Abstract
Formål
Tumor Redox er en viktig faktor for kreft progresjon, motstand mot behandlinger, og en dårlig prognose. Hensikten med denne studien var å definere svulst redoks (over-reduksjon) ved hjelp av
62Cu-diacetyl-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (
62Cu-ATSM) PET og sammenligne sin prognostisk potensial i hode- og halskreft (HNC) med at 2-deoksy-2 -. [
18F] fluor-D-glukose (
18F-FDG)
Metoder
Thirty HNC pasienter (stadium II-IV) gjennomgikk forbehandling
62Cu-ATSM og
18F-FDG PET skanninger. Maksimale standardiserte opptaksverdier (SUV
ATSM og SUV
FDG) og tumor-til-muskelaktivitet konsentrasjonsforhold (TMR
ATSM og TMR
FDG) ble målt. Reduktiv-tumor-volum (RTV) ble deretter bestemt ved fire terskler (40%, 50%, 60% og 70% SUV
ATSM), og total-lesjon-reduksjon (TLR) ble beregnet som produktet av bety SUV og RTV for
62Cu-ATSM. I
18F-FDG, metabolske-tumor-volum (MTV) og total-lesjon-glykolyse (TLG) ble oppnådd ved en terskel på 40%. En ROC-analyse ble utført for å bestemme% terskler for RTV og TLR viser best prediktiv ytelse, og disse ble deretter brukt til å bestemme de optimale cut-off verdier for å stratifisere pasienter for hver parameter. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og årsaksspesifikk overlevelse (CSS) ble evaluert av Kaplan-Meier metoden.
Resultater
gjennomsnitt ± standardavvik av PFS og CSS perioder var 16,4 ± 13,4 og 19,2 ± 12,4 måneder, respektivt. En ROC analyse fastslått at 70% SUV
ATSM terskel for RTV og TLR var den beste for å forutsi sykdomsutvikling og kreft død. Optimale cut-offs for hver indeks var SUV
ATSM = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
ATSM = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, og TLG = 36,5. Når cut-offs for TMR
ATSM og TLR ble satt som beskrevet ovenfor i
62Cu-ATSM PET, pasienter med høyere TMR
ATSM (p = 0,03) og større TLR (p = 0,02) viste signifikant verre PFS, mens pasienter med større TLR hadde signifikant dårligere CSS (p = 0,02). Bare MTV i
18F-FDG PET spådd forskjeller i PSF og CSS (p = 0,03 og p = 0,03, henholdsvis).
Konklusjon
Tumor redoks parametre målt ved
62Cu -ATSM PET kan være faktorer som bestemmer HNC pasientens utfall og bidra til å definere optimale pasientspesifikke behandlinger
Citation. Tsujikawa T, Asahi S, Oh M, Sato Y, Narita N, Makino A, et al. (2016) Vurdering av Tumor Redox Status i hode- og halskreft ved
62Cu-ATSM PET. PLoS ONE 11 (5): e0155635. doi: 10,1371 /journal.pone.0155635
Redaktør: Juri G. Gelovani, Wayne State University, USA
mottatt: 28. mai 2015; Godkjent: 02.05.2016; Publisert: May 17, 2016
Copyright: © 2016 Tsujikawa et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Denne studien ble delvis finansiert av tilskudd-i-aid for vitenskapelig forskning fra Japan Society for Promotion of Science (21390342, 24249065, 16K10345) og Japan Avansert Molecular Imaging Program (J-AMP). HO og TTsujikawa mottatt finansiering. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tumor mikromiljøet er karakterisert ved hypoksi (et lavt partialtrykk av oksygen: en lav pO
2) og et høyt reduksjons redoks-status [1-3]. Kreftceller er i stand til å overleve i henhold hypoksiske betingelser ved å indusere ekspresjon av metabolske enzymer som er nødvendige for anaerob metabolisme som glykolyse. De kan også indusere dannelsen av blodårer ved en prosess som kalles angiogenese for å oppfylle sitt oksygen og ernæringsbehov. Imidlertid er nye blodkar ofte dårlig dannet, og dermed føre til en ustabil kreft miljø som svinger mellom lave og moderate til høye oksygenbetingelser. Dette sykling fenomenet kalles sykling hypoksi. En over-reduktiv stat er staten som kreft celler og vev inneholde høye nivåer av elektroner i forhold til O
2, som er forårsaket av svekket puste kjeder eller hypoksi, og oksidativt stress er forårsaket av overskytende reaktive oksygenforbindelser (ROS) produsert fra O
2 og overflødige elektroner på grunn av mitokondriell dysfunksjon. Som tyder på viktigheten av redox status for kreft progresjon, motstand mot behandlinger, og en dårlig prognose er montering [4-10] (Fig 1).
