Abstract
Bakgrunn
Screening forbedrer utfall knyttet til tykktarmskreft (CRC); Men suboptimal deltakelse etter tilgjengelige screening tester begrenser full nytte av screening. Non-invasiv screening ved hjelp av en blodbasert analyse kan potensielt bidra til å nå den uskjermede befolkningen.
Mål
For å sammenligne resultatene av en ny Septin9 DNA metylering basert blodprøve med en fekal immunokjemisk test (FIT ) for CRC screening
design:. i denne studien ble fekale og blodprøver hentet fra inkluderte pasienter. Å sammenligne test følsomhet for CRC, pasienter med screening identifisert tykktarmskreft (n = 102) ble tatt og gitt prøver før operasjonen. Å sammenligne test spesifisitet pasienter ble inkludert prospektivt (n = 199) og gitt prøver før tarmen forberedelse for screening koloskopi.
Målinger
Plasma og fekale prøver ble analysert ved hjelp av Epi proColon og OC Fit Sjekk tester henholdsvis.
Resultater
for alle prøvene, følsomhet for CRC påvisning var 73,3% (95% KI 63,9 til 80,9%) og 68,0% (95% KI 58,2 til 76,5%) for henholdsvis Septin9 og FIT,. Spesifisiteten av Epi proColon testen var 81,5% (95% KI 75,5 til 86,3%) sammenlignet med 97,4% (95% KI 94,1 til 98,9%) for FIT. For parede prøver, ble sensitiviteten av Epi proColon test (72,2% -95% KI 62,5 til 80,1%) vist seg å være statistisk ikke-inferior til FIT (68,0% -95% KI 58,2 til 76,5%). Når testresultater for Epi proColon og FIT ble kombinert, CRC deteksjon var 88,7% ved en spesifisitet på 78,8%.
Konklusjoner
På en sensitivitet på 72%, er ikke-Epi proColon test dårligere til å passe for CRC deteksjon, men på et lavere spesifisitet. Med negative prediktive verdier på 99,8%, begge metodene er identiske i å bekrefte fravær av CRC
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT01580540
Citation. Johnson DA, Barclay RL , Mergener K, Weiss G, König T, Beck J et al. (2014) Plasma Septin9 versus Fecal Immunokjemisk Testing for tykktarmskreft Screening: En prospektiv multisenterstudie. PLoS ONE 9 (6): e98238. doi: 10,1371 /journal.pone.0098238
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan
mottatt: 16 januar 2014; Godkjent: 30 april 2014; Publisert: 05.06.2014
Copyright: © 2014 Johnson et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble sponset av Epigenomics AG (Berlin, Tyskland) https://www.epigenomics.com. Epigenomics gitt støtte i form av lønn for forfattere GW, TK, JB, og designet denne studien som ble utført ved amerikanske kliniske steder gjennom en uavhengig klinisk forskningsorganisasjon (CRO). Resultatene ble sammenstilt og analysert fortløpende av sponsor etter fullført testing. Som per undersøkelse protokollen, manuskript forberedelse og beslutningen om å publisere ble overvåket av en publikasjon styringsgruppe bestående av DAJ, JB, KM, NTP og RLB. Laboratorieundersøkelser ble utført ved en uavhengig amerikansk klinisk laboratorium på alle innsendte prøver. Eastern VA Medical School, Rockford Gastroenterology Associates, Ltd., fordøyelsen helse spesialister og Molecular Pathology Laboratory Network, Inc., gitt støtte i form av lønn for forfattere DAJ, RLB, KM, NTP, henholdsvis, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har lest journalen politikk og har følgende konflikter: David A. Johnson MD: • Konsulent /klinisk utprøver Epigenomics. • Advisory Board Gitt Imaging, CRH Medisinsk, Abbivie, Jansen /Centacor, Takeda, Astrazeneca, phizer, Medivo • Klinisk etterforsker – EXACT Sciences. Klaus Mergener, MD, PhD, MBA: • Klinisk etterforsker – Epigenomics • Klinisk etterforsker – GI Se Ltd • Klinisk etterforsker – CapsoVision • Konsulent /klinisk etterforsker – Intromedic • Konsulent, Olympus Amerika • Advisory Board – Colon Prep Senter • Advisory Board – angelMD . Robert Barclay, MD: • Klinisk etterforsker – Epigenomics. Gunter Weiss: • Epigenomics ansatt. Thomas König: • Epigenomics ansatt. Jürgen Beck: • Epigenomics ansatt på tidspunktet for undersøkelsen. Nicholas Potter, PhD: • Medisinsk Advisory Board – Epigenomics • Klinisk utprøver Epigenomics. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Tykktarmskreft (CRC) er fortsatt en svært utbredt sykdom, med anslagsvis 143.000 nye tilfeller og 50.000 dødsfall forventet i USA i 2013 [1]. Tidlig påvisning av CRC gjennom screening av asymptomatiske individer reduserer dødeligheten fra CRC [2], [3], og CRC pasienter som detekteres ved screening generelt har tidligere trinn kreft og en bedre prognose [4]. Data fra American Cancer Society viser at fem års overlevelse for tidlig CRC er 90%, og så høyt som 72% for Stage III tilfeller [5]. Til tross for god prognose og den utbredte tilgjengeligheten av flere alternativer for CRC screening deltakelse i screeningprogrammer fortsatt suboptimal. Anslag tyder på at over en tredjedel av voksne i USA ikke har vært vist for denne sykdommen [6], [7]. Faktisk sammenligne 2010 og 2012 statistikk viser at yrkesfrekvensene for CRC screening har flatet ut på ca 65%, noe som indikerer at å nå målet om 80% satt av Centers for Disease Control kan være vanskelig [7].
Gir et utvalg av tester viste seg å positivt påvirke deltakelse i CRC screening [8]. Men for tiden tilgjengelige tester har begrensninger (f.eks avføring sampling, tarm forberedelse, prosessuelle risiko) som presenterer betydelige hindringer for deltakelse [9]. Blodbasert screening er rutine og godt akseptert i mange helsemessige forhold, og tilgjengelighet for CRC screening kan øke deltakelse. Metylert Septin9 DNA i plasma er den første biomarkør utviklet og validert for dette målet [10].
SEPT9
genet koder Septin-9, et medlem av den konserverte septin familie av GTP-bindende proteiner som fungerer i viktige prosesser, inkludert vesikkel trafficking, apoptose, cytoskeletal ombygging og celledeling [11]. Den Septin-9 protein fungerer også som en tumor suppressor, regulere ryddig og kontrollert cellevekst. Endringer i aktiviteten /uttrykk for
SEPT9
-genet har blitt assosiert med en rekke kreftformer, inkludert bryst, eggstokk, prostata og tykktarm [12] – [15]. Den endret genuttrykk kan også øke kreftrelaterte hendelser inkludert celledeling, cellebevegelse og angiogenese [12].
SEPT9
genet har en kompleks promoter struktur, og den spesifikke sekvens som forskjells metylering er rapportert i CRC skjer i gamma1 promoter region som er transkribert som en del av
SEPT9
_v2 transkripsjon [ ,,,0],16] – [18]. Metyleringen status av denne sekvens har vist seg å diskriminere CRC vev fra normal slimhinne [17] – [19]
Den kliniske ytelsen til Septin9 markør er blitt validert i flere undersøkelser med mer enn 5000 individer.. I disse studiene følsomhet varierte fra 69% til 95% og spesifisiteten varierte fra 85% til 95% [10], [20] – [24]. I en prospektiv studie (Presept NCT00696345) med en CE-merket kit for metylert Septin9 deteksjon, ble 50,9% av krefttilfellene oppdages på 91,5% spesifisitet basert på en to replikere PCR test. I et ad hoc-analyse ved hjelp av en tre eksemplarer PCR, ble 34 av 51 kreftformer (66,7%) påvist. Standardisert mot USAs befolkning data, dette ga en klinisk sensitivitet på 64% ved 88,4% spesifisitet [24]. Den Septin9 markør ble utviklet til Epi proColon test og evaluert i en case-control setting der kreften sensitiviteten var 95% ved en spesifisitet på 85% [25]. I en prospektiv studie, kreft sensitivitet var 68% ved en spesifisitet på 79% (upubliserte data). Referansestandard var kolonoskopi og inkluderte ikke sammenligninger til andre godkjente modaliteter. Fekal okkult blodprøver (gFOBT /iFOBT) er for tiden den eneste ikke-invasive tester anbefalte under alle amerikanske screening retningslinjer og er en viktig komparator for utførelsen av testen.
