Abstract
Mål
Fødselsskader er et økende helse prioritet over hele verden, og gjenstand for en stor 2010 World Health Assembly Resolution. Overflødig kreftrisiko kan være en ekstra byrde i denne sårbare gruppen av barn, men studier så langt har gitt inkonsistente funn. Denne studien vurdert risikoen for kreft hos barn og unge tenåringer med store misdannelser.
Metoder og funn
Denne retrospektive, statewide, populasjonsbasert, kohort studie ble utført i tre amerikanske stater ( Utah, Arizona, Iowa). En kohort av 44,151 barn og unge ungdom (0 til 14 år) med utvalgte større, ikke-kromosomfødselsskader eller kromosomavvik ble sammenlignet med et referanse kohort av 147,940 barn uten misdannelser tilfeldig samplet fra hver statens fødsler og frekvens matches av fødselsår. Det primære resultatet var frekvensen av kreft før fylte 15 år, etter type kreft og type fødsel defekt. Forekomsten av kreft ble økt 2,9 ganger (95% KI, 2,3 til 3,7) hos barn med misdannelser (123 tilfeller av kreft) sammenlignet med referanse kullet; insidensen var 33,8 og 11,7 per 100.000 årsverk, henholdsvis. Men det overskytende risiko variert markert etter type fødsel defekt. Økt risiko ble sett hos barn med microcephaly, ganespalte, og valgt øye, hjerte og nyreskader. Kreftrisiko ble ikke økt med mange vanlige misdannelser, inkludert hypospadi, leppespalte med eller uten ganespalte, eller hydrocephalus.
Konklusjon
Barn med noen strukturelle, ikke-kromosomale fødselsskader, men ikke andre, har en moderat økt risiko for kreft hos barn. Informasjon om slik selektiv risiko kan fremme mer effektiv klinisk evaluering, rådgivning og forskning
Citation. Botto LD, Flood T, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al. (2013) Kreft Risiko i barn og unge med fødselsskader En populasjonsbasert kohort studie. PLoS ONE 8 (7): e69077. doi: 10,1371 /journal.pone.0069077
Redaktør: Li-Min Huang, National Taiwan University Hospital, Taiwan
mottatt: 08.02.2013; Godkjent: 05.06.2013; Publisert: 17.07.2013
Copyright: © 2013 Botto et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering: Delvis støtte. for alle datasett innenfor Utah befolkningsdatabase ble gitt av Huntsman Cancer Institute ved University of Utah. Denne forskningen ble støttet av Utah Kreftregisteret, som er finansiert av kontrakt # HHSN261201000026C fra National Cancer Institute seer Program, med ekstra støtte fra Utah Department of Health og University of Utah. Forskningen ble også støttet av Centers for Disease Control and Prevention, Nasjonalt Senter på fødselsskader og utviklingshemmede Grant # MM-1079-1009 /09. JL holder Canada Research Chair i Human Genome Epidemiology. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det anslås at 3% av babyer blir født med store misdannelser [1] – [3]. I USA betyr dette minst 120.000 nylig rammet babyer hvert år, og millioner mer over hele verden. Virkningen av fødselsskader er dyp og bred, i velstående samt i økende grad i lavere inntektsland. Erkjennelsen slik påvirkning, har Verdens helseorganisasjon nylig identifisert fødsel defekt forebygging og omsorg som en global prioritet [4]
helsebelastning i forbindelse med fødselsskader er betydelig.; i USA og mange andre land, fødselsskader er den ledende årsaken til spedbarnsdød og en viktig bidragsyter til uførhet og pediatriske sykehusinnleggelser [3], [5], [6]. Kreftrisiko kan legge til denne anerkjent byrde. Men mens bevis for økt kreftrisiko er robust for tilstander som Down syndrom [7] – [13], vises det mindre konsekvent for mange strukturelle misdannelser, med studier som gir varierende anslag for ulike typer misdannelser og ofte bare for hovedkategorier med begrenset klinisk spesifisitet [7] -. [19]
Forskning har avdekket grunnlag for noen sammenhenger mellom fødselsskader og kreft, for det meste knyttet til gener som er involvert i vekst homeostase [20] og DNA-reparasjon /vedlikehold [20], [21]. Men for de fleste tilfeller hvor fødselsskader og kreft opptrer sammen, de underliggende årsaker og mekanismer, enten genetisk eller miljømessig, forblir uklart. Ytterligere ledetråder kan bli avdekket ved bedre informasjon om mønstre og omfanget av kreftrisiko hos barn med fødselsskader. Ved å hjelpe til å identifisere hvem som er og hvem som ikke er det, økt kreftrisiko, slik informasjon kan slå ut i bedre omsorg og langtidsresultatene
Men slike studier er utfordrende. De krever store befolkningsbaserte prøver, longitudinell oppfølging, detaljert og validert informasjon om klinisk fenotype, og hensiktsmessige referansegrupper. I denne studien evaluerte vi en stor populasjonsbasert kohort av amerikanske barn og unge tenåringer med misdannelser å kvantifisere og kvalifisere deres risiko for kreft før fylte 15 år.