Oksidativt stress er en tilstand av redoks ubalanse forårsaket av økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), som i hovedsak genereres av lekkasje av høye nivåer av elektroner i forhold til O
2 i svekkede mitokondrielle respiratoriske kjeder. ROS skade proteiner og DNA /RNA og også virker som signalmolekyler for å drive kreftcelle motilitet /invasjon og tumorprogresjon. ROS (superoksid anion: O
2, hydrogenrest. HO, hydrogen peroxide: H
2o
2)
For å måle svulsten redox status
in vivo
har magnetic resonance imaging (MRI) med redoks-sensitive kontrastmidler blitt utført på dyremodeller [11, 12]. Kobber (II) diacetyl-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (Cu-ATSM) er en av de to hoved hypoksi-søker ligander for positronemisjonstomografi (PET), med den andre blir fluorert 2′-nitroimidazoler representert ved
18F-fluoromisonidazole (
18F-FMISO) [13, 14]. Tidligere studier har rapportert at en god korrelasjon eksisterte mellom lav pO
2 direkte målt ved polarographic oksygen elektroder og høy tracer opphopning
in vivo product: [15, 16]. Men avvik er identifisert mellom distribusjoner av Cu-ATSM og FMISO i ulike typer svulst vev [17, 18]. Selv om Cu (II) -ATSM festemekanismen er ennå ikke fullt ut forstått [19-22], Cu (II) -ATSM PET kan revurderes som svulst over-reduksjon bildebehandling som er forskjellig fra PET med fluor nitroimidazoler (FR-NO
2) (fig 2). Cu (II) -ATSM er en nøytral lipofilt molekyl som lett trenger gjennom cellemembraner. I kreftceller over-redusert på grunn av mitokondriell dysfunksjon og hypoksi, kan Cu (II) -ATSM konverteres til [Cu (I) -ATSM]
– med elektroner (e
-) levert fra unormalt reduserte mitokondrier i en rekke former, inkludert NADH og NADPH, og bibeholdes i cellene på grunn av sin negative ladning. Cu (I) blir deretter dissosiert med reaktive kjemiske forbindelser (RS) som genereres i den reduserte tilstand og blir irreversibelt fanget som Cu (I) -R i celler. FR-NO
2 passerer gjennom cellemembraner ved langsom diffusjon og kan omdannes til en redusert form, FR-NO
2
-, ved xantin oksidoreduktase [19]. Under hypoksiske betingelser (lav pO
2), FR-NO
2
– kan reduseres ytterligere ved intracellulære reduktaser i en lav oksygenkonsentrasjonsavhengig måte til R-NH
2, som binder seg kovalent til makromolekyler i kreftceller. Oppbyggingen av FR-NO
2 er gjenstand for en lav oksygenkonsentrasjon, mens Cu-ATSM opptak antas å gjenspeile den ubalanserte redoks (over-reduktiv) status i kreftceller. Vi her definert et nytt konsept for tumor redoks bildebehandling med Cu-ATSM PET «, som betyr Cu-ATSM kan brukes utpreget fra FR-NO
2 for å bestemme ubalansert redoks (over-reduktiv) status i kreft celler, som er viktig for riktig behandling strategier og prognoser.
