Abstract
Kaliumkanaler har blitt et fokus på kreft biologi som de spiller roller i celle atferd knyttet til kreft progresjon, inkludert spredning, migrasjon og apoptose. To-pore domene (K
2P) kaliumkanaler er bakgrunnen kanaler som gjør lekkasjen av kaliumioner fra celler. Da disse kanaler er åpne i hvile de har en dyp effekt på cellemembranpotensialet og deretter den elektriske aktivitet og oppførsel av celler i hvilke de er uttrykt. K
2P familie kanaler har 15 pattedyr medlemmer og allerede fire medlemmer av denne familien (K
2P2.1, K
2P3.1, K
2P9.1, K
2P5 0,1) har vært implisert i kreft. Her kan vi undersøke ekspresjon av alle 15 medlemmer av K
2P familie av kanaler i en rekke krefttyper. Dette ble oppnådd ved å bruke online kreft microarray database, Oncomine (www.oncomine.org). Hvert gen ble undersøkt på tvers av 20 krefttyper, sammenligner mRNA-ekspresjon i kreft til normalt vev. Denne analysen viste alle unntatt tre K
2P familiemedlemmer (K
2P4.1, K
2P16.1, K
2P18.1) viser endret uttrykk i kreft. Overekspresjon av K
2P kanaler ble observert i en rekke kreftformer, inkludert brystkreft, leukemi og lunge mens mer kreft (hjerne, kolorektal, mage, nyre, lunge, melanom, øsofagale) viste underexpression av en eller flere kanaler. K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P12.1, ble overuttrykt i en rekke kreftformer. Mens K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P5.1, K
2P6.1, K
2P7.1 og K
2P10.1 viste signifikant underexpression over krefttypene undersøkt. Denne analysen støtter det syn at konkrete K
2P kanaler kan spille en rolle i kreft biologi. Deres endrede uttrykk sammen med deres evne til å påvirke funksjonen til andre ionekanaler og deres følsomhet på miljømessige stimuli (pO2, pH, glukose, strekk) gjør forstå rollen disse kanalene spille i kreft sentralt.
Citation : Williams S, Bateman A, O’Kelly i (2013) Altered Expression of Two-Pore Domain Kalium (K
2P) Kanaler i kreft. PLoS ONE 8 (10): e74589. doi: 10,1371 /journal.pone.0074589
Redaktør: Sven G. Meuth, Universitetet i Münster, Tyskland
mottatt: 03.06.2013; Godkjent: 03.08.2013; Publisert: 07.10.2013
Copyright: © 2013 Williams et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Work finansiert av Gerald Kerkut Charitable Trust (https://www.southampton.ac.uk/~gktrust/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tradisjonelt har studier av ionekanaler fokusert på sine roller i eksitatoriske celler (nevrale, hjerte- og sekretorisk), men mer nylig, ionekanaler har blitt anerkjent for sine roller i atferd av kreftceller og utvikling og progresjon av kreft. I de siste 15 årene økende bevis støtter rolle i ionekanaler i mitogenesis, kontroll av cellulær proliferasjon og apoptose samt cellemigrasjon og metastase [1] – [8]. Overekspresjon av noen ionekanaler har vært knyttet til dårlig prognose [9], mens andre kanaler er nå anerkjent som potensielle biomarkører for bestemte krefttyper [10], [11]. Disse rapportene, sammen med potensialet for målretting ionekanal funksjon gjennom farmakologisk modulering, må forstå rollen i ionekanaler i kreft biologi sentralt.
