kroppen
99mTc -MDP bein skanning var positive (røde piler), mens både
99mTc-3PRGD2 SPECT og
18F-FDG PET var negative. A:
99mTc-3PRGD2 WB (-), B:
99mTc-3PRGD2 SPECT (-), C:
99mTc-MDP bone scan (+), D:
18F-FDG PET ( -). WB:. Hele kroppen
A:
99mTc-3PRGD2 bildebehandling viste lungekreft (grønn pil), lymfeknutemetastaser (blå pil), og skjelettmetastaser (rød pil) på samme tid. Den 1-h avbildning er bedre enn den 4-h avbildning på grunn av den relativt lavere bakgrunn i benmarg, lever, milt og. B.
99mTc-MDP bein skanning viste bedre kontrast, legge til rette for påvisning av små bein lesjoner. Men
99mTc-MDP akkumulert for bein reparasjon med begrenset spesifisitet, mens
99mTc-3PRGD2 målrettet metastatisk tumor direkte.
99mTc-3PRGD2 skanning viste to flere bein metastaser (blå piler) enn
99mTc-MDP bein skanning. Forandringene ble bekreftet av MR (nedre rad). A: 1-h
99mTc-3PRGD2, B: 4-h
99mTc-3PRGD2, C:
99mTc-MDP, D-F.: MR
Sammenligning mellom 1-h og 4-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling i evalueringen av beinmetastaser
4-h
99mTc-3PRGD2 bildene viste mer fremtredende opptak i benmargen og tarmer enn de 1-h-bilder, noe som forårsaket vanskeligheter med å identifisere benlesjoner, spesielt i de vertebrale og bekken regioner (fig. 3 og 4). I henhold til lesjonen basert analyse, den 1-h
99mTc-3PRGD2 avbildning avslørte flere benlesjoner enn den 4-h avbildning. Begge falske positive og falske negative lesjoner var mer vanlig i 4-h bildebehandling enn i 1-h bildebehandling. På en-h-bilder, var det 2 falske positive lesjoner lokalisert i thorax vertebra (n = 2); mens på 4-h-bilder, bortsett fra de nevnte 2 falske positive lesjoner, var det 4 flere falske positive lesjoner i ribbeina. Syv falske negative lesjoner skjedde i ribbene (n = 5), lumbar vertebra (n = 1), og ilium (n = 1) på en-h-bilder; mens på de fire-h bildene var det totalt 22 falske negative lesjoner, blant annet i ribbeina (n = 12), ryggraden (n = 6), ilium (n = 2), og andre nettsteder (n = 2).
følsomhet, nøyaktighet og NPV av 1-h bildebehandling var 92,1%, henholdsvis 92,0% og 75,0%. Disse verdiene bemerkelsesverdig redusert til 75,3%, 75,0% og 43,6% på 4-h imaging (
P
0,05) (Tabell 3). Spesifisitet og PPV hadde ingen signifikant forskjell mellom 1-h bildebehandling og 4-h bildebehandling.
Sammenligning mellom 1-h /4-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling og
99mTc -MDP scan
følsomheten av 1-h 99mTc-3PRGD2 bildebehandling var 92,1% for påvisning av beinmetastaser, og det var ingen statistisk forskjell mellom en-h 99mTc-3PRGD2 bildebehandling og 99mTc-MDP bone scan ( P 0,05). Selv
99mTc-3PRGD2 bildebehandling klarte å få øye på noen små lesjoner som finnes på
99mTc-MDP scintigrafi (Fig. 3), er det også avdekket noen lesjoner umulig å oppdage på
99mTc-MDP scintigrafi (Fig. 4). Videre spesifisitet, nøyaktighet, og PPV var 91,3%, 92,0% og 97,6%, henholdsvis for 1-h
99mTc-3PRGD2 imaging, betydelig høyere enn for
99mTc-MDP bone scan (
P
0,05). Men den 4-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling viste signifikant lavere følsomhet (75,3%) enn
99mTc-MDP bone scan (
P
0,05), mens ingen signifikant forskjell ble funnet mellom de to metoder i den spesifisitet, nøyaktighet, PPV og NPV (tabell 3).
diskusjon
inte~~POS=TRUNC α
vp
3, en viktig reseptor i integrinfamilien , er svært relevant for neoplastisk angiogenese. Inte α
vp
3 er sterkt uttrykt i neovaskulær endotelet og mange typer kreftceller; i motsetning til dette er det sjelden finnes i normale vev og hvilende endotel. Denne egenskapen gjør det et viktig mål i diagnose og behandling av maligniteter [9] -. [11]
99mTc-3PRGD2, en ny radiomerket RGD-baserte peptidet målretting integrin α
vp
3-reseptoren, har nylig blitt oversatt til klinisk anvendelse [28]. Sammenlignet med de tidligere RGD-baserte sporstoffer som
18F-galakto-RGD,
18F-AH111585, og
99mTc-NC100692, den RGD dimmer strukturen
99mTc-3PRGD2 har betydelig forbedret bindende affinitet til integrin α
vp
3, noe som resulterer i høyere og fremtredende akkumulering i tumorer [21] – [27]. Videre
99mTc-3PRGD2 er en SPECT tracer som er mer kostnadseffektivt og kan mer mye brukt i klinisk praksis. En nylig multisenterstudie har vist viktigheten av å
99mTc-3PRGD2 i diagnose av lungekreft [28]. Som et ytterligere interesse, denne studien sammenlignet
99mTc-3PRGD2 bildebehandling med
99mTc-MDP bein skanning i diagnostisering av bein metastasering. Så langt vi kjenner til, er det den første inte reseptoren avbildning studie fokusert på evaluering av beinmetastaser.