i løpet av tracer oppbevaring i kreftceller, er viktige faktorer vist i rødt for både Cu (II) -ATSM og fluorerte nitroimidazole (FR-NO
2). Cu (II) -ATSM er en nøytral lipofilt molekyl som lett trenger gjennom cellemembraner. I kreftceller over-redusert på grunn av mitokondriell dysfunksjon og hypoksi, kan Cu (II) -ATSM konverteres til [Cu (I) -ATSM]
– med elektroner (e
-) levert fra unormalt reduserte mitokondrier i en rekke former, inkludert NADH og NADPH, og bibeholdes i cellene på grunn av sin negative ladning. Cu (I) blir deretter dissosiert med reaktive kjemiske forbindelser (RS) som genereres i den reduserte tilstand og blir irreversibelt fanget som Cu (I) -R i celler. FR-NO
2 passere gjennom cellemembraner ved langsom diffusjon og kan omdannes til en redusert form, FR-NO
2
-, ved xantin oksidoreduktase. Under hypoksiske betingelser (lav pO
2), FR-NO
2
– kan reduseres ytterligere ved intracellulære reduktaser i en lav oksygenkonsentrasjonsavhengig måte til R-NH
2, som binder seg kovalent til makromolekyler i kreftceller
glykolyse er generelt akselerert i kreftceller, selv i nærvær av oksygen (i Warburg-effekten), som gjør det mulig for 2-deoksy-2 -. [
18F] fluor D-glukose (
18F-FDG) PET for å fastslå kreft stadium, overvåke behandlingstiltak, og forutsi langsiktige prognoser. Prediktiv verdi på
18F-FDG PET for prognosene for pasienter med hode- og halskreft (HNC) har nylig blitt rapportert, særlig ved hjelp av volumbaserte metabolske parametre som metabolsk-tumor-volum (MTV) og total-lesjon -glycolysis (TLG) [23-25]. Vi har nylig rapportert at intensitetsbaserte parametere av
62Cu-ATSM PET (standardisert opptak verdi: SUV og tumor-til-muskelaktivitet ratio: TMR) kan være bedre prognostiske markører enn de av
18F-FDG PET i HNC [26]. På en
62Cu-ATSM PET intensitet basis, HNC pasienter med stor tumor opphopning av
62Cu-ATSM hadde betydelig dårligere prognose enn de med lav-opptak svulster. I kontrast, ble det ikke observert signifikant forskjell i prognosene mellom HNC pasientgrupper som viser høyere og lavere
18F-FDG uptakes.
Formålet med denne studien var å undersøke den prediktive ytelsen
62Cu- ATSM og
18F-FDG PET-avledede parametere av lesjon bilde intensitet og volum i HNC. Så langt vi kjenner til, har ingen studier ennå definert
62Cu-ATSM PET som over-reduksjon bildebehandling i svulster eller vurdert verdien av volumetriske PET parametere med
62Cu-ATSM reflekterer en reduktiv tumorbyrde for prognostiske spådommer.
Materialer og metoder
pasienter
Tretti ubehandlede pasienter (24 menn og 6 kvinner, 68,3 ± 12,4 år) med biopsi-påvist stadium II til IV HNC på Universitetet i Fukui Hospital mellom april 2007 og oktober 2012 ble inkludert i denne prospektive studien (tabell 1). Den primære svulst nettstedene var munnhulen (
n
= 9), para sinus (
n
= 5), orofarynx (
n
= 5), hypopharynx (
n
= 2), strupehode (
n
= 3), spyttkjertel (
n
= 5), og andre (
n
= 1) . Histologier var 24 plateepitelkarsinom og 6 adenokarsinomer. Alle pasientene gjennomgikk CT og magnetic resonance imaging skanner for å få lokal informasjon samt hele kroppen
18F-FDG PET /CT-skanner for iscenesettelse. Hver pasient gjennomgikk
62Cu-ATSM PET innen en uke av
18F-FDG PET /CT scan. Denne studien ble godkjent av etikkomiteen ved Universitetet i Fukui, Fakultet of Medical Sciences. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle individuelle deltakere inkludert i studien. I denne prospektive studien økte vi antallet pasienter fra at i vår tidligere studie med HNC og også utvidet oppfølgingsperioder [26].
Utarbeidelse av
62Cu-ATSM
62Cu glysin (ikke-bære lagt
62Cu) løsningen ble hentet fra en
62Zn /
62Cu generatorsystem hver time [27, 28].
62Cu-ATSM ble fremstilt med en enkel blanding av
62Cu-løsning (5 ml) og 0,2 ml av ATSM oppløsning (0,5 mM i dimetylsulfoksyd) i en sterilisert ampulle [15]. Den radiokjemiske renheten av
62Cu-ATSM ble bekreftet med væskekromatografi (HPLC) med autentisk umerkede Cu-ATSM før første injeksjonen gis til pasienter.
