Abstract
Mål
I eggstokkreft to av de viktigste prognostiske faktorer for overlevelse er fullstendigheten av iscenesettelse og fullstendigheten cytoreduserende kirurgi. Derfor, intraoperativ visualisering av tumorlesjoner er av stor betydning. Prekliniske data allerede demonstrert tumor visualisering i en musemodell ved anvendelse av nær-infrarødt (NIR) fluorescensavbildning og indocyanine grønn (ICG) som et resultat av forbedret permeabilitet og retensjon (EPR). Målet med denne studien var å fastslå gjennomførbarhet intra eggstokkreft metastaser avbildning ved hjelp NIR fluorescens bildebehandling og ICG i en klinisk setting.
Metoder
Ti pasienter mistenkt for eggstokkreft planlagt for iscenesettelse eller cytoreduserende kirurgi ble inkludert. Pasientene fikk 20 mg ICG intravenøst etter å ha åpnet bukhulen. Den mini-FLARE NIR fluorescens bildebehandling systemet ble brukt til å oppdage NIR fluorescerende lesjoner.
Resultater
6 av 10 pasienter hadde ondartet sykdom i eggstokk eller egglederen, hvorav to hadde metastatisk sykdom utenfor bekkenet. Åtte metastatiske lesjoner ble oppdaget i disse 2 pasienter, som var alt NIR fluorescerende. Imidlertid, 13 ikke-maligne lesjoner ble også NIR fluorescerende, noe som resulterer i en falsk-positive rate på 62%. Det var ingen signifikant forskjell i tumor-til-bakgrunn forholdet mellom ondartede og godartede lesjoner (2,0 vs 2,0; p = 0,99).
Konklusjoner
Dette er den første kliniske studien demonstrerer intraoperativ oppdagelse av eggstokkreft metastaser ved hjelp av NIR fluorescens bildebehandling og ICG. Til tross for påvisning av alle maligne lesjoner, ble en høy falskt positive observert. Derfor er NIR fluorescens avbildning ved hjelp ICG basert på EPR-effekten ikke tilfredsstillende for påvisning av eggstokkreft metastaser. Behovet for tumorspesifikke intra agenter restene
Trial Registrering
ISRCTN Regi ISRCTN16945066
Citation. Tummers QRJG, Hoogstins CES, Peters AAW, de Kroon CD, Trimbos JBMZ , van de Velde CJH, et al. (2015) Verdien av Intraoperative nær-infrarødt Fluorescens Imaging Basert på Forbedret permeabilitet og oppbevaring av indocyanine Grønn: Mulighets og falske positiver i eggstokkreft. PLoS ONE 10 (6): e0129766. doi: 10,1371 /journal.pone.0129766
Redaktør: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, ITALIA
mottatt: 17 mars 2015; Godkjent: 26 april 2015; Publisert: 25 juni 2015
Copyright: © 2015 Tummers et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Alle data som ligger til grunn funnene i denne studien er fritt tilgjengelig fra papiret og tilleggsfiler. Alle rå bilder laget med Mini-FLARE imaging system er tilgjengelig gjennom LUMC Institutional Data Access for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data. Leserne kan kontakte Dr. A. L. Vahrmeijer å be om disse rå Images
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av den nederlandske Cancer Society stipend UL2010-4732 og NIH stipend R01-CA-115296. Denne forskningen ble utført innenfor rammen av CTMM, Senter for translasjonell molekylærmedisin; Prosjektet Musis (tilskudd 030-202-04). Curadel, LLC gitt støtte i form av lønn for forfatteren JVF, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § forfatterens bidrag
Konkurrerende interesser:. QRJG Tummers, CES Hoogstins, CD de Kroon, AAW Peters, JBMZ Trimbos, CJH van de Velde, AL Vahrmeijer og KN Gaarenstroom ha ingen interessekonflikter eller økonomiske bindinger å avsløre. JV Frangioni: FLARE teknologien eies av Beth Israel Deaconess Medical Center, et universitetssykehus ved Harvard Medical School. Dr. Frangioni har startet tre for-profit selskaper, Curadel, Curadel ResVet Imaging, og Curadel Kirurgiske Innovations, som har optioned FLARE teknologi for potensiell lisensiering fra Beth Israel Deaconess Medical Center. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Eggstokkreft har et verdensomspennende forekomsten av 225 500 og er den sjette vanligste kreftformen hos kvinner. Med 140,200 dødsfall på verdensbasis per år, det har høyest dødelighet blant alle gynekologisk kreft [1-3]. Generelt kan eggstokkreft bli klassifisert som tidlig stadium (FIGO I til IIa) eller avansert stadium (FIGO Ilb til IV). Prognose og behandling er i hovedsak avhengig av denne klassifiseringen.