K
+ kanaler spille grunnleggende roller i celle atferd knyttet til progresjon av kreft, inkludert regulering av celle proliferasjon, migrering, apoptose og angiogenese [2], [12] – [14]. Cellemembranpotensialet (drevet med K
+ kanalaktivitet) spiller en viktig regulatorisk rolle i cellesyklusprogresjon og spredning, med meget prolifererende celler som viser en mer positiv membranpotensial enn hvilende celler, mens en forbigående membranhyperpolariserings muliggjør G1 progresjon [15 ] – [18]. De nøyaktige reguleringsmekanismer er uklart, men bevisene støtter to hypoteser. Den første foreslår at endringer i membranpotensialet som følge av K
+ kanal aktivitet modulerer spenningsstyrte Ca
2 + kanaler, og dermed påvirker Ca
2 + strøm og nedstrøms signal [17], [19]. Den alternative hypotese foreslår at endringer i cellevolumet sees på proliferasjon (cellesvelling) og apoptose (celle krymping) kan reguleres ved K
+ kanalaktivitet, [18], [20], [21]. På lignende måte, har K
+ kanal kontroll av membranpotensialet vist seg å påvirke cellemigrering gjennom regulering av cellevolum, pH og intracellulær Ca
2+ konsentrasjon. En direkte innvirkning av endringer i membranpotensial på cytoskeletal polymerisasjon er også blitt vist [14], [22], [23].
Altered K
+ kanal ekspresjon og /eller funksjon skjer i et rekke krefttyper, med ionekanaler fra hver av K
+ kanal familier (spenningsfølsomme (K
V), kalsium sensitive (K
Ca), innvendig he (K
ir), og to -pore domene (K
2P) kanaler) innblandet i kreftutvikling og progresjon. Innenfor K
V familie, K
V11.1 (hERG) viser endret uttrykk i en rekke krefttyper, og har vist seg å påvirke celleproliferasjon (melanom, tykktarmskreft og Barretts øsofagus), migrasjon (melanom, skjoldbruskkjertelen og brystkreft), malign transformasjon (hode halsen karsinom) og apoptose (magekreft). Mens K
V11.1 er hyppigst rapportert for sin rolle i kreft, en rekke andre K
+ kanaler har også blitt foreslått som molekylære komponenter fremme kreftutvikling og progresjon [9], [10], [24 ] – [80] (oppsummert i tabell 1)
Den potensielle rolle K
2P kanaler i kreft er av spesiell interesse.. Disse kanalene gjennomføre utover K
+ bakgrunnsstrømmer og er aktive ved hvilende membranpotensialer, således at de har en direkte innflytelse på utgangs cellulær aktivitet av celler i hvile, inkludert membranpotensialet, kalsium homeostase og cellevolum regulering. K
2P kanaler viser også følsomhet for fysiologiske stimuli inkludert pH, oksygen spenning, glukosekonsentrasjon og strekke; viktige fysiologiske parametre som er forstyrret i kreftceller og deres miljø [81] -. [83]
Av de 15 pattedyr K
2P familiemedlemmer, fire K
2P kanaler (K
2P2.1 (TREK-en), K
2P3.1 (OPPGAVE-1), K
2P9.1 (TASK-3) og K
2P5.1 (OPPGAVE-2)) har allerede vært implisert i kreft. I 2003 Mu
et al
. [77] som er beskrevet KCNK9, det gen som koder K
2P9.1, som en potensiell proto-onkogen hvor genomisk overekspresjon av genet ble påvist i 10% av brystcarsinomer og proteinet ble påvist i 44% av brysttumorer ved immunhistokjemi men ikke i normale vev kontroller. Den onkogene evne (målt ved hjelp av proliferativ fordel), ble vist å være avhengig av en funksjonell kanal [84]. K
2P9.1 immunopositivity har senere blitt rapportert i kolorektal karsinom [78] og prøver melanoma vev [85].
Økt K
2P2.1 uttrykk ble oppdaget i prostata adenokarsinom prøvene i forhold til normal ble observert prostata epitel og redusert spredning av prostatakreft cellelinjer når K
2P2.1 ble eksperimentelt slått ned [74].
En studie av Nogueira
et al
. (2010) [75] knyttet K
2P3.1 uttrykk for aldosteron produksjon i både aldosteron-produserende adenomer og normale binyrer, og foreslo K
2P3.1 kan spille en rolle i Ca
2 + signale regulering . Like, K
2P3.1 og K
2P9.1 har tidligere blitt rapportert å spille en rolle i K
+ -. Avhengig apoptose i granule celle nevroner i kultur [86]
transkriptomet analyse i menneskelig ductal bryst epitelial tumor cellelinje, T47D, etter enten stimulering med enten østrogen reseptor (eR) α som induserer spredning eller ERβ som har antiproliferative effekter viste at K
2P5.1 mRNA ble oppregulert ved ERα signale [87 ]. mRNA, proteiner og funksjonell ekspresjon (syrefølsomme ytre strøm) over K
2P5.1 ble rapportert å øke som reaksjon på 17β-østradiol stimulering av ERα signalering i T47D og human bryst adenocarcinoma cellelinje MCF-7. Mens eksperimentelle knockdown av K
2P5.1 moderat redusert basal proliferasjon av T47D-celler ble det observert en signifikant større reduksjon i østrogenindusert proliferasjon [76].