PET Prosedyre
PET-prosedyrer ble beskrevet i detalj i vårt tidligere studium [26]. Kort fortalt ble en hele kroppen PET skanner (Advance, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) som brukes for
62Cu-ATSM PET studier og en 20-minutters dynamisk PET bildeopptak, inkludert kjente primærtumor områder, ble utført etter en intravenøs injeksjon av 600 til 800 MBq (ca. 16-22 mCi) av
62Cu-ATSM i løpet av 30 sekunder. De dynamiske rammer var 10 sekunder × 12 bilder, 60 sekunder × 8 rammer, og deretter 5 minutter × 2 rammer.
18F-FDG PET-bilder ble kjøpt i statisk modus med en hel-kropp PET /CT-skanner (Discovery LS, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) ca 50 minutter etter administrering av 185 MBq (5 MCI) av
18F-FDG. Alle pasienter fastet i minst 4 timer før
18F-FDG PET studien.
PET-bilder av
62Cu-ATSM og
18F-FDG ble rekonstruert ved hjelp av iterativ rekonstruksjon metode med 14 undergrupper og 2 iterasjoner med en romlig oppløsning på 6 mm bredde ved halvt maksimum. Den rekonstruerte bilder ble konvertert til semikvantitative bilder parameteriserte i enheter på SUV.
Bildeanalyse
De tids aktivitet kurver av
62Cu-ATSM PET hentet fra dynamiske data viste at alle svulster stabil radiotracer retensjon av 8-10 minutter etter injeksjon og i den senere fase etter at sporstoffinjeksjons [26-28]. Således, i gjennomsnitt bilde av det siste 10-minutters ramme, som ble vurdert som hensiktsmessig skannetimingen for sporstoffet retensjonstid fase fra tid-aktivitetskurver (TACS), ble anvendt for å evaluere tumor redoks-status.
62Cu-ATSM og
18F-FDG PET-bilder samtidig var registrert basert på deres respektive CT-bildene fra PET /CT ved hjelp av automatisk registrering programvare (AW VS4, GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin). Volumene av interesse (VOIS) ble trukket på den primære svulsten og bilaterale sternocleidomastoidmuskelen. Når det gjelder intensitet-baserte parametre, ble den totale tumoropptak av
62Cu-ATSM vurderes semikvantitativt på sen-fase bildene ved å bestemme den maksimale SUV (SUV
ATSM) og tumor-til-muskelaktivitet konsentrasjonsforholdet (TMR
ATSM) med svulst SUV
ATSM og muskel SUVer. Den maksimale SUV (SUV
FDG) og tumor-til-muskelaktivitet konsentrasjonsforholdet (TMR
FDG) ble bestemt på samme måte for
18F-FDG PET.
svulst konturer var avgrenset til å omfatte lydelementer presentere SUV verdier større enn 40%, 50%, 60% og 70% SUV
ATSM for
62Cu-ATSM PET for å bestemme optimale% terskler for videre analyser og 40% SUV
FDG for
18F-FDG PET. Terskelen på 40% SUV
FDG for
18F-FDG PET var basert på en tidligere studie [29]. Tumorvolumer ble definert som reduktiv-tumor-volum (RTV) for
62Cu-ATSM og MTV for
18F-FDG. Total-lesjon-reduksjon (TLR) ble beregnet som produktet av gjennomsnittlig SUV og RTV for
62Cu-ATSM, og TLG ble beregnet som produktet av den midlere SUV og MTV for
18F-FDG.
Statistical Analysis
i et forsøk på å finne ut om svulsten opptak og volum
62Cu-ATSM eller
18F-FDG var prediktiv av behandlingsresultatene, ble utført en korrelasjonsanalyse mellom resultatene PET og de kliniske oppfølging. Legen som vurderte pasienter for sykdomsutvikling og overlevelse ble blindet for resultatet av
62Cu-ATSM og
18F-FDG PET-studier.