Tidlig stadium eggstokkreft har en fem års overlevelse fra 75-100%, med de viktigste faktorene som påvirker overlevelse være differensiering karakteren av svulsten og fullstendigheten av iscenesettelsen [ ,,,0],1]. Under kirurgisk stadieinndeling, er blinde biopsiprøver av forhåndsdefinerte områder og biopsiprøver av mistenkte lesjoner oppnådd. Hovedmålet med oppsetningen prosedyren er å finne ut om det er okkult metastatisk sykdom ikke først og fremst er synlig med det blotte øye. Når ingen metastaser er tilstede, fjerning av den primære tumoren er behandling av valg og kjemoterapi kan unngås [4]. Når metastaser er til stede, er kirurgisk fjerning supplert med kjemoterapi. Optimal oppsetning har vist seg å forbedre overlevelse i lav stadium eggstokkreft fordi det diskriminerer ekte tidlig stadium eggstokkreft fra okkult tumorspredning, noe som resulterer i mer fremskreden sykdom [4].
Men de fleste pasientene (rundt 75% ) som er tilstede med langt fremskreden sykdom [5]. Den viktigste faktor for prognostiske total overlevelse i avansert stadium sykdom er mengden av resttumor etter cytoreduktiv kirurgi [6-8]. Derfor komplett cytoreduksjon, definert som ingen synlig resttumor igjen etter operasjonen, eller optimal cytoreduksjon, ikke konsekvent definert som en maksimal diameter på resttumor av 0-2 cm [5,9-11], er målet for avansert stadium eggstokkreft kirurgi .
for å oppnå enten optimal iscenesettelse eller fullstendig eller optimal cytoreduksjon, visualisering av tumorlesjoner er av stor betydning. Med bildediagnostikk som CT og MR, pre-operative identifikasjon og lokalisering av tumorlesjoner er praktisk mulig, men intraoperativ visualisering av svulstvevet kan være utfordrende.
Nær-infrarød (NIR) fluorescens bildebehandling er en lovende teknikk for å bistå i sanntid intraoperativ identifisering av maligne lesjoner [12]. Denne teknikken gjør bruk av NIR fluorescerende lys (700-900 nm) som slippes ut av kontrastmidler etter eksitasjon av et bildebehandlingssystem i stand til å gjenkjenne denne NIR fluorescerende signal. NIR fluorescens er forholdsvis lett og gir tilstrekkelig kontrast på grunn av høy vevspenetrering og lav auto-fluorescens [13].
For tumor identifikasjon, er det viktig at kontrastmidler som akkumuleres i svulstvevet enten aktivt eller passivt. Aktiv akkumulering kan oppnås ved å målrette ligander som er over-uttrykt på tumorvevet. Van Dam et al. var de første til å vise svulst identifikasjon ved hjelp av en folat reseptor alfa (FR-a) målsøkende middel [14]. I sin serie var de i stand til å identifisere svulstvev i 3 pasienter med FR-positive eggstokkreft intraoperativt. Imidlertid har disse resultater er ikke blitt gjengitt i andre undersøkelser ved å bruke en FR-A eller forskjellige målsøkende midler. En mulig årsak til dette kan være kostbart og tidkrevende natur av utviklingen av disse tumorspesifikke midler. Derfor er det av stor betydning å utnytte klinisk tilgjengelige kontrastmidler, slik som indocyanine grønn (ICG) [15].