Med denne rapporten bruker koloskopi som referanse standard, sammenlignet vi resultatene for CRC påvisning av Epi proColon og immunkjemiske fekal okkult blod test (OC FIT-Chek Polymedco, Cortland Manor NY).
Metoder
protokollen for denne studien og støtte TREND sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1.
Pasientprøver
Institusjons godkjenning for 61 nettsteder i USA ble gitt av Western IRB (WIRB). Lokal godkjenning ble også gitt på Middlesex Hospital IRB, Biomedical Research Alliance of New York (Brany) IRB, Dean Foundation IRB, Beaumont Sykehus IRB /HIC, The Mary Imogene Bassett IRB og HCA Vesten Health System IRB. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle forsøkspersonene før innmelding. Det første emnet ble registrert 30. mars
th, 2012 og den endelige prosedyren ble gjennomført november
th 26, 2012. Rettssaken ble registrert i clinicaltrials.gov april
th 17, 2012 (NCT01580540) . Selv om dette var etter første registrering på grunn av en forglemmelse på den delen av sponsoren, det holder seg innenfor de nødvendige 21 dager. Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet /intervensjon er registrert.
Kvalifiserte pasienter ble rekruttert fra personer planlagt å gjennomgå screening koloskopi eller fra pasienter som hadde blitt diagnostisert med CRC gjennom screening koloskopi. Alle colonoscopies ble utført av styret sertifisert gastroenterologer. Selv om kvaliteten på kolonoskopier i denne rettssaken ikke ble sporet i en detaljert måte, var tilstrekkelige tarm forberedelse og gjennomføring av koloskopi (visualisering av cecum) kreves per studieprotokoll. Den observerte forekomsten på 39% for små polypper og 13% for avanserte adenomer i prospektive arm av rettssaken støtter den høye kvaliteten på kolonoskopier i studien.
Personer i alderen 50-84 år ble inkludert i studere. Eksklusjonskriterier inkluderte en tidligere historie med CRC eller forrige koloskopi resulterer i anbefaling for gjentakelse koloskopi med et intervall mindre enn ti år (høy risiko befolkning); neoadjuvant behandling; familiær CRC; historie av inflammatorisk sykdom; akutt eller kronisk gastritt; nåværende diagnose av kreft enn CRC; åpenbar rektal blødning eller blødning hemorroider; kjent infeksjon med HIV, HBV eller HCV; og mottak av intravenøs fluid ved tidspunktet for prøvetakingen. Individer med en kurativ biopsi under screening koloskopi ble heller ikke inkludert
Informasjon som samles består alder, kjønn, høyde, vekt, og etnisitet.; diagnostisk informasjon knyttet til patologisk bekreftelse og iscenesettelse av CRC for screening identifisert CRC tilfeller; og antall, størrelse og plassering av polypper for potensielle screening fag. Informasjon om dato og tidspunkt for blodprøvetaking, sentrifugering, og plasma håndtering ble samlet og dato for avføringsprøve innsamling og FIT testing.
Basert på resultatene av en komplett koloskopi (definert som å ha tilstrekkelig tarm prep og nå cecum) ikke-CRC pasienter ble klassifisert som følger: Små polypper (SP) – fagene hadde en polypp (s) 10mm i størrelse har ingen bevis av høy klasse dysplasi og ingen villøse komponent; Advanced Adenom (AA) – personene hadde en stor adenom (e) (≥10 mm) og /eller hadde lesjoner (r) med en villøse komponent, og /eller har hatt lesjon (er) med høy grad av dysplasi; Ingen tegn på sykdom (NED) -. Fagene hadde ingen bevis for CRC, høy klasse dysplasi, avanserte adenomer eller små polypper
Studiedesign
Denne prospektive multisenterstudie ble utformet for å samle matchet blod og avføringsprøver fra screening retningslinje-kvalifisert fag. Hovedmålet var å sammenligne kliniske ytelse i forhold til test positivitet av utprøvings bruk (IUO) Epi proColon test til OC FIT-Chek test. Studiepopulasjonen ble beriket ved å melde pasienter med skjerm-oppdaget CRC eller sterk mistanke om CRC for sensitiviteten sammenligning (gruppe A). Prospektivt innsamlede screening fagene gitt et tilstrekkelig antall deltakere til å utføre en spesifisitet sammenligning (gruppe B).
