Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom x-ray kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1) polymorfismer og blærekreft risiko, men resultatene i asiatiske befolkningen var fortsatt mangelfulle. Vi gjennomførte en meta-analyse for å fastslå foreningen av XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfismer med blærekreft risiko i asiatiske befolkningen.
metodikk /hovedfunnene
Foreningen styrke ble målt med odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% KIS). Totalt 9 kvalifiserte studier utført i Kina, India og Japan, ble identifisert. Vi observerte en betydelig økt risiko for blærekreft i dominerende modellen (OR = 1,199, 95% KI: 1.021,1.408, P
heterogenitet = 0,372), allel sammenligning (OR = 1,200, 95% KI: 1.057,1.362, P
heterogenitet = 0,107) av Arg194Trp, heterozygote sammenligning (OR = 1,869, 95% KI: 1.205,2.898, P
heterogenitet = 0,011) og dominerende modellen (OR = 1,748, 95% KI: 1.054,2.900, P
heterogenitet = 0,01) av Arg280His. Samlede resultater estimert fra justert ORS ytterligere validert disse funnene. Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget. Subgruppeanalyser fant at signifikant økt risiko ble bare funnet blant kommunebaserte studier ikke sykehusbaserte studier. Det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
Konklusjon
Dette er den første meta-analyse utført i asiatisk undersøke sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og mottakelighet for blærekreft. Vår meta-analyse viser at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfismer er forbundet med en betydelig økt risiko for blærekreft i asiatiske befolkningen
Citation. Fang Z, Chen F, Wang X, Yi S, Chen W, Ye G (2013) XRCC1 Arg194Trp og Arg280His Polymorfisme Øk blærekreft Risiko i asiatiske befolkningen: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (5): e64001. doi: 10,1371 /journal.pone.0064001
Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 14 mars 2013; Godkjent: 07.04.2013; Publisert: 21 mai 2013
Copyright: © 2013 Fang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81200500) og Natural Science Foundation prosjekt CQ-CSTC (No. 2009BB5154, CSTC). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i urinblæren er den sjette vanligste kreftformen, sto for 14880 tilfeller i USA i 2012 [1], og den tiende i Kina [2]. Tobakksrøyking og yrkesmessig eksponering for visse kjemiske karsinogener har blitt etablert som de viktigste risikofaktorene for blærekreft [3]. Disse kreftfremkallende kan føre til DNA-skade [4], og unrepaired DNA-skade vil føre til mutasjoner og slutt-kreft [5]. Således kan DNA-reparasjon nedsatt kapasitet endrer følsomheten overfor kreft [6]. Epidemiologiske studier har vist at funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) oppstod i DNA reparasjonsgener er forbundet med kreftrisiko [7], [8].
Polymorfisme av x-ray kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1), en gen som er involvert i DNA basen excision reparasjon (BER) vei, har vært mistenkt med blærekreft risiko i flere tiår. Til dags dato har hundrevis av SNPs av XRCC1 blitt validert og tre av dem ble mest omfattende undersøkt: Arg194Trp i Exon 6 (rs1799782), Arg280His i Exon 9 (rs25489), og Arg399Gln i Exon 10 (rs25487). Mange genetiske assosiasjonsstudier har undersøkt sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og blærekreft risiko; Men resultatene var mangelfulle eller motstridende. I 2008, to meta-analyser [9], [10] ble utført for å bestemme foreningen, men ingen signifikant sammenheng ble funnet. Spesielt, de fleste studier som inngår i de to meta-analyse var i ferd med kaukasiere, og bare én studie [11] asiater ble inkludert i Lao meta-analyse [9], og ingen i Wangs meta-analyse [10]. Derfor resultatene av de to meta-analyser kan ikke bare oversette til asiatiske befolkningen. I tillegg er flere nyere genetiske assosiasjonsstudier [12] – [14] basert på asiatiske befolkningen viste signifikant sammenheng med XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfismer med blærekreft risiko. Selv om størrelsen på utvalget av disse studiene var små, antydet de at sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og blærekreft risiko i asiatisk kan være forskjellig fra den i kaukasiske. Og en meta-analyse [15] også foreslått at XRCC1 Arg194Trp polymorfisme er en kreft utsatt faktor blant kinesisk.