Metoder
Studiedesign , Setting, fag (tabell 1)
Institutional Review Board (IRB) i hver av de tre statene (University of Utah, IRB, Utah Department of Health, IRB, Ressurssenter for Genetisk og Epidemiologisk forskning Review Board; Arizona Department of Health service, av mennesker Review Board, The University of Iowa, mennesker forskning Office) godkjent studiet. Disse IRBs frafalt kravet om informert samtykke, fordi studien benyttet eksisterende data som samles inn under offentlig helseovervåkings lover som rapporteringsforhold og kreves ingen pasientkontakt.
De tre landene samarbeider for å øke tilgjengelig studiepopulasjonen. Dette samarbeidet ble tilrettelagt av tilstedeværelsen av lignende befolkningsbaserte overvåkingsprogrammer for fødselsskader og kreft (tabell 1) med tilgang til kliniske abstracts for klinisk hendelser. Studien sammenlignet to populasjonsbaserte kohorter avledet fra en underliggende fødsel befolkning på 2,7 millioner Singleton levendefødte av fastboende mødre i Utah, Arizona og Iowa ( «UTAZIA» studien). Indeksen kohorten inkluderte alle barn med utvalgte store, ikke-kromosomale fødselsskader og utvalgte kromosomavvik identifisert fra disse statenes populasjonsbaserte fødselsdefekter overvåkingsprogrammer. Referanse kohorten besto av barn uten misdannelser, tilfeldig valgt fra statenes fødselsattester og frekvens-matchet (3:01 ratio) til indeksen kohort av fødselsår. Vi da knyttet referansen kohorten til dataene i fødsel defekt overvåkingsprogrammer for å ekskludere barn med misdannelser.
Datakilder, Slutninger, ekskluderinger, Clinical Case gjennomgang
Den primære data kildene var fødselen overvåkingsprogrammer, for å velge fødsel defekt årsklasse, og vitale poster databaser, for å velge referanse kohorten og for å få døds abstracts. Disse første årskull ble anmeldt (figur 1) for inklusjons- og eksklusjonskriterier, som fører til den endelige studiekohorter. Kort fortalt forsøkspersonene ble valgt basert på tilstedeværelse av utvalgte store fødselsskader, som definert av National FOSTER Prevention Network [22]. Disse fødselsskader står for det meste klinisk signifikante forhold (som finnes i 1,5 til 2 prosent av alle fødsler samlet) mens unntatt vanlige forhold som er i strid identifisert i tiden rundt fødselen, kan løse spontant, eller krever liten eller ingen medisinske prosedyrer (f.eks, patent ductus arteriosus hos den nyfødte, bicuspid aortaklaff uten stenose, retinerte testikler, pre-auricular tags, pigmentert nevi).