Prøve Processing
Blodprøver ble innhentet fra hvert fag, behandlet og porsjonert i henhold til bruksanvisningen for Epi proColon test. Test kits ble produsert under Good Manufacturing Practice (GMP) og møtte spesifiserte ytelseskriterier. Plasma prøver ble levert frosset til et sentralt register og arkivert ved -80 ° C for senere testing. Avføringsprøver ble samlet hjemme av pasienter med gitt kits følgende produsentens instruksjoner; Prøvene ble sendt direkte til testlaboratoriet. Gruppe A fagene ble pålagt å ha hatt en koloskopi innen 6 måneder, og gitt blod og avføringsprøver minimum 10 dager etter koloskopi, men før reseksjon kirurgi. Gruppe B fag gitt blod og avføringsprøver før tarmen forberedelse for deres screening koloskopi
FIT testing ble utført for OC-FIT CHEK prøver ved hjelp av en OC-Auto analysator. (Polymedco, Cortland Manor NY) som har en 100 ng /ml hemoglobin cut-off for test positivitet. Plasmaprøver ble dosert, avidentifisert, og sendes til laboratoriet for testing med Epi proColon test kit. Data ble samlet på laboratoriet og den endelige datasettet ble videresendt til rettssaken sponsor for analyse følgende data lås. Dataene ble analysert internt og bekreftet av en ekstern statistikk gruppe.
Statistical Analysis
sensitivitet og spesifisitet estimater og standard 95% konfidensintervall (poengsum metoden) ble beregnet for alle prøvene testet med enten Epi proColon eller FIT, uavhengig av om det var en gyldig komparator resultat. Virkningen av demografiske variabler på testprestasjoner ble analysert ved hjelp av likelihood ratio tester og betydning ble bestemt på P . 0,05
Sammenligning av resultatene av Epi proColon og FIT test var basert på konfidensintervall for parede data for forskjeller i følsomhet og spesifisitet mellom de to testmetoder. Disse tiltakene ble brukt for å evaluere non-inferiority av Epi proColon sammenlignet med OC-FIT CHECK. Non-inferiority marginene ble satt til 10% for CRC sensitivitet og 20% spesifisitet.
Prøvestørrelse (n = 100) for følsomhet estimering ble satt basert på en styrkeberegning som varierte fra 70% til 90% avhengig på graden av overlapping (samsvar) mellom positive samtaler for begge testene i CRC fag. Test resultatene av Epi proColon ble ansett som ikke-inferior til å passe i CRC fag hvis de to sidige 95% konfidensintervall for forskjellen på følsomheten FIT og Epi proColon var strengt under non-inferiority margin på 10%.
Prøvestørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP (n = 200) for spesifisitet estimering ble satt basert på en styrkeberegning av 90%, avhengig av graden av overlapping (samsvar) mellom negative samtaler for begge testene i ikke-CRC fag. Epi proColon testen ble ansett som ikke-inferior til å passe på ikke-CRC fag hvis de to sidige 95% konfidensintervall for differansen av særtrekkene FIT og Epi proColon var strengt under non-inferiority margin på 20%.
Resultater
av 337 emner inkludert i studien, 36 ble ekskludert på grunn av manglende oppfyllelse av inkludering /eksklusjonskriterier (figur 1). Av de 102 Gruppe A fag, tre ble reklassifisert til AA basert på patologi gjennomgang og 99 fag hadde en bekreftet diagnose av CRC. Av de 199 forsøkspersoner som deltok i gruppe B, to ble diagnostisert med CRC, 26 ble klassifisert som AA, 77 som SP og 94 som NED. Samlet var det 101 CRC fag og 200 ikke-CRC fag hvorav 29 personer ble klassifisert som AA, 77 som SP og 94 som NED. Demografiske data er beskrevet i tabell 1. For de 301 forsøkspersoner, 301 plasmaprøver og 290 avføringsprøver ble evaluert (Figur 1).