Derfor er det nødvendig å utføre en kvantitativ meta-analyse for å svare på spørsmålet om XRCC1 polymorfismer er assosiert med blærekreft risiko i asiatiske. Denne studien er den første meta-analysen forsøkte å fastslå sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) og mottakelighet for blærekreft i asiatiske befolkningen.
Metoder
Søke Strategi
Relevante studier ble identifisert ved å søke databaser av PubMed, EMBASE og Kinas nasjonale kunnskaps Infrastructure (CNKI). De viktigste ordene som brukes for å søke var som følger: «X-ray reparasjon kryss supplerer gruppe 1», «enkeltnukleotidpolymorfi», og «kreft i urinblæren». Alternative stavemåter av disse stikkordene ble også brukt, og det var ingen begrensning på språk eller publisering tid. Den siste søk ble utført 14. desember 2012. Referanser fra tidligere meta-analyser ble også manuell søkte å hente flere studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier oppfylt følgende kriterier ble inkludert.: 1) en case-control studie design; 2) å undersøke XRCC1 polymorfismer (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) og blærekreft risiko; 3) fulltekst publisert artikler; 4) detaljert genotype data; 5) asiatiske befolkningen. For rapporter fra samme studie eller senter, det nyeste eller den med flest deltakere ble inkludert. To forfattere (fang og Chen) valgt utvalgte studier i henhold til inklusjonskriteriene og nådde enighet om hver post.
Data Extraction
To forfattere (fang og Chen) hentet data fra utvalgte studier selvstendig med en pre-designet datainnsamling form. Følgende data ble samlet inn: navnet på den første forfatter, utgivelsesår, country, kilde av kontroll, SNPs undersøkt, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller, justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall ( 95% KI). Ifølge kilden av kontroll, ble utvalgte studier kategorisert som sykehusbasert (HB) og nærmiljøbaserte (CB). De to forfatterne nådd enighet om hvert element.
Metodisk Quality Assessment
Metodisk kvalitet på utvalgte studier ble vurdert ved hjelp av en kvalitetsskala (se tabell S2 Metodisk kvalitetsvurdering skala) endret fra tidligere studier [16 ], [17]. Kvaliteten skala består av seks elementer, nemlig representativitet av tilfellene, kilden til kontroller, konstatering av kreft, utvalgsstørrelse, kvalitetskontroll av genotyping, og Hardy-Winberg likevekt (HWE). Kvaliteten poengsum går fra 0 til 10, og en høy score indikerer god kvalitet.
Statistical Analysis
Foreningen styrke XRCC1 polymorfisme med blærekreft risiko ble målt med ORS og 95% CIS, og en 95% CI uten en for OR indikerer en økt eller redusert risiko for blærekreft. De sammenslåtte Ors ble beregnet med fast effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) eller tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird metoden). I fravær av betydelig heterogenitet, ble Mantel-Haenszel metode basert faste effekt-modell som brukes; ellers ble tilfeldig effekt modellen. Heterogenitet mellom studiene ble testet med kji-kvadrat basert Q test og en P-verdi mindre enn 0,1 indikert at det finnes betydelig heterogenitet. Fire sammenligning modeller ble beregnet for hver polymorfisme: M1 (homozygot sammenligning AA vs aa), M2 (heterozygot sammenligning Aa vs. aa), M3 (dominerende modellen, AA + Aa vs. aa), M4 (recessiv modell, AA vs. Aa + aa) og M5 (allel sammenligning: en vs. a) (A: mutant allel, en: wild allel; 194Trp, 280His og 399Gln ble regnet som den mutante alleler). I studien rapportert av Wen et al [18], bare M3 ble beregnet i den kombinerte genotype frekvens ble gitt. Justerte ORS og CIS av M1, M2 og M3 hentet fra utvalgte studier ble også slått sammen. HWE i spakene på hver studie ble testet med kji-kvadrat test for godhet passform og en P-verdi mindre enn 0,05 indikert ulikevekt av HWE.