på grunn av tidlig dødelighet, vi også ekskludert spedbarn med anencephaly og babyer som veier mindre enn 400g på fødsel eller mindre enn 20 uker av svangerskapet. Klinisk tilfelle gjennomgang av en bord-sertifisert klinisk genetiker og en pediatrisk onkolog ført til utelukkelse av sekundære tilstander (19 i fødselsdefekt kohorten) misclassified som primær fødselsskader (for eksempel «hydrocephalus» på grunn av hjernesvulster hindrer flyten av spinalvæske [8], hydronephrosis på grunn av masse effekt av mage tumorer, og «anoftalmi» på grunn av fjernelse av øyet etter en diagnose av retinoblastom), og også til utelukkelse av alle tilfeller av Langerhans celle histiocytose (to i referanse kohort, ett i fødselsdefekt kohort) på grunn av striden om hvorvidt denne tilstanden er en sann malignitet [23], [24]. De endelige studiekohorter er oppsummert i tabell 1.
Data Klassifisering
Vi klassifisert strukturelle, ikke-kromosomale fødselsskader basert på kliniske og utviklingsmessige hensyn. For eksempel, separert vi lem mangler i tverr, preaxial, og postaxial typer. Vi har også klassifisert hjertefeil hierarkisk [25]: alle barn med hjertefeil ble tildelt et enkelt hjertefeil gruppe, basert på embryologic timing og mekanismen [25] – [27]. Komplekse hjertefeil inkludert singel ventrikkel og dens varianter (f.eks dobbelt innløp venstre ventrikkel) og laterality defekter (f.eks situs ambiguus). Når en ikke-kromosomal fødsel defekt tilfelle hadde to eller flere urelaterte store fødselsskader, ble det regnet i hvert enkelt fødsel feil gruppe; for eksempel et tilfelle av ryggmargsbrokk og hypospadi bidratt til teller både ryggmargsbrokk og hypospadi. Men gruppe totaler, totalt og etter organsystem (for eksempel ikke-kromosomale fødselsskader, hjerne defekter) telle mennesker med disse forholdene, ikke defekter.
Vi inkluderte barn med trisomi 21 pluss Klinefelter syndrom (48 XXY, 21) i trisomi 21-gruppen. Vi klassifisert barn med andre kromosomavvik (f.eks sletting 22q11) som hadde en stor fødsel feil (for eksempel en hjertefeil) i «andre kromosomavvik.» Vi gruppert kreft ved hjelp av International Classification of Childhood kreft [28]. Ett barn utviklet to primære kreft; vi regnet bare den første diagnosen kreft.
Statistiske metoder
Vi begrenset analyse av enkelte strukturelle misdannelser til ikke-kromosomale tilfeller. Vi analyserte kromosom tilfeller separat, ved kromosom diagnose. Å identifisere tilfeller av kreft, knyttet vi begge kohorter til hver statens kreft overvåkningsprogram. Å identifisere dødsfall, har vi også knyttet disse kohortene etter navn, fødselsdato og kjønn administrative databaser (stat avgjørende rekord, National Death Index, og Social Security Administration). Sammenhengene brukt en kombinert sannsynlighets og deterministisk tilnærming, etterfulgt av manuell gjennomgang av enkelte plate kampene [29]. Oppfølgingen tid (Tabell 1) var 363,000 årsverk (PY) i indeksen kohort og 1.38 million PY i referanse kohorten.