In vivo ICG bindes til serumproteiner og derfor oppfører seg som et makromolekyl i sirkulasjonen. Det er kjent at makromolekyler akkumuleres i svulstvevet på grunn av økt vaskulær permeabilitet og nedsatt drenering. Dette fenomenet kalles «forbedret permeabilitet og oppbevaring» (EPR) effekt og har blitt observert i de fleste solide tumorer [16,17].
Kliniske feasibility studier som bruker denne effekten med ICG i brystkreftpasienter i en pre -operative diagnostisk innstilling og i mage kreftpasienter under endoskopisk kirurgi viste at det var mulig å skille tumor fra omkringliggende vev [18-23]. I tillegg Kosaka et al. [24] har oppdaget liten ovarie (1-2 mm i størrelse) cancer implantater ved hjelp av NIR-fluorescent avbildning etter intravenøs (IV) administrering av ICG i en musemodell. Patofysiologiske heterogenitet av solide svulster, for eksempel i størrelse, tilstedeværelse av nekrose, eller tilstedeværelse av vaskulære meklere kan påvirke akkumulering av makromolekyler i svulstvev [25,26]. Det er derfor ikke klart om alle prekliniske resultatene kan oversettes til klinikken.
primairy Målet med denne studien var å fastslå om det er mulig for eggstokkreft metastaser deteksjon ved hjelp ICG og NIR fluorescens bildebehandling i en klinisk setting. Sekundært mål var å vurdere samsvar mellom fluorescens signal og tumorstatus på histopatologi. I tillegg søkte vi å finne ut om en tilstrekkelig tumor-til-bakgrunn ratio (TBR), basert på EPJ effekt, kan fås til å diskriminere mellom ondartede og ikke-ondartet vev.
Materiale og metode
Tracer forberedelse
ICG ble utarbeidet i operasjonssalen følgende instruksjonene av den institusjonelle apotek. ICG (25 mg hetteglass, kjøpt fra Pulsion Medical Systems München, Tyskland) ble fortynnet i 10 ml sterilt vann til injeksjon for å gi en 2,5 mg /ml (3,2 mm) stamløsning.
Klinisk utprøving
studiet protokollen (S1 og S2 protokoller) ble godkjent av den lokale Medical Ethics Committee av Leiden University Medical Center (LUMC) på 27-06-2012 og ble utført i samsvar med de etiske standarder for Helsinki-deklarasjonen av 1975 . på grunn av forvaltningsfeil, ble stien registrering utført etter starten av studien (dato prøveregistrering 11-09-2014, ISRCTN16945066). Denne ikke-randomisert studie fester seg til Transparent Rapportering av Evalueringer med ikke-Randomiserte design (trend) retningslinjer (S1 TREND Sjekkliste). Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for denne intervensjonen er registrert. Fordi denne studien ble satt opp som mulighetsstudie, kunne ingen formell utvalgsstørrelsen beregnes. Fastsettelse av gjennomførbarhet var forventet etter inklusjon av 15 pasienter. I saken ble det observert tilsynelatende ikke-gjennomførbarhet, tidligere avslutning av studien kan utføres.