Resultater fra disse studiene støtter den hypotese at forandringer ekspresjon eller funksjon av K
2P kanaler i kreftceller kan spille en rolle i kreftutvikling og progresjon. Målretting disse kanalene kan føre til nye kreft terapi; vi derfor søkt å bestemme transkripsjon uttrykk for hver av K
2P-kanaler i en rekke kreftformer ved hjelp av en online kreft microarray database, Oncomine (www.oncomine.org, kompendier biovitenskap, Ann Arbor, MI, USA). Denne informasjonen dokumenter endringer i uttrykket av K
2P familiemedlemmer i en rekke krefttyper og gir en verdifull ressurs for å muliggjøre ytterligere gransking av protein uttrykk og potensielle roller disse viktige kanaler i kreft progresjon.
Metoder
analyse av KCNK mRNA uttrykk i kreft vevsprøver (meta-analyse av KCNK gener og tilhørende statistiske analyser) ble utført ved hjelp av online kreft microarray database, Oncomine (www.oncomine.org, kompendier biovitenskap, Ann Arbor, MI, USA). Oncomine samler offentlig tilgjengelig kreft microarray data og behandler alle data imponerende samme kriterier [88]. MRNA uttrykk data er organisert i krefttypene som er definert innenfor de opprinnelige publikasjoner. mRNA uttrykk data ble hentet fra Oncomine mellom august 2012 og januar 2013. Sitater for alle enkeltstudier som brukes sammen med informasjon om krefttype og iscenesettelse (der det er tilgjengelig) er gitt i tabell S1 i File S1.
Bare datasett undersøke KCNK gen mRNA ekspresjon i kreftvevet som var matchet med normalt vev kontroller (kreft sammenlignet med normal) ble inkludert i denne studien. Terskelkriterier måtte oppnås ved hver studie for inklusjon i analysen. De terskel søkekriterier som brukes for denne studien var en p-verdi 0,05, en fold endring 2 og et gen rang persentil 10%. P-verdier som presenteres i denne studien for differensial uttrykk analyse av KCNK gener var beregne ved Oncomine bruke en tosidig t-test og multippel testing korreksjon [86], [87]. Multiple test korreksjon ble utført ved anvendelse av den falske funnrate metode, hvor korrigerte p-verdier (Q-verdier) ble beregnet som Q = NP /R (hvor P = p-verdi, N = totalt antall gener og R er den sorterte rang p-verdi) [88], [89]. I denne studien en p-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Fold endring er definert som den lineære endring i mRNA for genet av interesse i kreftvevet i forhold til den normale ekspresjonsnivået for det vev, i dette tilfellet et gangers skifte av to og større ble tatt for analyse. For hvert datasett genene studert er rangert etter deres p-verdi. Genet rang percentilen er prosentandelen rangeringen av genet av interesse i forhold til alle andre gener analysert ved at datasettet basert på p-verdiene. Det gjennomsnittlige antallet gener som ble undersøkt i microarray data presentert i denne studien var omtrent 14 000 gener. Datasett der genet av interesse var i topp 10% av genene endret ble inkludert. Disse grenseverdiene er forbundet med boolsk AND, derfor analysen ble bare klassifisert som over terskel når det møtte alle tre kriteriene.
I utgangspunktet KCNK gener (KCNK1-18) ble undersøkt over en rekkevidde på 20 krefttyper, som er gruppert etter deres vev av opprinnelse (tabell S2 i File S1), sammenligner mRNA uttrykk i at krefttype til normalt vev kontroller. Gene oppsummering visning i Oncomine ble benyttet i denne analysen og presentert her med uttrykk ranking angitt med fargenyansene. Expression farging for et gen i en bestemt kreft relatert til genet rang persentilen for det høyest rangerte over terskelen analyse.