En mottaker-drifts-karakteristikk (ROC) analyse ble utført for å bestemme% tersklene for volumbaserte redoks parametere (RTV og TLR) som viser den beste prediktiv forestilling basert på arealet under kurvene (AUC) og optimale cut-off verdier for hver PET-indeksen for å identifisere pasienter med eller uten hendelser (sykdomsprogresjon og samlet dødelighet) på tidspunktet for den siste oppfølging etter behandlingen. Signifikansen av forskjeller mellom AUC ble testet ved hjelp av parvis sammenligning av DeLong et al. [30]. En ROC analyse og sammenligning av AUC ble utført ved hjelp MedCalc
R (versjon 13.3.0.0, MedCalc Software bvba). Kaplan-Meier metoden ble brukt for å vurdere forholdet mellom hver PET parameter og progresjonsfri overlevelse (PFS) og årsaksspesifikk overlevelse (CSS) priser. Likeverdigheten av overlevelseskurver ble testet med Log-rank (Mantel-Cox) statistikk ved hjelp GraphPad Prism
R (versjon 6.01, GraphPad Software, Inc.). En sannsynlighet på mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Pasient Kjennetegn
Det som kjennetegner alle 30 pasienter er oppsummert i Tabell 1. Fjorten pasienter chemoradiation terapi (CRT ) og gjennomgikk kirurgiske operasjoner (SOS), tolv fikk CRT, en fikk stråling og gjennomgikk SO, og tre gikk SO. Pasientene ble klinisk fulgt for perioder som strekker seg mellom 4 og 36 måneder (gjennomsnitt ± SD = 19,2 ± 12,4 måneder). Ved siste oppfølging, 16 pasienter var i live i perioder som strekker seg mellom 7 og 36 måneder (gjennomsnitt ± SD = 27,6 ± 10,3 måneder): 13 med god kontroll (komplett respons) og tre med tilbakefall. Tolv pasienter døde av lokalt tilbakefall eller metastasering av den primære kreft og to døde av andre sykdommer. De gjennomsnittlige perioder med PFS og CSS var 16,4 ± 13,4 måneder og 19,2 ± 12,4 måneder, henholdsvis.
Survival Tippe
Blant grensen på 40%, 50%, 60% og 70% SUV
ATSM for volumbaserte redoks indekser (RTV og TLR), ROC analyser viste at AUC for RTV
40%, RTV
50%, RTV
60%, og RTV
70% var 0,56, 0,55, 0,56, 0,64 og for å forutsi sykdomsprogresjon og 0,58, 0,57, 0,58, og 0,68 for kreft død, respektivt. Tilsvarende AUCene til TLR
40%, TLR
50%, TLR
60%, og TLR
70% var 0,61, 0,62, 0,60, og 0,65 for å forutsi sykdomsprogresjon og 0,55, 0,56 , 0,57, og 0,64 for kreft død, respektivt. Selv ble observert noen signifikant forskjell mellom AUC, valgte vi en terskel på 70% SUV
ATSM som den optimale terskelverdien parameter for å forutsi sykdomsprogresjon og kreft død fordi det ga de største AUC.
I alt 30 pasienter, SUV
ATSM (gjennomsnitt ± SD) var 4,1 ± 1,9 (g /ml), SUV
FDG var 10,8 ± 5,2 (g /ml), TMR
ATSM var 4,0 ± 1,8, TMR
FDG var 9,2 ± 4,7, RTV var 4,1 ± 3,8 (ml), MTV var 16,8 ± 15,7 (ml), TLR var 13,2 ± 11,8 (g), og TLG var 130,5 ± 181,5 (g).
optimale grenseverdier fastsatt av ROC analyse for hvert PET-indeksen å dele pasienter med eller uten hendelser var som følger: SUV
ATSM = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
ATSM = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, og TLG = 36,5. Når cut-off verdier for TMR
ATSM og TLR ble satt som beskrevet ovenfor for
62Cu-ATSM PET, pasienter med høyere TMR
ATSM hadde betydelig dårligere PFS (
p
= 0,03 ), mens de med større TLR hadde betydelig dårligere PFS og CSS (
p
= 0,02 og
p
= 0,02, henholdsvis) (figur 3A, 4A og 4B). Bare MTV i
18F-FDG PET spådd forskjeller i PSF og CSS (
p
= 0,03 og
p
= 0,03, henholdsvis) (figur 5A og 5B). SUV
ATSM, SUV
FDG, TMR
FDG (Fig 3B), RTV, og TLG viste ikke signifikante forskjeller i PFS eller CSS mellom de to gruppene.