Ved hjelp av disse dataene vi beregnet person-tid som varigheten fra fødsel til kreft diagnose før alder 15 år, død, eller til slutten av oppfølgingsperioden (desember 2005 i Arizona og Iowa, og desember 2008 for Utah), avhengig av hva som kom først. Age-spesifikke kreftforekomst var basert på antall tilfeller per 100 000 PY oppfølging gjennom den alderen. Til riktig høyde for sensurerte data, brukte vi Kaplan-Meier metoden for å estimere kreft overlevelse og kumulativ kreftforekomst. Vi brukte Cox-modeller for å justere for potensielle confounders, inkludert tidlig fødsel, fødselsvekt, kjønn og mors rase /etnisitet, alder, utdanning og stat. Manglende data ble ikke tilskrevet. På grunn av konfidensialitetsavtaler, er antall tilfeller av kreft ikke spesifisert om det er færre enn fem. Utvalgsstørrelsen av kohorten med misdannelser ble fastsatt på grunnlag av det største antallet tilgjengelige fra tre fødselsdefekt overvåkingsprogrammer. Statistiske analyser ble gjort med SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultater
baseline karakteristikker av kohorten med misdannelser og referanse kohorten er vist i tabell 2. kullet med misdannelser hadde en høyere andel av mannlige fødsler, kortere lengde på svangerskap, og lavere gjennomsnittlig fødselsvekt. Den mannlige overskudd ble drevet av tilstedeværelsen av hypospadi, en felles hann-spesifikk defekt. Referanse kohorten var lik den totale underliggende fødsel befolkning på 2,7 millioner levende fødte for de samme årene (data ikke vist) for alle mors og barns egenskaper tilgjengelig i fødselsattester. Kreftforekomst var 2,9 ganger høyere i indeksen kohort (33,8 per 100.000 PY) sammenlignet med referanse kullet (11,7 per 100.000 PY), med stor variasjon av fenotype (tabell 3). Fordi justering for mors og barns egenskaper ikke vesentlig endre estimatene, presenterer vi de ujusterte estimater og oppsummere de justerte estimatene i tabell S1.
Ikke-kromosomfødselsskader
Sammenlignet med referanse årsklasse, ble kreftrisiko økt to ganger blant barn med ikke-kromosomale fødselsskader. Tabell 3 oppsummerer kreftrisiko etter type fødsel defekt. Blant defekt grupper med minst tre tilfeller av kreft, ble risikoen økt barn med synsfeil, microcephaly, ganespalte, og noen hjerte og nyreskader. Retinoblastom skjedde i et lite antall barn med grå stær og mikroftalmi (data ikke vist). Vi identifiserte også en positiv sammenheng mellom hjertefeil som gruppe og kreft; Men subgruppeanalyse var begrenset av lite antall kreftdiagnoser etter type hjertefeil. De typer kreft som var spesielt utsatt inkludert de «embryonale» barnekreft, som nevroblastom, retinoblastom, og hepatoblastoma (tabell 4). I motsetning til mange vanlige feil, inkludert hypospadi, pylorusstenose, leppespalte med eller uten ganespalte, og hydrocephalus, kreftrisiko ble ikke økt sammenlignet med referanse kohorten.
kromosomavvik
Ingen tilfeller av kreft ble rapportert hos 615 barn med trisomi 13 eller 18 (tabell 3). Blant barn med Down syndrom, kreftforekomst var 14 ganger høyere enn i referanse kohort. Barn med Down syndrom representerte 7% av indeksen kohort (3202/44151), men bidro 35% av kreftdiagnoser (43/123). Fordelingen av felles vs. variant former for Down syndrom (f.eks Robertsonske (21; 21) trans, delvis duplisering av kromosom 21, eller trisomi 21 med Klinefelter syndrom) var lik hos barn med Down syndrom som gjorde vs. ikke utvikle kreft . Det overskytende kreftrisiko hos barn med Down syndrom ble hovedsakelig drevet av leukemi (tabell 5), med den høyeste insidensraten ratio (IRR) observert for akutt myelogen leukemi (IRR, 224,0). Som gruppe andre enn leukemi og lymfom (tabell 5, nederste rad) kreft forekom med en frekvens sammenlignbar med referanse kohort (IRR, 1,0), selv innenfor denne gruppen satsene for enkelte typer kreft varierte betydelig, med økte priser notert for myelodysplastisk lidelser, osteosarkom og teratom (tabell 5).
den «andre kromosomavvik» gruppe hadde en 7-ganger økt risiko sammenlignet med referanse kohort. De registrerte kreftformer inkludert lymfatisk lymfom, nefroblastom, og Pilocytisk Astrocytom, hos barn med Wolf-Hirschhorn /4p- syndrom Cri du chat /5p- syndrom og Turner syndrom.