Videre analyser ble utført på hver KCNK gen, for uttrykk i de mest utbredte krefttypene basert på GLOBACON 2008 WHO rankings (https://globocan.iarc.fr/) [90]. Lymfom, myelom, sarkom, lever og eggstokkreft ble fjernet fra videre analyse på grunn av lav KCNK uttrykk. Den subtype «andre kreftformer» som er definert som kreft som ikke faller inn i de foreskrevne undergrupper (f.eks livmor og adrenal kreft) ble også fjernet fra videre analyse som den store mangfoldet av kreft undergrupper innenfor denne gruppen ville gjøre detaljerte analyser uninformative. Ved hjelp av terskel kriteriene beskrevet tidligere alle over terskelen analyser for hver KCNK genet ble hentet fra Oncomine og etterleves.
Når alle ovennevnte terskel data for hver KCNK genet hadde blitt overholdt, ble utført sammenlignende meta-analyse på kreft subtype med mer enn fem datasett (n≥5) tilgjengelig, denne analysen ga en median gen rang og median p-verdi for at kreft subtype.
diskusjon
KCNK gener viser endret uttrykk på tvers av ulike
Resultater og kreft
KCNK gener 1-18 (med utelatelse av KCNK8, KCNK14 og KCNK11 som ble tilskrevet proteiner, men senere trukket tilbake på grunn av nomenklatur duplisering) kode pattedyrfamilien K
2P kanaler [91]. Utgangspunktet for å få en global oversikt over endringer i K
2P kanal uttrykk i kreft, vi brukte Oncomine kreft microarray database for å analysere endringer observert i KCNK gen mRNA uttrykk i de 20 vanligste diagnosen kreft, gruppert etter deres vev av opprinnelse , sammenlignet med normale vev kontroller. For inkludering i analysen, endringer i genuttrykk i forhold til normale kontroller måtte oppfylle terskel kriterier for å oppnå en p-verdi 0,05, en fold endring 2 og et gen rang persentil 10%. De genet rang persentile verdier for hver av de 15 KCNK gener i kreft sammenlignet med normale vev kontroller ble undersøkt, og prosenten av de høyest rangerte analysene er vist for hver KCNK gen, og hver type kreftvevet i figur 1. Utføre analyse på denne måten aktivert sammenligning av endringer i genekspresjon som skal utføres mellom ulike microarray eksperimenter, og viste at alle KCNK gener, med unntak av KCNK4 (K
2P4.1 eller TRAAK), KCNK16 (K
2P16.1 eller TALK1) og KCNK18 (K
2P18.1 eller TRESK) viser endret uttrykk i de 20 krefttyper undersøkt i forhold til normalt vev kontroller (Figur 1A og amp; B). Kreftformer fra fjorten vevstyper viste over-ekspresjon av mer enn ett KCNK gen (figur 1A) med fem kreft vevstyper (bryst, nyre, leukemi, lunge, lymfom) viser over-ekspresjon av tre eller flere KCNK gener (figur 1A). Mens bred kreft vevstyper er vurdert i denne innledende analyse og omfatter en rekke ulike kreftsykdommer, gir de verdifull foreløpig informasjon på uttrykk for KCNK gener i kreft og videre analyse som tar hensyn til spesifikke kreft undergrupper (f.eks akutt versus kronisk leukemi) ble utført for spesifikke kanaler i senere analyser.