To grupper med høy (stiplede linjer) og lav (heltrukne linjer) tracer-akkumulering ble bestemt ved hver cut-off verdi av tumor-til-muskel-forhold (TMR
ATSM og TMR
FDG). TMR
ATSM, en av de intensitetsbaserte redoks-parametre, viste en signifikant forskjell i PFS mellom to grupper (
p
= 0,03), mens TMR
FDG, en av intensitetsbaserte metabolsk parametre, ikke (
p
= 0,15). Den treårige PFS rente var 74% for pasienter med lavere oppbygging tumorer (TMR
ATSM ≤ 3,2) og 29% for de med over-reduktive tumorer (TMR
ATSM 3,2)
To grupper med opphopning av store ( 14,0, stiplede linjer) og små (≤ 14,0, heltrukne linjer) mengder
62Cu-ATSM ble bestemt ved total-lesjon-reduksjon (TLR), en av volumbaserte redox parametre. De to gruppene viste signifikante forskjeller i PFS (
p
= 0,02) og CSS (
p
= 0,02). Treårig PFS og CSS priser var 61% og 67% for pasienter med en mindre reduktiv tumorbyrde (TLR ≤ 14,0), og 14% og 20% for de med en større reduktiv tumorbyrde (TLR 14,0), henholdsvis.
To grupper med opphopning av store ( 8.1, stiplede linjer) og små (≤ 8,1, heltrukne linjer) mengder
18F-FDG ble bestemt ved metabolsk-tumor-volum ( MTV), en av volumbaserte metabolske parametre. De to gruppene viste signifikante forskjeller i PFS (
p
= 0,03) og CSS (
p
= 0,03). Treårig PFS og CSS priser var 70% og 73% for pasienter med en mindre metabolsk volum (MTV ≤ 8,1), og 30% og 37% for de med en større metabolsk volum (MTV 8,1). Henholdsvis
Representative Cases
figur 6 viser en 62 år gammel mann med tungen kreft (SUV
ATSM = 4,6, SUV
FDG = 10,1). Ved hjelp av terskler av 70% SUV
ATSM og 40% SUV
FDG å avgrense tumor konturer, volumbaserte redoks og metabolske parametre ble beregnet som følger: RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, og TLG = 115,9. Han er fortsatt i live uten tilbakefall eller metastaser etter å ha blitt behandlet (CRT + SO). Den volumbaserte redoks parameter, TLR, som var mindre enn cut-off verdi, korrekt spådde hans utfall. På den annen side, volumbaserte metabolske indeksene var større enn hver cut-off-verdi.
Tumor konturer ble avgrenset til å omfatte voksler presentere SUV-verdier større enn 70% SUV
ATSM fra 4,6 til
62Cu-ATSM PET og 40% SUV
FDG på 10,1 for
18F-FDG PET. Volumbaserte parametre ble beregnet som følger; RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, og TLG = 115,9. Han er fortsatt i live uten tilbakefall eller metastaser etter å ha blitt behandlet (CRT + SO). Den volumbaserte redoks parameter, TLR, som var mindre enn cut-off verdi på 14,0, korrekt spådde hans utfall. På den annen side, volumbaserte metabolske indeksene var større enn hver cut-off verdi.
Figur 7 viser en 64-år gammel mann med riktig parotiden kreft (SUV
ATSM = 6,9 , SUV
FDG = 8,8). Ved hjelp av terskler av 70% SUV
ATSM og 40% SUV
FDG å avgrense tumor konturer, volumbaserte redoks og metabolske parametre ble beregnet som følger: RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, og TLG = 30.0. Han utviklet hoftebeinmetastaser 15 måneder etter å ha blitt behandlet (CRT + SO). Det volumbaserte redoks-parametere, RTV og TLR, som var større enn hver cut-off-verdi, på riktig måte forutsies hans utfall. På den annen side, volumbaserte metabolske indeksene var mindre enn hver cut-off-verdi.