99mTc-MDP hele kroppen skanning har blitt mye brukt i påvisning av beinmetastaser med høy sensitivitet, men lav spesifisitet.
99mTc-3PRGD2 kan spesifikt bindes til inte α
vp
3 reseptor i tumor angiogenese og ulike typer kreftceller samt [26], [27], som tilbyr en lovende radiomerket tracer som kan kompensere insuffisiens av
99mTc-MDP bein skanne i diagnostisering av bein metastasering. Denne studien viste at en-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling hadde høyere spesifisitet, nøyaktighet og PPV enn
99mTc-MDP bein skanning i diagnostisering bein metastasering av lungekreft. Imidlertid er inte avb3 også uttrykt på osteoklaster og osteoblaster. Dette kan assosiere med de falske positive og falske negative forhold i pasientene, selv om mye mindre enn de i
99mTc-MDP bein skanner. I denne studien falske positive lesjoner i hovedsak skjedd i thorax vertebra og ble senere diagnostisert som degenerative forandringer via omfattende analyse av CT, MR, og følg-ups. Som kjent allerede, kan noen typer betennelse også ha neo-blodkar [29], [30] og kan føre til
99mTc-3PRGD2 akkumulering. De falske negative lesjoner oppsto hyppigst i ribbeina og ryggraden. Hovedårsaken var moderat til intens
99mTc-3PRGD2 opphopning i leveren, milten, tarm og nyrer. Den fysiologiske fordelingen kan gjøre mild-opptak lesjoner umulig å oppdage på plane bilder. Men noen av lesjonene kan bli funnet på SPECT bildene. På den annen side er
99mTc-3PRGD2 en reseptor tracer rettet mot tumorcellene direkte. Derfor kan
99mTc-3PRGD2 bildebehandling oppdage noen benmetastaser ikke målbare via
99mTc-MDP bein skanne når ingen åpen Osteogensesis eller osteolytiske endringer eksisterer (Fig. 4).
følsomhet, nøyaktighet, og NPV var bemerkelsesverdig høyere på en-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling i forhold til de på 4-h bildebehandling. Det var flere sannsynlige grunner. For det første blodblandingen bakgrunn av de 1-h-bilder var lav nok. Eliminering av
99mTc-3PRGD2 i blodet bassenget var ganske rask. Jia B. et al oppdaget at
99mTc-3PRGD2 i blodsirkulasjonen ble svært lav, selv på 15 minutter [27]. For det andre opptak av benmarg og tarm var høyere ved 4 timer enn de i 1 time. Påvisningen av benlesjoner var således mer vanskelig når avbildes på 4 timer, spesielt i ryggraden og bekkenet regioner. Tredje,
99mTc-3PRGD2 opptaket i bein lesjoner var lik eller relativt redusert på 4 h i denne pasientgruppen. Derfor er en-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling var som regel nok for påvisning av beinmetastaser, mens utfører en annen bildediagnostikk ved 4 h var tidkrevende og upraktisk med få hjelpemidler til diagnosen.
Det er noen begrensninger i denne studien. For det første er det en utfordring å diagnostisere benmetastase uten patologisk bekreftelse av hver lesjon. I denne studien benyttet vi den omfattende analyse av alle tilgjengelige data som gullstandarden; mens leserne vurderes lesjoner blinde for de andre data. For det andre dataene kom fra 4 forskjellige sentre med ulik SPECT-system, noe som resulterer i uunngåelig variasjon i bildene. Men denne studien er designet prospektivt på en måte som alle SPECT systemer møtte kvalitetskontroll og studier strengt fulgt den samme protokollen. Alle bildene passert kvalitetskontrollen før en sentralisert lesing. Den tredje begrensning av denne studien er det forholdsvis lite antall pasienter. Videre studier som involverer flere pasienter blir foreslått, som dagens resultater foreløpig indikerer verdien av
99mTc-3PRGD2 bildebehandling som et lovende verktøy for å kompensere den begrensede spesifisitet
99mTc-MDP bein skanning. Basert på funnene i denne studien og som en interesse i ytterligere å klargjøre verdien av
99mTc-3PRGD2 bildebehandling, kan
99mTc-3PRGD2 avbildning benyttes for tidlig vurdering av terapeutisk respons av beinmetastaser å kompensere begrensning av konvensjonelle avbildningsmetoder, inkludert
99mTc-MDP bone scan, CT og MR.
i konklusjonen, denne multisenterstudie viser at en-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling har høyere spesifisitet, nøyaktighet, og PPV enn
99mTc-MDP hele kroppen skanning i diagnostisering av bein metastasering, fortjene videre studier med flere pasienter. Videre er det en-h
99mTc-3PRGD2 bildebehandling bedre enn 4-h bildebehandling og er vanligvis nok for påvisning av beinmetastaser hos pasienter med lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1 .
CONSORT sjekkliste for
doi rettssaken. 10,1371 /journal.pone.0111221.s001 plakater (DOC)
Protocol S1.
Protokoll for prøve
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111221.s002 product: (PDF)