Expression of KCNK gener (KCNK1-18) i 20 krefttilfeller i forhold til normale vev kontroller. Vist er de gen- og protein navn for hver kanal. A) overekspresjon av KCNK gener. B) underexpression av KCNK gener. Krefttyper er organisert etter sitt vev av opprinnelse, graden av farge korrelerer til genet rang persentil av de høyest rangerte analyser. Søkekriterier var for mRNA-datasett og kreft vs bare normal analyse, med terskelverdier for p-verdi 0,05, fold change 2 og genet rang persentil. 10%
Når behandlingen underexpression av KCNK gener, kreft fra 19 av de 20 analyserte vevstyper viste redusert ekspresjon av ett eller flere gener KCNK sammenlignet med normalt vev uttrykket (figur 1B). Seks K
2P familiemedlemmer (KCNK1, KCNK2, KCNK3, KCNK5, KCNK7 og KCNK10) viser underexpression i over 5 forskjellige kreft vev typer (figur 1B). Selv om 10 forskjellige typer kreft vev (hjerne, bryst, kolorektal, gastrointestinale, hode og nakke, nyre, lunge, melanom, prostata og sarkomceller) viser underexpression av minst tre KCNK gener (figur 1B). Påfallende, viser spesifikk K
2P kanaler økt mRNA uttrykk i enkelte kreftvevet mens redusert uttrykk i andre. Dette er spesielt tydelig for KCNK1, KCNK3, KCNK5 og KCNK6, som vises mRNA uttrykk endringer (enten opp eller ned i forskjellige krefttyper) som rangerer dem i toppen 1% av gener som viser endret uttrykk for disse kreftformer. KCNK1, for eksempel, i topp 1% av gener som viser overekspresjon i blæren, cervix, lunge og bukspyttkjertel kreft, mens i kreft i det sentrale nervesystem KCNK1 viser en av de høyeste reduksjoner i uttrykk når sammenlignet med normale vev kontroller (tabell 2). Disse analysene viser at effekten av nedregulering av K
2P-kanaler på cellefunksjon kan være en like viktig endring som økt uttrykk i kreft biologi.
KCNK uttrykk i spesifikke krefttyper
15 medlemmer i K
2P kanal familie er delt inn i 6 separate grupper på grunnlag av deres sekvenshomologi og definere biofysiske egenskaper. Ekspresjonen av hvert gen i hver av de 14 kreft vevstyper (6 vev ble ekskludert fra analysen på grunn av lav datasettet tall eller høy kreft subtype diversitet) ble studert i detalj ved hjelp av de analyseterskelverdiene som før (p-verdi 0,05, fold change 2 og genet rang persentil 10%), og resultatene blir presentert for hver kanal gruppe (tabell 2, 3, 4, 5, 6 Tabell S3 i File S1). Data fra komparativ meta-analyse utført for bestemte KCNK gener i kreftundertyper hvori et tilstrekkelig antall mikroarray-studier (n≥5) å undersøke disse genene ble tilgjengelig, er presentert i Tabellene 2, 3, 4, 5, 6 og er utført ved hjelp av alle datasett der det aktuelle genet ble undersøkt, og ikke bare de som rangert over terskelverdiene. Meta-analysen forutsatt at median genet rang og median p-verdi, og dermed gjør sammenligning på tvers av ulike microarray studier. Hvis medianen rangert analyse hatt en betydelig p-verdi indikerte at uttrykket trend for at genet var sannsynligvis vil bli endret på at kreft subtype. Hvis mindre enn 5 uavhengige studier for noen av genene i en bestemt kreft subtype ikke var tilgjengelig på Oncomine, ble meta-analyse av data som nådde terskelen ikke utført, men i stedet ble samlet og presentert i tabell S3 i File S1.
To-pore domene svakt innover he K
+ (Twik) kanal familie
Twik kanaler inkluderer KCNK1 (K
2P1.1, TWIK1), KCNK6 (K
2P6.1, TWIK2) og KCNK7 (K
2P7.1). Ingen av disse kanalene har tidligere vært innblandet i å spille en rolle i kreft, men analysen som presenteres her viser en betydelig overekspresjon av KCNK1 i de fleste kreftformer analysert (12 av 20 kreft vevstyper viser overekspresjon med KCNK1 rangert på topp 10% av de endrede gener), mens 6 kreft vevstyper viste KCNK1 underexpression sammenlignet med normalt vev (figur 1). KCNK6 ble funnet å være blant de 1% av gener overuttrykt i brystkreft og topp 1% av gener underexpressed i tykk- og endetarmskreft. Mens KCNK7 klarte ikke å vise overekspresjon i noen av kreft typer undersøkt det viste signifikant underexpression i en rekke kreftformer og var i topp 1% av underexpressed gener i både melanom og livmorhalskreft (figur 1).