Tumor konturer ble avgrenset til å omfatte voksler presentere SUV-verdier større enn 70% SUV
ATSM fra 6,9 til
62Cu-ATSM PET og 40% SUV
FDG på 8,8 for
18F-FDG PET. Volumbaserte parametre ble beregnet som følger; RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, og TLG = 30,0. Han utviklet hoftebeinmetastaser 15 måneder etter å ha blitt behandlet (CRT + SO). Det volumbaserte redoks-parametere, RTV og TLR, som var større enn hver cut-off verdi (RTV: 2,9 og TLR: 14,0, respektivt), korrekt forutsagte mot utfall. På den annen side, volumbaserte metabolske indeksene var mindre enn hver cut-off verdi.
Diskusjoner
Høy tumor uptakes av
62Cu-ATSM (TLR) samt som en høy intensitet (TMR
ATSM) spådd dårlige prognoser i HNC pasienter, som bestemmes av PFS og CSS. Disse resultatene indikerer viktigheten av å påvise tumor over-reduktive tilstander, nemlig en reduktiv intensitet og reduktiv tumorbelastning for den biologiske karakterisering av tumorer og overlevelse prediksjon.
62Cu-ATSM PET avbildning av en over-reduserende tilstand har potensiale som en markør for oksidativt stress indusert ved overdreven produksjon av ROS i kreftceller; det kan gi informasjon om graden og mengden av ROS i svulster, som driver kreftcelle motilitet, invasjon, tumorprogresjon, og behandlingsresistens. Vi har tidligere demonstrert at Cu-ATSM akkumulert i områder som er rike på kreftceller som uttrykker CD133, som er en hyppig benyttet markør for kreft stamceller eller kreft stamcelle-lignende celler [31], og et forhold har siden blitt foreslått å eksistere mellom disse cellene og dårligere pasientutfall. Angående metabolske PET parametere med
18F-FDG i denne studien, prediktiv utførelsen av MTV for HNC pasientens utfall var god, mens intensitet-baserte metabolske parametere (SUV
FDG og TMR
FDG) hadde en dårlig prediktiv verdi. innhentet på oksidativt stress i svulster ved
62Cu-ATSM PET informasjon kan gi mer nøyaktige spådommer om pasientens utfall enn glukose metabolisme av
18F-FDG PET. I alle fall, kan siden sykling hypoksi, redoks, og glycolytic aktivitet i tumorer samhandle på ulike måter [1-3], dynamikken i svulsten mikromiljøet trenger å bli avslørt av fremtidige molekylær avbildning forskere.
Den over -reductive status ikke er den eneste bestemmende faktor for Cu-ATSM retensjon i kreftceller fordi intracellulær pH og kobber metabolisme kan også påvirke retensjonen av spor [32, 33]. Men tidligere studier, inkludert vårt, viste at opptaket av Cu-ATSM korrelert med dårlig pasienten prognoser i noen krefttyper, for eksempel HNC, livmorhalskreft, og endetarmskreft [26, 34-36]. Tateishi et al. nylig rapportert at opptaket av
62Cu-ATSM var betydelig høyere i glioblastom (WHO grad IV) enn i lavere klasse hjernesvulst [37, 38]. Jo høyere akkumulering av
62Cu-ATSM kan gjenspeile mer ROS blir produsert i tumorer, så vel som en mer aggressiv fenotype tumor [4-10]. Cu-ATSM PET avtegner aggressive eller behandlingsresistente regioner i tumorer, og denne informasjonen kan potensielt brukes for intensitet-modulert strålebehandling (IMRT) planlegging og prognostiske spådommer for pasienter med disse krefttypene [39, 40].