Til slutt, ti pasienter ved avdeling for gynekologisk onkologi av LUMC mellom 14 oktober 2012 og 11 desember 2013 mistenkt for enten tidlig stadium eggstokkreft planlagt å gjennomgå iscenesettelse kirurgi eller av avansert eggstokkreft planlagt å gjennomgå cytoreduserende kirurgi, ble inkludert. Alle kirurgiske prosedyrer ble utført ved laparotomi ved et et midtlinje abdominal innsnitt. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke. Eksklusjonskriterier var graviditet, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR 55 ml /min /1,73 m
2), eller en allergi mot jod eller ICG
I operasjonssalen, etter åpning av bukhulen. , 20 mg ICG ble administrert intravenøst som enkelt bolus av anestesilege. Den gjennomsnittlige tiden mellom administrering av ICG og avbildning av den første lesjon var 37 minutter. Den siste lesjon ble fotografert i gjennomsnitt 141 minutter etter administrering av ICG. Først operasjonsområdet ble søkt etter metastaser synlig med det blotte øye. Etter reseksjon av primærtumor, livmor og eggstokker, ble den mini FLARE som brukes til å identifisere NIR fluorescente signalene. Når ble det observert en fluorescerende signal, drifts kirurgen utført en biopsi eller reseksjon av fluorescerende vev, med mindre dette ville sette pasientens helse eller suksess for kirurgi. I tilfelle av ikke-fluorescens, ble bare makroskopisk mistenkte lesjoner resected. Resected prøvene ble merket som fluorescerende eller ikke-fluorescerende og ble rutinemessig undersøkt av en patolog for tilstedeværelsen av ondartede celler.
Intraoperative nær-infrarødt fluorescens imaging
intraoperativ avbildning prosedyrer ble utført ved hjelp av Mini -Fluorescence-pasning reseksjon og Exploration (Mini-FLARE) bildestyrt kirurgi system, som beskrevet tidligere [27]. I korthet, består systemet av to bølgelengde isolerte lyskilder: en «hvit» lyskilde, genererer 26 600 lx på 400 650 nm lys, og en «nær-infrarøde» lyskilde, genererer 1,08 mW /kom fra ≈ 760 nm lys. Color video og NIR fluorescens bilder samtidig kjøpt og vises i sanntid ved hjelp av tilpassede optikk og programvare som skiller fargen video og NIR fluorescens bilder. En pseudo-farget (limegrønn) fusjonerte bilde av farge video og NIR fluorescens bilder vises også. Den bilde hode er festet til en fleksibel arm svanehals, som tillater plassering av avbildningshodet ved ekstreme vinkler praktisk talt hvor som helst over hele operasjonsområdet. For intraoperativ bruk, blir bilde hodet og bildesystem pol stå innpakket i et sterilt skjold og drapere (Medical Technique Inc., Tucson, AZ).
Statistical Analysis
For statistisk analyse, SPSS statistisk programpakke (versjon 20.0, Chicago, IL) ble brukt. TBRs ble beregnet ved å dividere det fluorescente signalet av tumoren ved fluorescente signalet fra omgivende vev. Pasientens alder ble rapportert i median, ble standardavvik (SD), og rekkevidde, og TBR rapportert i gjennomsnitt, SD, og rekkevidde. Å sammenligne pasientkarakteristika, ble uavhengige utvalg t-test og chi-kvadrat tester benyttet. Å sammenligne TBR og bakgrunnssignal mellom ondartede og godartede lesjoner ble uavhengige utvalg t-test benyttet. P 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Pasient egenskaper
Ti pasienter ble inkludert i denne studien. Figur 1 viser CONSORT flytskjema for innmelding av pasienter. Median alder var 58 år (spredning 42-74). Tabell 1 viser de pasientens egenskaper. Sju pasienter gjennomgikk en iscenesettelse prosedyre (70%), og 3 pasienter gjennomgikk en debulking prosedyre (30%) Alle iscenesettelse og debulking prosedyrer var åpne prosedyrer.