Kreft undertyper hvori KCNK1 viste ovennevnte terskel endringer i ekspresjon er vist i tabell 2 (dersom tilstrekkelig studiene var tilgjengelig for meta-analyse (n≥5)) eller Tabell S3 i File S1 (dersom tilstrekkelig antall studier var tilgjengelig for meta-analyse ( n≤4)). Alle kreftundertyper med KCNK1 overekspresjon kvalifisert for meta-analyse ble funnet å vise betydelige nivåer av overekspresjon (median p-value≤0.05, tabell 2). Lunge adenokarsinomer hadde mest betydelig økning i uttrykk i forhold til normalt vev, med en 3,22 ± 0,64 bety dobling fra de 4 studiene som nådde terskel for inkludering og en median p-verdi på 8.51E-13 (n = 7, tabell 2) . Mens bukspyttkjertelen adenokarsinomer viste den høyeste gjennomsnittlige (± SEM) dobling (4,80 ± 0,79) i KCNK1 avskrift i forhold til de vanlige kontrollene i de 5 studiene over terskelkriterier.
Brain kreft gliacelle opprinnelse (astrocytom glioblastom, oligodendrioglioma), medulloblastoma og melanomer viste alle betydelig nedregulering av KCNK1 med hensyn til normale kontroll vev (Tabell S3 i File S1). Alle unntatt glioblastom hadde tilstrekkelig høyt antall uavhengige analyser for å muliggjøre inkludering i komparativ meta-analyse (tabell S3 i File S1), mens i glioblastom 4 ovenfor terskelen analyser viste underexpression fra 8 til 20 ganger reduksjon i KCNK1 transkripsjon uttrykk mens en studie viste en tre gangers økning av KCNK1 mRNA (tabell 2). Sammenlignende meta-analyse av alle 8 studier der KCNK1 transkripsjonen ekspresjon ble undersøkt viste en samlet signifikant (p = 5.14E-6) ble redusert ekspresjon av KCNK1 i glioblastom (tabell 2). KCNK1 er ikke den eneste genet for å vise tilsynelatende motstridende ekspresjonsprofiler, men dette kan skyldes den brede grupper i hver av de krefttyper. Betydelig dette er også observert for KCNK10 i hjernen glioblastom (tabell 3)
Mens KCNK6 viser overekspresjon både ductal (gjennomsnittlig ganger endring 2,46, n = 2). Og invasiv (endring 3,57 (n = 1)) brystkreft, samlet, KCNK6 og KCNK7 vise mer transkripsjon underexpression (tabell 2). Skjønt, meta-analyse av KCNK6 ekspresjon i ductal brystkreft funnet økt ekspresjon ikke å nå signifikans (p = 0,076, n = 10). Både KCNK6 og KCNK7 vise underexpression i melanom og øsofagus adenokarsinomer. KCNK6 viste signifikant redusert uttrykk i kolorektal adenokarsinom (median p-verdi = 0,028, n = 11) med en gjennomsnittlig (± SEM) Brett redusert uttrykk for 2,11 ± 0,02 i tre over terskelen analyser for underexpression. KCNK7 underexpressed i Barretts øsofagus i forhold til normale vev kontroller, men det er for få studier var tilgjengelige for å muliggjøre ytterligere analyse (tabell S3 i File S1). KCNK7 viste signifikant nedregulering i livmorhals plateepitelkarsinom (median p-verdi på 7.99E-04; n = 5) med en gjennomsnittlig (± SEM) Brett redusert uttrykk for 4,37 ± 1,19. En redusert uttrykk for KCNK7 observert i gastrointestinale adenokarsinomer ikke klarte å vise betydningen følgende meta-analyse (median p-verdi 0,446, n = 5) og oppnådde en median gen rangering av 9583 ut av circa 14000 gener som tyder på at endringer i KCNK7 uttrykk er mindre viktig i gastrointestinale adenokarsinomer.
Twik relaterte K
+ (tREK) kanal familie
tREK familien har 3 familiemedlemmer KCNK2 (K
2P2.1, TREK1), KCNK4 (K
2P4.1, TRAAK) og KCNK10 (K
2P10.1, TREK2). KCNK4 klarte ikke å vise endret uttrykk utover fastsatte grenser i de 20 kreft undersøkt og derfor ble ikke videre analysert.