Videre svulsten redox status fotografert av Cu-ATSM PET kan gi kriterier for redoks-modulerende strategier i kreftpasienter [41-48]. I ikke-kreftceller, ROS spille en viktig rolle som andre budbringere i den normale regulering av forskjellige fysiologiske prosesser. I kreftceller under mitokondriell dysfunksjon eller hypoksi, at de også fungerer som signalmolekyler for å øke aggressiviteten /motilitet /invasjon og motstand mot behandlinger, og dermed føre til en dårligere prognose med en økning i ROS produksjon. På den annen side kan dødelige konsentrasjoner av ROS utløse celledød trasé mot antioksidant kapasitet av kreftceller. Redox-modulerende strategier for å målrette disse biokjemiske egenskaper hos kreftceller vil representere en mulig terapeutisk tilnærming som kan gjøre det mulig terapeutisk selektivitet og overvinne motstanden til behandlinger. Figur 8 viser en hypotetisk sammenheng mellom overskytende ROS produksjonsnivå, kreft celle stater, og behandlingstilbud. Siden den overdreven produksjon av ROS induserer apoptose i cancerceller eller progresjon av kreft vekst, har disse strategiene er delt inn i to kategorier: for å øke eller redusere celle ROS nivåer. Økninger i intracellulær oksidativt stress har lenge vært anerkjent som en av de virkningsmekanismer av kreft kjemoterapi (CT) og RT. Flerfaglig terapi (kombinasjonen av SO, RT, og CT) kan effektivt indusere dødelige skader i kreftceller når den kombineres med legemidler som øker produksjonen av ROS [41, 42]. I motsetning til dette, kan antioksydanter effektivt forebygge tumorprogresjon, særlig i enkelte typer kreftpasienter som viser lave nivåer av overskytende ROS [43-46]. De kan også brukes profylaktisk for pasienter i remisjon, for å forebygge tilbakefall eller sekundær cancer [47, 48].
Pilen indikerer retningen av nivået av overskytende ROS fra normal til dødelig rekkevidde. Den svarte deformert firkanten representerer skytende ROS konsentrasjoner. SO: kirurgisk operasjon, RT: strålebehandling, CT: kjemoterapi, CR. Fullstendig respons
Siden ingen tidligere Cu-ATSM PET studier evaluert optimale segmentering metoder for opptegning over-reduktive områder i tumorer, fire terskler (40%, 50%, 60% og 70% SUV
ATSM) ble undersøkt av ROC-analyse i denne studien. Terskelen 70% SUV
ATSM ble valgt fordi det ga den største AUC for å forutsi sykdomsprogresjon og kreftdødsfall. Imidlertid, ingen signifikant forskjell ble observert mellom AUCene til de fire terskler. Terskler på 80% eller høyere% SUV
ATSM, som kan mer nøyaktig forutsi pasientens utfall, må undersøkes i fremtidige studier. Det er viktig å merke seg at optimale terskler må skaffes separat i hvert område ettersom volumet definisjonen bruker% terskler varierer med maksimal SUV selv, som kan variere mellom institutter ved hjelp av ulike PET-skannere med ulike krystaller, bildebehandling, og gjenoppbygging protokoller. Andre thresholding teknikker ved hjelp av absolutte verdier som SUVer må også vurderes i fremtiden. Videre er det viktig å merke seg at Cu-ATSM PET detekterer skytende elektroner i noen former for reduksjonsmidler og ikke direkte reflekterer graden og fordelingen av ROS i kreftvev. Videre grunnleggende og kliniske valideringsstudier er garantert.
In vivo
kartlegging av svulsten redox status er intensivt undersøkt de siste årene. MRI med redoks-følsomt T1 forkorting eller paramagnetiske kjemisk utveksling metning transfer (CEST) kontrastmidler som brukes for å vurdere tumor redoks-tilstand og dens heterogenitet [11, 12]. Selv om denne MR teknikken gjør det mulig ikke-invasive observasjoner av dype vev, er det fortsatt under utvikling ved hjelp av dyremodeller og krever en høy magnetfelt MRI apparat som 7 tesla. I kontrast,
62Cu-ATSM er produsert av en
62Zn /
62Cu generator med syntese kits, som tillater svulst Redox PET billeddiagnostikk hos mennesker som skal utføres enkelt på stedet. Integrert PET /MR-skannere vil muliggjøre nøyaktig registrering og lagret visning av over-reduktiv områder i svulster oppdages av Cu-ATSM PET og MR-signaler fra hydrogen protoner (
1 H), inkludert informasjon om metabolitter av MR spektroskopi. Keshari et al. nylig utviklet hyperpolarized [1-
13C] dehydroascorbate (
13C-DHA) som en MR probe for å undersøke redoks endringer i prostata kreft [49]. De sammenlignet Hyperpolariserte
13C-DHA MR spektroskopiske signaler med
18F-FDG opptak separat oppnås ved en liten dyr PET /CT-skanner [50]. Integrert PET /MR vil gi nøyaktig registrering av MR redox signaler og
18F-FDG opptak i nær fremtid.
Det var flere begrensninger i denne studien på grunn av den lille pasientpopulasjonen og fravær av ekstra eksperimentell validering.