Effect of Clinical Case gjennomgang og Klassifisering
på grunn av tidligere rapporter om økt kreftrisiko hos barn med hydrocephalus eller hjertefeil, evaluert vi disse assosiasjonene før og etter klinisk hendelser. Før klinisk case gjennomgang hadde vi identifisert 15 kreftdiagnoser hos barn med hydrocephalus, noe som tyder på en 10-fold økt kreftrisiko (IRR, 10,7). Men med klinisk saken anmeldelsen, alle unntatt én av de hydrocephalus diagnoser ble funnet å være sekundært til en hjernesvulst hindre spinal flyt eller intraventrikulær blødning i en preterm baby (1 sak). Etter unntatt slike tilfeller forsvant det overskytende kreftrisikoen (IRR 0,9, tabell 3). Tilsvarende, etter at hierarkisk klassifisering av hjertefeil, mange av de tidligere betydelig økt risiko (tricuspid atresia /stenose og Atrioventrikulær Septumdefekt) ble redusert til nivåer sammenlignbare med referanse kullet, selv om en moderat forhøyet kreftrisiko forble for noen septumdefekter (tabell 3)
Tid Course of Cancer Risk
de kreftfrie overlevelseskurver av indeks og referanse kohorter avvek signifikant (p. 0,001) kort tid etter fødselen, markert i gruppen med kromosomavvik (figur 2, topp panel), og i mindre grad i gruppen med ikke-kromosomale misdannelser (figur 2, midtre panelet). Faren for kreft var høyest i de første 3 til 5 år (figur 1, nedre panel), etter som det var i likhet med referansen kohort (se tabell S2 for ytterligere data). Et lignende mønster ble også sett hos barn med Downs syndrom (data ikke vist). Den tilsvarende kumulative forekomsten av kreft over tid er vist i figur 3.
Akkumulert forekomsten er uttrykt som en andel (0,01 = 1 prosent).
Diskusjoner
Nøkkelresultater
i denne populasjonsbasert studie, barn og unge tenåringer med store ikke-kromosom misdannelser hadde en to ganger økt risiko for kreft før fylte 15 år. Men kreftrisiko stor variasjon av type fødsel defekt. Spesielt fant vi økt kreftrisiko hos barn med mikroftalmi, urin defekter (renal Hypoplasia og obstruktive nyre defekter), microcephaly og ganespalte (tabell 3). Disse foreningene kan være ledetråder til underliggende kreft predisponerende forhold, som kan forfølges i videre studier. Omvendt, og betryggende, for mange vanlige feil risikoen for kreft var lav og lik den som er observert i referansegruppen av barn uten misdannelser.
Når det gjelder krefttype, overflødig kreftrisiko hos barn med ikke -chromosomal fødselsskader syntes å være hovedsakelig drevet av andre enn leukemi og lymfom svulster; slike «embryonale» svulster, som inkluderer nevroblastom, hepatoblastoma, og nefroblastom, ble tidsmessig begrenset til barndommen og svært sjelden senere i livet. Biologisk, kan disse svulstene utgjør endepunktet for mis-programmerte organutvikling snarere enn et resultat av tidlig eksponering for kreftfremkallende, og i motsetning til typiske kreft i voksen kan dele pathophysiologic funksjoner med misdannelser. Til dags dato har bevis for årsaks eller mekanistiske fellestrekk mellom fødselsskader og kreft har vært mangelvare. Bortsett fra noen få mendelsk betingelser (for eksempel Fanconi syndrom [21]) og genomisk lidelser (f.eks Beckwith Wiedemann syndrom [20]), noen genetiske faktorer er kjent være forbundet både med store strukturelle misdannelser og kreft hos barn. Noen morfologiske faktorer, slik som lav fødselsvekt, er assosiert med fødselsskader og muligens med hepatoblastoma [30]; Men den utløsende årsaken til lav fødselsvekt er uklart, så det kan også representere en tilhørende utfall eller en markør for eksponering (for eksempel til foreldrenes røyking). Enda mindre er kjent for miljøfaktorer. For eksempel, er foreldrenes røyking en etablert risikofaktor for Orofacial kløfter [31], men dens kobling med de fleste typer kreft hos barn er fortsatt usikkert [32] – [34]. Til slutt fant vi en 14-fold økt kreftrisiko blant barn med Down syndrom skyldes i hovedsak lymfoid og myeloid leukemi. Selv om en slik relativ risiko er høy, den absolutte risikoen var ganske lav. For eksempel for barneleukemi, den absolutte risikoen var i størrelsesorden en hendelse i 600 årsverk. Av notatet, i Down syndrom risikoen for andre typer kreft (for eksempel de «embryonale» svulster) ikke ble redusert, i motsetning til det som er blitt rapportert for kreft som oppstår senere i livet til mennesker med Down syndrom [35].