Subgruppeanalyser ble utført for å utforske virkningen av kilden til kontroller og prøve størrelse. Sensitivitetsanalyse ble også utført ved å slette en studie hver gang. For å utforske kilden til heterogenitet, ble meta-regresjon utført og en P-verdi mindre enn 0,05 indikerte en signifikant sammenheng. Publikasjonsskjevhet ble oppdaget med Begg test og Egger test, og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [19]. Alle statistiske analyser ble beregnet med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Alle P-verdier er to-side
Resultater
Kjennetegn på kvalifisert Studies
En rekke av 9 utvalgte studier [11] -. [14], [18], [ ,,,0],20] – [23], inkludert 1931 tilfeller og 2192 kontroller, ble hentet og detalj prosessen ble vist i figur 1. Etter screening titler og sammendrag, 12 fulltekstartikler [11] – [14], [18], [ ,,,0],20] – [23] ble ytterligere vurdering for kvalifisering og tre av dem ble ekskludert [24] – [26] (figur 1). For studier av Mittal RD som ble gjennomført på samme sted (Luchnow, India) [12], [24], ble det nyeste inkludert [12]. Kvalifiserte studier ble utført i Kina, India (Lucknow og andre tilstøtende byene i Nord-India), og Japan. En rekke 6 studier [12], [13], [20] – [23] var i ferd XRCC1 Arg194Trp polymorfisme, 4 studier om Arg280His [12], [13], [20], [23] og 7 studier om Arg399Gln [11] -. [14], [18], [20], [23] (tabell 1)
Metodisk Quality Assessment
Kvalitet på inkluderte studiene var akseptabelt med en gjennomsnittlig score på 6,6. De fleste studiene hadde en liten utvalgsstørrelse og kun to studier registrert mer enn 500 deltakere [11], [14]. Avvik fra Hardy-Winberg likevekt i kontrollene ble observert i en studie [22] for Arg194Trp og en studie [12] for Arg280His.
Meta-analyse resultater
XRCC1 Arg194Trp
i samlet analyse, ble en betydelig økt risiko for blærekreft observert i dominerende modellen (OR = 1,199, 95% KI: 1.021,1.408, P
heterogenitet = 0,372 figur 2A) og allel sammenligning (OR = 1,200, 95 % KI: 1.057,1.362, P
heterogenitet = 0,107 figur 2B). Ved å samle justert Ors, fant vi at personer med variant Trp194Trp genotype hadde en økt risiko sammenlignet med de med vill Arg194Arg genotype (OR = 2,193, 95% KI: 1.099,4.376, P
heterogenitet = 0,019, Tabell 2). Begge samlede resultater anslått av rå genotype distribusjon og justert ORS viste at bærere av 194Trp allelet var assosiert med høy mottakelighet for blærekreft
A: dominerende modellen. ArgTrp + TrpTrp vs. ArgArg; B: allel sammenligning:. Trp vs. Arg
XRCC1 Arg280His
Dominant modell sammenligning antydet at bærere av 280His allelet er assosiert med økt risiko (OR = 1,748, 95% KI: 1.054,2.900, P
heterogenitet = 0,01). Varianten heterozygot genotype av Arg280His økt blærekreft risiko sammenlignet med vill homozygot (OR = 1,869, 95% KI: 1.205,2.898, P
heterogenitet = 0,011, figur 3A). Denne foreningen ble ytterligere validert av de samlede resultatene estimert fra justert ORS (heterozygot sammenligning, OR = 1,981, 95% KI: 1.233,3.185, P
heterogenitet = 0,006, figur 3B) (tabell 2)
heterozygote sammenligning (ArgHis vs. ArgArg) estimeres med rå genotypefrekvensene (A) og justert odds ratio (B).
XRCC1 Arg399Gln
Som for
Arg399Gln
polymorfisme vi ikke funnet noen beviser på signifikant sammenheng i enhver sammenligning (tabell 2). Spesielt, heterogenitet var betydelig i de fleste sammenligning modeller.