Epi proColon og OC FIT-Chek følsomhet for CRC ble beregnet for alle målte prøver og for parede prøver med data for begge tester (tabell 2). FIT oppdaget 66/97 CRC eller 68,0% (95% KI 58,2 til 76,5%), og Epi proColon oppdaget 74/101 CRC eller 73,3% (95% KI 63,9 til 80,9%). For pasienter med parvise resultater, FIT deteksjon var identiske, og Epi proColon oppdaget 70/97 CRC eller 72,2% (tabell 2). Spesifisitet ble anslått for alle ikke CRC fag sammen, uavhengig av klassifisering (AA, SP eller NED). Den positive sats for FIT var 5/193 (spesifisitet 97,4% (95% KI 94,1 til 98,9%)) og for Epi proColon var 37/200 (81,5% (95% KI 75,5 til 86,3%)) (tabell 2). Spesifisitet for prøver med parvise tester var 80,8% og 97,4% for henholdsvis Epi proColon og FIT (tabell 2).
For parede prøver, Epi proColon hadde 4,25% høyere sensitivitet og 95% konfidensintervall for forskjellen på OC FIT-Chek minus Epi proColon (-16,2%, 8,1%) var under den forhåndsinnstilte non-inferiority margin på 10%, noe som indikerer at Epi proColon følsomhet var statistisk ikke-inferior til å passe. For spesifisitet forskjellen mellom testene var 16,6% i favør av FIT, med et 95% konfidensintervall grense (10,6%, 22,9%) som indikerer en betydelig lavere spesifisitet av Epi proColon. Med hensyn til den forhåndsinnstilte non-inferiority margin på 20%, ble statistisk non-inferiority for spesifisitet ikke oppfylt.
Diagnostiske sannsynlighetsforhold (dlrs) gir en annen måte å sammenligne FIT og Epi proColon resultater [26] . De positive dlrs estimert i denne studien for Epi proColon og FIT var 4,0 og 26,3, henholdsvis, drevet av forskjellen i observerte positive i ikke-CRC prøver. De estimerte negative dlrs for både testmetoder var identiske (0,33). Siden det er en streng matematisk sammenheng mellom dlrs og prediktive verdier, estimert negativ prediktiv verdi for begge testmetoder var identiske (99,8%). De estimerte positive prediktive verdier var 2,7% og 15,6% for Epi proColon og FIT (med 0,7% for CRC prevalens). Det var overlapping i CRC fagene oppdaget av Epi proColon og OC FIT-Chek med 50/97 kreft oppdages ved begge testene. Ytterligere 20 krefttilfeller ble oppdaget av Epi proColon som ikke ble oppdaget med FIT, og 16 krefttilfeller ved OC FIT-Chek som ikke ble oppdaget av Epi proColon (tabell 3). Den kombinerte følsomhet i kohorten er 88,7% (86/97). Den kombinerte gjenkjenning for ikke CRC prøvene var 21,2% (41/193) for en spesifisitet på 78,8%. Sammenligning av graden av overlapping i påvisning av avanserte adenomer var ikke informativ som følge av lav OC FIT-Chek oppklaringsprosenten (tabell S7 i File S1).
Når man sammenligner teste ytelsen i tidlig fase kreft (0, i, II) [27] der var ingen signifikant forskjell (Mc Nemar test, p-verdi = 1), med Epi proColon detektere 34/48 (70,8%) av forsøkspersoner, sammenlignet med 33/48 (68,8%) deteksjon med OC FIT-Chek (tabell 4). Selv om det var forskjeller i punktestimat for stadium III og Scene IV observert, disse forskjellene var heller ikke signifikante (Mc Nemar test, p-verdier = 0,29 og 0,14, henholdsvis). Analyse av testytelse basert på tumor sted (til venstre eller høyre colon) viste ingen forskjell for hver test, med en observert 73,1% (til venstre) vs 75% (til høyre) for Epi proColon (n = 88) og 70,6% (til venstre) vs. 69,4% (til høyre) for OC FIT-Chek (n = 87).