Kreftrisiko risiko~~POS=HEADCOMP var også tidsavhengig. Kreft-frie tidskurver for referanse kullet og de aktuelle gruppene (figur 2) divergerer tidlig i livet. Interessant, kurvene fortsette å divergere for barn med kromosomavvik, men ser ut til å stabilisere seg i tidlig barndom for barn med ikke-kromosomale fødselsskader. Dette gjenspeiles i økende kumulative insidens kurver i hoved studiekohorter (figur 3), og er bekreftet av de alders bestemt fare priser (figur 2, nedre panel) som indikerer en økt risiko gruppert i de første tre til fem år av livet. Den kliniske implikasjonen er at klinisk overvåking kan være fokusert i tid så vel som av feiltype
Flere studier av høy kvalitet, noen nyere, har undersøkt aspekter av forholdet mellom fødselsskader og kreft.; funnene, men er variabel og inkonsekvent [7] – [19], [36] – [48]. Blant urin defekter, bekreftet vi en økt kreftrisiko hos barn med nedsatt Hypoplasia og obstruktive nyreskader [7], [8], selv etter nøye saken anmeldelsen å utelukke hydronefrose grunn av en masse effekt av en abdominal tumor, men fant ingen økt risiko hos barn med hypospadi. Blant barn i referanse årsklasse, forekomsten av kreft var høyere hos yngre barn, som har blitt sett flere ganger i store befolkningsundersøkelser [7], [49], [50], og var svært lik (11,7 vs 11,6 per 100.000 PY ) som er rapportert i en fersk sammenlign kanadisk studie i samme aldersgruppe [7].
Kreftrisiko risiko~~POS=HEADCOMP var betryggende lavt og kan sammenlignes med referanse kohorten for mange vanlige feil som hypospadi, leppe (med eller uten ganespalte), pylorusstenose, og hydrocephalus. Dette er i strid med noen tidligere funn [8] – [10], [14], [15], [48]. Innlemmelsen av kliniske posten anmeldelse i vår studie kan forklare noen av avvikene. For eksempel har noen studier har rapportert en sammenheng mellom hjernesvulster og hjernemisdannelser som hydrocephalus [8], [13], [14]. Bekymring er hevet [8] som i registerbaserte studier diagnosen hydrocephalus kan bli tildelt tilfeller der hydrocephalus var sekundært til en hjernesvulst hindrer flyten av spinalvæske, genererer en falsk forening. På grunn av denne bekymringen, sammenlignet vi sammenhengen mellom kreft i hjernen og hydrocephalus før og etter klinisk saken anmeldelsen, og funnet ut at det syntes i utgangspunktet å være en sterk sammenheng forsvant helt når tilfeller av sekundær hydrocephalus ble identifisert og ekskludert.
