Abstract
Nesten all prostatakreft svare på androgen deprivasjon behandling, men mange gjenta seg. Vi postulert at risikoen for hormon flukt -frequency og forsinkelse-er påvirket av hormonbehandling modaliteter. Mer, hormon terapi induserer viktige biologiske endringer som involverer androgen reseptorer; noen kan være mål for rømning forebygging. Vi har undersøkt forholdet mellom androgen deprivasjon behandling og risikoen for tilbakefall ved hjelp av nakne mus med høy grad, hormonavhengig human prostatacancer xenograft PAC120. Tumorbærende mus ble behandlet av luteiniserende hormon hormon (LHRH) antagonist alene, kontinuerlig eller intermitterende regime, eller kombinert med androgen reseptor (AR) antagonister (bikalutamid eller Flutamide). Tumorveksten ble overvåket. Biologiske endringer ble studert som for genomisk endringer, AR mutasjoner og protein uttrykk i en stor serie av tilbakevendende svulster etter hormonbehandling modaliteter. Terapi rettet mot HER-2 eller AKT ble testet i kombinasjon med kastrering. Alle statistiske tester var tosidig. Tumorvekst ble hemmet av kontinuerlig administrering av LH-RH antagonist Degarelix (kastrering), men 40% av svulstene dukket opp igjen. Periodisk kastrering eller fullstendig blokade indusert av Degarelix og antiandrogener kombinasjon, hemmet tumorvekst, men økt risiko for tilbakefall (RR) sammenlignet med kontinuerlig kastrering (RR
intermittent: 14,5, RR
fullstendig blokade: 6.5 og 1.35). Alle tilbakevendende svulster vises
nye
kvantitative genetiske endringer og AR mutasjoner, uansett behandlingsmetoder. AR forsterkning ble funnet etter fullstendig blokade. Øket ekspresjon av HER-2 /neu med hyppig ERK /AKT-aktivering ble påvist i alle varianter. Kombinasjon av kastrering med et Her-2 /neu-inhibitor ble redusert risiko gjentakelse (0,17) og kombinert med en mTOR-inhibitor forhindret det. Anti-hormonbehandlinger påvirke risikoen for tilbakefall selv tumorvekstinhibitering var i utgangspunktet lik. Tilbakevendende svulster vises genetisk ustabilitet, AR mutasjoner og endringer av fosforylering trasé. Vi postulerte at HER-2 /AKT trasé tillatt berging av tumorceller etter kastrering, og vi viste at deres hemming forhindret tumorresidiv i vår modell
Citation. Guyader C, Céraline J, Gravier E, Morin A, Michel S, Erdmann E, et al. (2012) Risiko for hormon Escape i en menneskelig prostatakreft Modell Avhenger terapi modaliteter og kan reduseres ved tyrosinkinasehemmere. PLoS ONE 7 (8): e42252. doi: 10,1371 /journal.pone.0042252
Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA
mottatt: 16 januar 2012; Godkjent: 05.07.2012; Publisert: 6. august 2012