Meta-regresjon og Undergruppe Analyser
For å oppdage kilden til heterogenitet, meta-regresjon ble utført for Arg399Gln (alle 7 studier ble inkludert i denne sammenligningen modell). Vi fant ut at kilden til kontroller (P = 0,018 i dominerende modellen) var ansvarlig for heterogenitet, men ikke prøve størrelse (P = 0,886 i dominerende modellen).
Subgruppeanalyser også bekreftet at heterogenitet ble forårsaket av kilder til kontroll i at heterogenitet var bare signifikant i undergruppen av HB studier, men ikke CB studier (Tabell 3). På grunn av begrenset antall studier, analyser gruppen ble bare utført etter kilder til kontroll. Som tabell 3 viser, ble økt risiko funnet bare blant CB studier, men ikke HB studier.
publikasjonsskjevhet og følsomhetsanalyser
Egger test og Begg test ble gjennomført for de tre polymorfismer. I korthet, ble ikke noe bevis for signifikant publikasjonsskjevhet detektert. For eksempel, Begg er trakt tomter var omtrent symmetrisk for allel sammenligning av XRCC1 Arg194Trp og heterozygote sammenligning av Arg280His (figur 4) og kvantitative tester viste at ingen publikasjonsskjevhet eksisterte (Arg194Trp: P
Begg = 0,452, p
Egger = 0,710, Arg399Gln: P
Begg = 0,734, p
Egger = 0,921). Sensitivitetsanalyser, som vurdere effekten av selvstudium på samlede resultater, viste at ingen selvstudium påvirket samlede resultatene signifikant (data ikke vist). Disse resultatene antydet at resultatene av våre meta-analyser var pålitelig og robust.
Diskusjoner
XRCC1 er et viktig medlem av BER vei, som reparerer enkelttrådsbrudd, og XRCC1 er avgjørende for integriteten til kromosomet. De XRCC1 protein fungerer som et stillas for andre DNA-reparasjons proteiner, som polynukleotidkinase, human AP endonuklease (APE1), DNA-polymerase, DNA-ligase β III, og poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) [27]. De tre funksjonelle SNPs (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) kan forårsake aminosyresubstitusjoner. Arg194Trp og Arg280His polymorfismer finne på linker sonen mellom domenene som samhandler med PARP og DNA polymerase β, mens Arg399Gln ligger i PARP-bindende domene [28]. Disse funksjons SNP’er føre til endret DNA-skade reparasjon kapasitet. For eksempel ble den varianten XRCC1 194Trp allele forbundet med en økning i DNA-strengbrudd etter eksponering for bleomcyin [29] og XRCC1 Arg399Gln polymorfisme var assosiert med høyere nivå av søsterkromatidutveksling og DNA-addukter [30]. Dermed er det rimelig å konkludere med at funksjonelle SNPs av XRCC1 er forbundet med mottakelighet for blærekreft.
Polymorfisme av XRCC1 og blærekreft risiko har blitt undersøkt av mange studier, de fleste som fokuserte på kaukasisk, og ingen signifikant sammenslutning av XRCC1 polymorfismer med blærekreft risiko ble funnet. Men bevis i asiatiske befolkningen var begrenset, og resultatet var mangelfulle. Dermed har vi utført denne meta-analyse for å fastslå hvorvidt XRCC1 polymorfismer ble assosiert med mottakelighet for blærekreft i asiatisk, og dette er den første meta-analyse på dette emnet.
Forskjellig fra tidligere meta-analyser [9], [10], fant vi at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfismer betydelig økt blærekreft risiko i asiatiske befolkningen. Den Arg194Trp polymorfisme ført til økt risiko i dominerende modellen og allel sammenligning (tabell 2), som var i tråd med en tidligere meta-analyse blant kinesisk [15]. På den annen side er heterozygote sammenligning og dominerende modellen avslørte at Arg280His polymorfismen økt mottakelighet for blærekreft (tabell 2). Røyking er en validert risikofaktor for blærekreft, og vi samlet ORS, som ble justert for røyking vane, fra inkluderte studiene. Ved å samle justert Ors, ble Arg194Trp og Arg280His polymorfismer fortsatt forbundet med økt risiko, noe som ytterligere bekreftet våre funn. Resultater av denne studien antydet at studiedesign vil påvirke sammenslutning av blærekreft risiko, siden vi fant, både i sammenligninger av Arg194Trp og Arg280His, at CB studier viste en økt risiko, men HB studier antydet ingen signifikant sammenheng. Forskjellene mellom CB og HB studier viste at seleksjonsskjevhet kan eksisterte i HB studier. I tillegg analyser undergruppe viste at heterogeniteten ble bare funnet hos HB studier.