for Down syndrom, tidligere studier [7] – [10], [12], [13], [17], [51] – [53] rapporterte like risikomønstre, med noe variasjon i omfanget av estimatene. Barn med trisomi 13 eller 18 hadde en annen risikoprofil. Tidligere kasuistikker har dokumentert forekomst av Wilms tumor og hepatoblastoma i noen få barn med trisomi 18 [45], [54] – [56]. I vår populasjonsbasert kohort studie fant vi ingen rapporterte tilfeller av kreft i denne gruppen, noe som tyder på at en økt risiko for kreft hos barn med trisomi 13 eller 18, hvis de finnes, er sannsynligvis lav og har en begrenset befolkning effekt; dette begrenset effekt er også på grunn av høy dødelighet (og dermed kort tid med risiko for kreft) i denne gruppen barn. Dette er konsistent med et anslag tyder på at den absolutte risikoen er i størrelsesorden 1% eller mindre [56].
I forhold til rapporterte hittil studier, denne studien legger til informasjon om spesifikke fødselsdefekter grupper som er klinisk relevant og mer presis enn grupperinger basert utelukkende på ICD koding konvensjoner [7], [8]. Mens den spesifikke gruppering kan i noen tilfeller føre til relativt små utvalgsstørrelser, gir det et detaljnivå som kan være nyttig for klinikere og forskere, og legger til rette for fremtidige meta-analyser.
Begrensninger
i studier av fødselsskader, er konstatering en betydelig utfordring. I denne studien, som er basert på levendefødte fulgt over tid, satsene for enkelte fødselsskader var i samsvar med sprevalens i livebirths rapportert i høy kvalitet overvåkingsprogrammer i USA [22] og internasjonalt [57]. Klinisk tilfelle anmeldelsen ble fullført gjennom gjennomgang av journaler abstrahert inn fødselsdefekter og kreft overvåkningsrapporter, snarere enn direkte klinisk undersøkelse; dermed kan enkelte diagnoser og kliniske syndromer har vært savnet.
En konstatering skjevhet av kreft hos barn med fødselsskader er usannsynlig, av flere grunner. Barn med fødselsskader er ikke overvåkes tettere for kreft enn andre barn, og fordi kreft ofte utvikler år etter en diagnose av en stor fødsel defekt er gjort, ville den diagnostiske vurderingen for fosterskader ikke avdekke tilfeller av kreft. Det motsatte er imidlertid sannsynligvis en større bekymring; funn tidligere udiagnostisert fødselsskader under den diagnostiske evalueringen av et barn med kreft. Faktorer som vi synes gjør en slik skjevhet usannsynlig i denne studien omfatter fokus på store fødselsskader, heller enn mindre anomalier som er mer sannsynlig å ha vært savnet tidlig i livet, og den kliniske vurderingen som undersøkte tidspunktet for diagnosen (for å sikre at fødselen feil diagnose forut at av kreft). Saken gjennomgang også spesifikt reduseres annen potensiell forspenning, det vil si den feilkoding som en fødsel defekt av en strukturell funn som var en konsekvens av kreft: ett eksempel på en slik feilkoding er «hydrocefalus» sekundær til en hjernetumor hindrer sirkulasjonen av spinal væske.