Histologisk vurdering av patologen av resected lesjoner bekreftet følgende diagnose: 6 pasienter ble diagnostisert med enten eggstokkreft (5) eller kreft i egglederen (1), hvorav følgende subtyper ble diagnostisert: serøs (3), klar celle (1), endometrioid ( 1), blandet (1); en pasient ble diagnostisert med livmorkreft (endometriod type); og 3 pasienter hadde godartet ovarietumorer. En oversikt over de endelige histologiske diagnoser og FIGO stadium er gitt i tabell 1.
metastaselesjoner
2 ut av 6 pasienter med ondartet sykdom i eggstokk eller eggleder, led av histologisk påvist metastatisk sykdom (pasienter # 4 og # 5). En totalt 8 metastatiske lesjoner, bekreftet av patologen, ble funnet i disse 2 pasienter (4 lesjoner i både # 4 og # 5). Lesjoner ble lokalisert på posen av Douglas (N = 3), blæreperitoneum (N = 2), para iliacal lymphnodes (N = 2) og omentum (N = 1).
NIR Fluorescence bildebehandling
Det er totalt 21 fluorescerende lesjoner ble identifisert. Figur 2A viser et eksempel på et klinisk mistanke lesjon, som var NIR fluorescerende. Dette lesjon ble anatomisk plassert ved siden av høyre iliaca blodåre. Fig 2B viser
ex vivo
bilder av den samme NIR fluorescerende lesjon. Denne lesjon ble funnet histologisk for å være en metastasering av serøs adenokarsinom i eggstokken. Figur 3A og 3B viser to NIR fluorescerende lesjoner som ligger i større omentum av den samme pasient som presentert i figur 2, begge inneholdende serøs adenokarsinom. Alle 8 histologisk påvist ondartet metastatiske lesjoner var NIR fluorescerende, så påvisning av metastatiske lesjoner av eggstokkreft med ICG hadde en sensitivitet på 100% i denne studien (tabell 2). Spesifisiteten av NIR fluorescens bildebehandling kan ikke beregnes, siden lesjoner som var verken klinisk mistanke eller fluorescerende ble ikke resected.
A. Identifisering av eggstokkreft metastaser lokalisert i en lymfeknute neste til høyre iliaca blodåre (pil) ved hjelp av NIR fluorescens bildebehandling. Lesjonen ble funnet histologisk for å være en metastasering av serøs adenokarsinom. B.
Ex vivo
avbildning av de samme eggstokkreft metastaser lokalisert i en lymfeknute neste til høyre iliaca vene (pil).
A. Identifisering av 2 eggstokkreft metastaser lokalisert i større omentum (pil og stiplet pil) ved hjelp av NIR fluorescens bildebehandling. B. Imaging av de samme to NIR fluorescerende lesjoner som fjernes fra omentum (pil og stiplet pil). Begge lesjoner ble funnet histologisk å være metastaser av serøs adenokarsinom.
Klinisk ingen av disse 8 ondartede og fluoriserende lesjoner hadde en godartet utseende, derfor er bruk av NIR fluorescens førte ikke til påvisning av ellers uoppdaget maligne lesjoner. I tillegg er 13, på histologisk vurdering, ikke-maligne lesjoner ble også NIR fluorescerende, noe som resulterer i en falsk-positive rate på 62% (tabell 2). Av disse lesjoner, ble to klinisk karakterisert som ondartet, 6 som gir mistanke om kreft, og fem som ikke gir mistanke om kreft. Figur 4 viser et eksempel på et NIR fluorescerende lesjon som ble funnet å være histologisk godartet, således et falskt positivt lesjon. Dette bestemte lesjon var en forkalket lymfeknute. Til lokalisering, klinisk utseende, patologi, og TBR for hvert falskt positivt lesjon er oppført i tabell 3. Globalt disse falske positive lesjoner kan deles inn i to grupper: normalt vev (n = 10) og vev med reaktive endringer (N = 3).
A. Identifisering av et NIR fluorescerende lesjon lokalisert i mesenteriet av tarmen. Lesjonen ble klassifisert klinisk som en metastase, men ble funnet histologisk å være en forkalket lymfeknute.