KCNK2 var blant topp 5% av gener i løpet uttrykt i lungekreft og under uttrykt i bryst, mage og hode og nakke kreft (figur 1). KCNK10 var blant de 1% av genene underexpressed (sammenlignet med normale vev kontroller) i kolorektal og nyrekreft, mens i bryst og hjernen kreft KCNK10 var blant topp 5% av genene underexpressed (figur 1A og amp; B). Som sett med KCNK1 i glioblastom, to av de ovennevnte terskelAnalyser viser redusert KCNK10 uttrykk (sammenlignet med normale vev kontroller) som strekker seg 2,9 til 4,8 ganger avtar, mens en tredje analyse viser en 2,5 gangers økning i KCNK10 uttrykk. Meta-analyse inkludert alle studier der KCNK10 ekspresjon ble undersøkt i glioblastom kreft viste en signifikant redusert uttrykk (median p-verdi = 5.03E-05; n = 5), men samtidig klare endringer i KCNK10 ekspresjonsnivåer er observert med glioblastom og videre studier analyse er nødvendig for å bestemme innholdet av disse endringene. KCNK10 ble også rangert på topp 10% av over-uttrykte gener i akutt myelogen leukemi (figur 1A Tabell S3 i File S1; n = 4), men ikke tilstrekkelige studier var tilgjengelige for å aktivere robust meta-analyse som skal utføres for å bestemme betydningen av denne endringen. KCNK10 viser redusert uttrykk i bryst ductal og lobular karsinomer og kolorektal adenom, adenokarsinom og carcinoma samt nyre klarcellet karsinom (Tabell 3 Tabell S3 i File S1). Bare bryst duktalt karsinom og kolorektal adenokarsinom hadde tilstrekkelig antall studier for å muliggjøre meta-analyse (tabell 3). Denne analyse viste at endringene i bryst duktalt karsinom ikke å være signifikant (median p-verdi = 0,15; n = 5), mens kolorektal adenokarsinom viste signifikant redusert ekspresjon av KCNK10 (median p-verdi = 8.12E-07; n = 14)
KCNK2 viste redusert uttrykk i invasiv brystkreft, gastrointestinal adenokarsinom og hode og hals plateepitelkarsinom men disse studiene enten ikke klarte å bli inkludert i meta-analyse på grunn av lave studie tall eller unnlatt å vise betydningen følgende meta-analyse ( Tabell 3 .. Tabell S3 i File S1)
Disse data mens begrenset av størrelsen på utvalget gi tilstrekkelig bevis for å rettferdiggjøre videre etterforskning i rollen som KCNK10 i både glioblastom og tykktarms adenokarsinom
Twik relaterte forsuringsfølsomme K
+ (Oppgave) kanal familie
oppgaven familien har tre medlemmer KCNK3 (K
2P3.1, TASK1), KCNK9 (K
2P9.1, TASK3) og KCNK15 (K
2P15.1, TASK5).
KCNK3 viste endret uttrykk i de fleste kreftformer undersøkt (13 av 20), og var i topp 1% av oppregulert gener i nyrekreft og topp 5% av oppregulert gener i bryst, leukemi og lymfom (figur 1A). KCNK3 var i toppen 1% av mindre uttrykte gener i sarkom, bryst-, lunge- og bukspyttkjertelkreft. KCNK3 var også i topp 5% av under uttrykte gener i kreft i CNS, blæren, colorectal og prostata (figur 1B). Detaljert meta-analyse av kreft undergrupper med redusert KCNK3 uttrykk avslørt underexpression å være betydelig i bukspyttkjertelen adenokarsinom (median p-verdi = 2.46E-07; n = 7), lunge adenokarsinom (median p-verdi = 4.33E-11; n = 6), kolorektal adenom (median p-verdi = 2.37E-04; n = 5) og glioblastom (median p-verdi = 0,007, n = 7, tabell 4). Lung plateepitelkarsinom viste både den høyeste grad av betydning følgende meta-analyse av 5 studier der KCNK3 genuttrykk ble undersøkt (median p-verdi = 5.90E-20) og høyest gjennomsnittlig fold reduksjon i KCNK3 uttrykk fra de 4 studiene som nådde terskel (6,98 ± 2,30, tabell 4).