Begrensning av denne meta-analyse skal også bemerkes. Først ble våre resultater basert på studier med liten utvalgsstørrelse og antall studier for hver polymorfisme var også liten, noe som kan føre til en liten studie effekt. For det andre, for Arg280His, bare fire studier [12], [13], [20], [23] var tilgjengelig, og en [12] av dem ble avveket fra HWE. Gitt begrenset antall studier, kan vi ikke gjennomføre ytterligere subgruppeanalyser; imidlertid analyser Egger test, Begg test og følsomhet viste denne forbindelsen var pålitelig og robust.
krets åpenbart av vår meta-analyse er forskjellig fra den i kaukasiske befolkning [9], [10], som foreslår forskjellen mellom asiatere og kaukasiere. Forskjellen kan forklares med genetisk bakgrunn, ulike risikofaktorer i livsstil og eksponering for ulike miljøfaktorer. Ifølge Lao meta-analysen, 194Arg allel frekvensen var 93,5% i kontroll av kaukasisk, men ifølge våre resultater, 194Arg frekvens var betydelig lavere i kontroller av asiatisk (77,4%, p 0,01). Dette tyder på at de ulike assosiasjoner mellom kaukasiske og asiatiske kan delvis tilskrives ulik genetisk bakgrunn. Dermed resultatene av genetiske assosiasjonsstudier kan ikke bare oversette til en annen etnisitet. Vår meta-analyse antyder også at studiedesign er kritisk viktig for genetiske assosiasjonsstudier i at signifikant sammenheng ble bare funnet hos CB studier ikke HB studier i denne meta-analysen.
I denne meta-analyse, vi også funnet at XRCC1 Arg194Trp var signifikant assosiert med øket risiko for blærekreft ved at OR-verdier var større enn 2 (tabell 2). Gitt at den prediktive verdien av XRCC1 polymorfismer på platina-basert kjemoterapi i ikke-småcellet lungekreft har allerede blitt godkjent, for eksempel XRCC1 Arg194Trp [31], er det rimelig å konkludere med at Arg194Trp kan spille en tilsvarende rolle i blærekreft. Den potensielle verdien som en biomarkør for Arg194Trp i blærekreft garantert videre undersøkelser. Videre en ny polymorfisme i promoterregionen av XRCC1 (-77T C, rs3213245) er nylig blitt identifisert [32], [33]. Liu og kolleger foreslo at -77T C polymorfisme var assosiert med risiko for brystkreft [34], men dette polymorphism ikke forutsi kliniske utfall av platina-basert kjemoterapi for pasienter med ikke-småcellet lungekreft [35]. Videre studier er garantert avklare eksakte rolle XRCC1 -77T C. Det har blitt vist at XRCC1 polymorfismer kan øke kreftrisiko ved å samhandle med andre genet polymorfismer i en multiplikativ måte, for eksempel adenosindifosfat ribosyl transferase Val762Ala og XRCC1 Arg399Gln polymorfismer [36]. Derfor er det nødvendig å vurdere effekten av genet-interaksjon i videre genetiske assosiasjonsstudier.
I sammendraget, er dette den første meta-analyse undersøke sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og blærekreft risiko i asiatiske og våre resultater tyder på at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfismer er assosiert med økt risiko for blærekreft i asiatiske befolkningen. Veldesignede studier med stor utvalgsstørrelse er garantert å finne ut hvilken rolle XRCC1 polymorfismer i blærekreft, spesielt for Arg194Trp og Arg280His.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0064001.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Metodisk kvalitetsvurdering skala
doi:. 10,1371 /journal.pone.0064001.s002 plakater (DOC)