Mean TBR av fluorescerende lesjoner var 2,0 ± 0,6. Det var ingen signifikant forskjell i TBR mellom histologisk bekreftet ondartede og godartede lesjoner (2,0 vs 2,0; p = 0,99). Selv om tallene er små, innenfor gruppen av falske positive lesjoner en signifikant forskjell i MBD (P = 0,003) eksisterte mellom histologisk normale (1,7 ± 0,4) og reaktivt vev (2,7 ± 0,2).
ingen negative reaksjoner om bruk av ICG eller NIR fluorescens bildebehandling ble sett.
Diskusjoner
i denne mulighetsstudien vi undersøkt bruken av NIR fluorescens bildebehandling med klinisk tilgjengelige, ikke-målrettede fluorescerende tracer ICG i eggstokkreft pasienter som gjennomgikk en kirurgisk stadieinndeling prosedyre eller cytoreduserende kirurgi. Ondartet metastatiske lesjoner var til stede i to av 10 pasienter bare, men vi fant ut at 100% av disse histologisk påvist maligne lesjoner var fluorescerende hjelp av denne teknikken. Men det var også en høy falsk-positive rate på 62%.
I cytoreduserende kirurgi, er målet å fjerne så mye svulst som mulig, sikter til komplett (ingen svulst synlig etter kirurgi) eller leastwise optimal cytoreduksjon (resttumor maksimert til 10 mm), fordi mengden av resttumor er en av de viktigste prognostiske faktorer for overlevelse i avansert stadium pasienter. Van Dam et al. [14] allerede vist at ved bruk av fluorescens avbildning ved hjelp av et folat-reseptor alfa målretting probe (som er over-uttrykt i 90-95% av ovarialcancer pasienter), var det mulig å identifisere flere tumorforekomster enn med det blotte øye. I vår studie kan vi ikke påvise en slik merverdi av NIR fluorescens ved hjelp av ikke-spesifikke middel ICG, fordi alle de fluorescerende, histologisk maligne lesjoner ble identifisert med det blotte øye.
Behandling avgjørelser i tidlig stadium eggstokkreft kreftpasienter, for eksempel når det gjelder hjelpekjemoterapi, er basert på nærvær av okkult metastaser og graden av sykdom som finnes under kirurgiske prosedyrer staging. Hvis staging ikke blir gjort riktig, kan dette føre til under behandlingen av pasienten. Det har vist seg at fullstendigheten av kirurgisk stadieinndeling er en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse i tidlig stadium pasienter [4]. Dersom bruk av NIR fluorescens bildebehandling fører til mer nøyaktig påvisning av (okkulte) eggstokkreft metastaser, kan flere pasienter være optimalt iscenesatt, kan muligens føre til bedre behandling beslutninger og total overlevelse. I ingen av de 3 pasienter med tidlig stadium eggstokkreft eller eggleder kreft som gjennomgikk en iscenesettelse prosedyre i denne studien, ble metastatisk sykdom funnet. Derfor kan ingen merverdi av NIR fluorescens bildebehandling bli demonstrert i denne studien bruker ICG. Det ble observert totalt 13 fluorescerende lesjoner i de 7 pasienter som gjennomgår kirurgisk stadieinndeling. Ved patologiske testing, alle 13 lesjoner var benigne og således falsk-positive. For å konkludere, NIR fluorescens bildebehandling kunne ikke demonstrere merverdi i staging prosedyrer fordi ingen ellers uoppdaget metastatisk sykdom kan være funnet, men resulterte i reseksjon av ikke-maligne lesjoner.
Den tiltenkte effekten av NIR fluorescens bildebehandling med ICG var basert på EPJ effekt. På grunn av tumorindusert angiogenese, solide tumorer vise lekk og umodne fartøy. På grunn av dette makromolekyler er i stand til å trenge gjennom fartøyene og inn i tumorvev hvor de blir beholdt på grunn av nedsatt lymfedrenasje [16]. ICG er ikke et makromolekyl, men oppfører seg som en etter binding til serumproteiner. Dette, kombinert med hurtig fjerning fra sirkulasjonen, gjør ICG en potensielt god sonde for NIR fluorescens avbildning av faste tumorer. Denne teorien har vist seg å være sant for mage og brystkreft [18-23]. Men det bør bemerkes at alle prøvelsene hos brystkreftpasienter ble utført i en preoperativ diagnostikk innstilling og resultater kan avvike fra intraoperativ bruk av ICG.