Analyse av KCNK3 transkript ekspresjon i bestemte kreftformer i de brede krefttyper viser signifikant økning i KCNK3 ekspresjon i invasiv brystkreft (median p-verdi = 0,005) og klar celle nyre (median p-verdi = 1.14E-04) kreft med 4.5 til 8.4 ganger økning i uttrykk i klare celle nyre karsinom sammenlignet med normale vev kontroller (tabell 4).
Mens K
2P9. 1 har tidligere blitt identifisert i bryst, tykktarm og melanom kreft [78], [82], [83], KCNK9 viste bare en over terskel analyse for invasive brystcarsinomer (p-verdi = 1.16E-12, tabell 4). Når ble utført sammenlignende meta-analyse med 14 analyser undersøke KCNK9 i invasive brystcarsinomer ble endringene viser seg ikke å være signifikant (median p-verdi = 0,459).
KCNK15 viser betydelig overekspresjon, ved komparativ analyse, duktale brystcarsinomer (median p-verdi = 0,008; 5,37 ± 1,88 bety dobling i tre over terskelen analyser) og underexpression i gastrointestinale adenokarsinomer (median p-verdi = 0,043, Tabell 4).
Twik relaterte alkalisk pH aktivert K
+ (TALK) kanal familie
TALK familien har tre familiemedlemmer KCNK5 (K
2P5.1, TASK2), KCNK16 (K
2P16.1, TALK1) og KCNK17 (K
2P17.1, TALK2). KCNK16 klarte ikke å vise endret uttrykk utover fastsatte grenser i de 20 karsinomer undersøkt i utgangspunktet, og derfor ble ikke videre analysert.
KCNK5 viste endret uttrykk i 50% av kreft undersøkt. Det var i toppen 1% av oppregulert gener i esophageal kreft og topp 5% av oppregulert gener i bryst og lunge kreft (Figur 1a). Redusert uttrykk for KCNK5 ble observert i et bredere spekter av kreft undergrupper med KCNK5 i toppen 1% av mindre uttrykte gener i melanom og topp 5% av under uttrykte gener i bryst, colorectal, nyre, leukemi, leverkreft og sarkom ( Figur 1B). Selv om ikke alle cancerundertyper som viste forandringer i ekspresjon av KCNK5 hadde tilstrekkelig antall studier for sammenlignende analyse (tabell S3 i File S1), meta-analyse av kolorektal adenokarsinom studiene viste en signifikant reduksjon i KCNK5 uttrykket (median p-verdi = 2.35E -07; n = 11, tabell 5) med en midlere gangers reduksjon på 2,96 ± 0,23 (n = 4). Videre studier er nødvendig for å finne ut om den nedregulering av KCNK5 observert i andre kreftundertyper er også av betydning.
En enkelt studie nådde terskelkriteriene og viste en 3,26 gangers økning i KCNK17 ekspresjon i invasive brystcarsinomer (tabell 5). Men når komparativ meta-analyse ble utført med alle analyser undersøker KCNK17 i invasive brystcarsinomer (n = 12) ble det funnet ikke å være signifikant (median p-verdi = 0,752) tyder studien som nådde terskelen kan ikke være representativ for KCNK17 uttrykk i brystkreft.
to pore domene halotan hemmet K
+ (thik) kanal familie
thik familie har to familiemedlemmer KCNK12 (K
2P12.1, THIK1) . og KCNK13 (K
2P13.1, THIK2)
KCNK12 viste endret uttrykk i forhold til normale vev kontroller i syv av de 20 krefttyper undersøkt med både overekspresjon og underexpression observert (Figur 1 Tabell S3 Fil S1). Over terskel reduksjoner i KCNK12 uttrykk ble observert i astrocytom og glioblastom, mens økt uttrykk ble sett i akutt lymfatisk leukemi og lunge adenokarsinom men ikke nok utvalgsstørrelser for noen av disse kreft subtyper forhindret komparativ meta-analyse av KCNK12 som skal utføres.