Vi brukte populasjonsbaserte kohorter og populasjonsbaserte kreft og dødsregistre for å minimere utvalget og oppfølging skjevheter. Siden ingen av kreftregister finnes landsdekkende, folk som flyttet fra staten for fødselen til en annen stat, og det utviklet kreft ville ikke har blitt identifisert i studien. Hvis dette skjedde forskjellig i de to kohortene, skjevhet kan ha oppstått. Hvis lik i de ulike kohortene, ville slike unøyaktigheter tendens til å fortynne estimatene for kreftrisiko mot null. Denne studien hadde også begrenset makt til å oppdage svake kreftrisiko forbundet med sjeldne feil, en begrensning som er felles for mange kohortstudier. En meta-analyse av tilsvarende studier kan styrke kvantifisering av risiko forbundet med sjeldne defekter. Flere fødselsdefekter undergruppene var små med få kreft hendelser (Tabell 3) og tilhørende risikoestimater er ustabile: tillegg av en enkelt eller noen få tilfeller av kreft vil endre risikoestimater betraktelig. Likevel, den primære resultatkreftrisiko blant ikke-kromosomale fødselsskader og utvalgte kromosomavvik-samt de sekundære analyser av de større fødselsdefekter grupper, var betydelig mer stabil (tabell 3), på grunn av den relativt store gruppestørrelse. På grunn av de mange gruppene som ble analysert ( 150 i tabell 3, 4, 5), kan sjansen har spilt en rolle i noen av funnene utover de primære analysene. Korrigering for multippel testing er kontroversielt i epidemiologiske studier; høyt ansett epidemiologer uenig ikke bare på metoder, men også på sin egenverdi [58] – [60]. Korreksjoner er ofte brukt i studier med et enormt antall tester. Tusenvis av «tester» blir ofte gjort i genom-wide assosiasjonsstudier eller i nærings studier med hundrevis av forbindelser og flere utfall. I denne studien, men er antall prøver fremdeles relativt lav og det fulle omfanget av analysen er gitt, slik at for en direkte vurdering av den potensielle rolle av tilfeldighet. I tillegg er analysen av de viktigste grupper (for eksempel, generelt risiko for kreft, med eller uten kromosomale avvik) ble hypotese-drevet og basert på tidligere rapporter. Til syvende og sist, men som for alle studier, foreninger vil bli bekreftet eller avvist basert på replikering, og spesielt felles funn fra studier av høy kvalitet.
Til slutt studien fokusert på kreft hos barn, definert som kreft oppstår før til alder 15 år. Enten barn med fødselsskader har økt risiko for kreft ved en senere alder er et viktig spørsmål som kan besvares med lengre oppfølging.
Tolkning og konklusjoner
Vi har funnet en beskjeden, men signifikant økt risiko for kreft for spesifikke ikke-kromosomale misdannelser, inkludert microcephaly, medfødt katarakt, mikroftalmi, ganespalte, renal Hypoplasia, obstruktiv nyreskader, og valgte hjertefeil. Omvendt, for mange vanlige fødselsskader, risikoen var ikke vesentlig økt. I en klinisk setting, ville fokusere på overordnede risikoestimater være unøyaktig og potensielt misvisende, og kan produsere unødvendig bekymring i mange familier med berørte barn mens potensielt unnlate å riktig vurdere kreftrisiko hos barn med spesifikke kliniske fenotyper. I noen av disse kliniske presentasjoner forbundet med økt kreftrisiko, grundig genetisk konsultasjon kan angis, med mål om å identifisere anerkjente kreft predisponerende forhold. Videre med den økende strømmen av molekylær evaluering, kan en slik klinisk forskning føre til oppdage nye forhold som kan kaste ytterligere lys over opprinnelsen og utviklingen av kreft blant barn og unge.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Justert relativ risiko for kreft ved større klasse av fødselsskader, UTAZIA studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0069077.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Hazard sats med 95% konfidensintervall (95% KI) for kreft, etter alder, hos barn med ikke-kromosomale fødselsskader og i referanse kohort av barn uten misdannelser, UTAZIA studien. Hazard rate er med 100.000 årsverk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0069077.s002 plakater (docx)
Takk
Vi takker Dr Sonja Rasmussen, MD, MS, og Dr juni Li, MD. PhD, Centers for Disease Control and Prevention, for teknisk rådgivning. Ingen kompensasjon ble mottatt for deres bidrag.
Vi takker Utah ressurs for Genetisk og Epidemiologisk forskning (RGE) for tilgang til Utah befolkningsdatabase.
Julian Lille har en Tier 1 Canada Research Chair i human Genome Epidemiology.
data~~POS=TRUNC tilgang og ansvar
hovedutprøver (LDB) hadde full tilgang til alle data i studien og tar ansvar for integriteten til data og nøyaktighet dataanalysen.