Det store antall falske positiver funnet i denne studien kan være på grunn av mangel på spesifisitet for EPR virkning. Det er kjent at EPR-effekten er påvirket av flere faktorer, slik som størrelse, tilstedeværelse av nekrose, tumortype, tilstedeværelse av vaskulære mediatorer så som bradykinin eller prostaglandiner, og plassering (inkludert primær tumor vs metastatisk lesjon) av lesjonen. Videre reaktive prosesser og kreft har paralleller i patofysiologiske stier og i vaskulære meklere. Det er blitt vist at EPR effekt forekommer også i inflammatoriske lesjoner [25,28,29]. Dette er i samsvar med en del av de falske-positive lesjoner identifisert i denne studien. Spesielt siden EPJ effekt i reaktiv vev er mer fremtredende tilstede timer etter injeksjon (sammenfallende med vår bilde vindu) versus dager til uker etter injeksjon i svulstvev [26].
Flere studier beskriver intraoperativ identifisering av solide svulster ved hjelp av klinisk tilgjengelige, ikke-målrettede fluorescerende prober som ICG og metylenblått (MB). Disse studiene rapporterer høyere TBRs enn funnet i denne studien. For eksempel avbildning av kolorektale levermetastaser ved hjelp ICG (TBR 7.0) [30], parathyroid adenom ved hjelp MB (6.1) [31] og brystkreft ved bruk av MB (2.4) [32] alle viste høyere TBRs enn den observerte 2.0. En mulig forklaring på dette er at i disse studiene andre mekanismer som forårsaker opphopning av den fluorescerende probe i eller rundt tumorvev spilte en rolle i tillegg til den mulige EPR virkning. EPR virkning alene kan ikke være tilstrekkelig å gi høy nok TBRs for svulst bildebehandling. Til slutt, den gjennomsnittlige TBR falske-positive, benigne lesjoner var like høy som den gjennomsnittlige TBR av sanne positive maligne lesjoner, mens den gjennomsnittlige TBR av reaktive benigne lesjoner var enda høyere enn for maligne lesjoner. Denne mangelen på diskriminerende makt gjør NIR fluorescens bildebehandling basert på EPJ effekt uegnet for videre klinisk implementering i eggstokkreft.
Konklusjoner
Dette er den første kliniske studien demonstrere gjennomførbarheten av intraoperativ påvisning av eggstokkreft kreftmetastaser ved hjelp av NIR fluorescens bildebehandling og ICG. Imidlertid ble et høyt antall falske positive lesjoner som kunne forklares ved mangelen på spesifisitet for EPR virkning funnet. Dessuten kan ingen forskjell mellom ondartet, reaktiv, eller godartet vev basert på TBR av de ulike lesjoner gjøres. Derfor er bruken av ICG, selv når optimalisert, er ikke tilfredsstillende for intraoperativ NIR fluorescens avbildning av ovarialcancer metastaser og behovet for flere tumorspesifikk målsøkende midler rester. Disse resultatene bør bekreftes i andre solide tumorer hvor intraoperativ NIR fluorescens bildebehandling basert på EPJ effekten blir overveid.
Hjelpemiddel Informasjon
S1-protokollen. Study Protocol Nederlandsk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s001 plakater (docx)
S2 protokollen. Study Protocol på engelsk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s002 plakater (docx)
S1 TREND Sjekkliste. TREND Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s003 product: (PDF)
Takk
Vi takker Margriet J.G. Löwik og Dorien M.A. Berends-van der Meer for deres assistanse under pasientens inkluderingsprosessen og David J. Burrington, Jr. for redigering.