data~~POS=TRUNC for test positivitet basert på demografiske variabler av alder, kjønn og etnisitet er gitt i saksdokumenter supplement (tabell S1 -. S6 i File S1 Vi observert noe variasjon i positiv oppdaget brøkdel for ikke-CRC fag basert på alder, med høyest andel for fag i 60-69 klassen Likeledes vi observert variasjon i resultatene for begge testene blant etniske grupper. . Men den likelihood ratio analyse (tabell 5) ikke viser signifikante effekter basert på alder, kjønn og etnisitet (alle p-verdier 0,05). videre var det ingen signifikant effekt av forhold knyttet til komorbiditet, medisinering eller livsstil (BMI, røyking, alkoholforbruk, fysisk aktivitet) for enten test.
Diskusjoner
Dette prospektiv, multisenter studie sammenlignet en roman molekylær-baserte blodprøve for metylert Septin9 med en konvensjonell FIT for CRC screening. Studien ble designet og drevet for å vurdere det primære endepunktet av om Epi proColon testen var statistisk ikke dårligere enn et krakk test (OC FIT-CHECK). Studien ble beriket for CRC fag og derfor head-to-head sammenligning var ikke i en ren screening befolkning. Men for å oppnå CRC fag tett representative for screening befolkning, en nøkkel registrering krav for gruppe A var at de ble identifisert ved screening kolonoskopi. Dette innebærer at disse fagene var av gjennomsnittlig risiko når de presenteres for CRC screening.
Den blodbasert test var statistisk ikke-inferior til å passe for påvisning av CRC og de observerte følsomheten til 73% for metylert Septin9 DNA og 68% for FIT er sammenlignbare målinger for disse analysene da vurderes individuelt i tidligere studier [19], [21], [28]. Videre var det ingen relevante forskjeller i svulstdeteksjon med hensyn til tumor beliggenhet, alder eller kjønn, bekrefter en tidligere publikasjon som viser lignende proksimale og distale deteksjon med Epi proColon test [23]. Det var ingen store etniske forskjeller i kreft deteksjon priser med unntak av de spanske personer (n = 17) der FIT hadde en uventet lav oppklaringsprosenten (47%).
Den observerte spesifisitet for FIT og Epi proColon var 98% og 82% henholdsvis. Mens FIT ytelsen var på den øvre terskelen rapporterte spesifisitet [28] Epi proColon resultatet var lavere enn tidligere rapportert i en prospektiv studie av en tidligere versjon av testen [24], men var lik den som ble observert i den pivotale studien for Epi proColon test (upubliserte data). Den tilsynelatende reduksjon i spesifisitet ble bekreftet å være sann deteksjon av metylert Septin9, som gjenspeiler tilstedeværelsen av spormengder av målet. Dermed spekulerer vi at den økte positivitet kan tilskrives økt DNA utvinning, og PCR sensitivitet.
Videre analyser av FIT data, for eksempel ved å justere hemoglobin terskelen, ble ikke gjort, siden målet var å sammenligne testene som de ville bli brukt i et klinisk miljø. Det var ingen signifikant effekt av alder, kjønn eller etnisitet på spesifisitet. Verken test viste noen relevant påvisning av avanserte adenomer eller små polypper i denne studien. Mens studien ble drevet til å sammenligne resultatene for de to testene i ikke-CRC fag, ble det ikke laget for å gi resultater for hele spekteret av screening kvalifiserte pasienter, noe som ville kreve store befolkningsbaserte studier.
Gitt at NPV estimat for Septin9 test og FIT var i hovedsak identisk (99,8%), et negativt testresultat gir tilsvarende informasjon på fravær av CRC. På denne bakgrunn, en negativ funn for begge testene indikerer en meget lav sannsynlighet for å ha sykdommen. Blant pasienter med positiv Septin9 test, er andelen med CRC økt sammenlignet med uprøvd befolkningen. Men forskjellen i PPV for Septin9 (2,7%) sammenlignet med FIT (15,6%), indikerer en mer effektiv anrikning av CRC tilfeller i FIT positive. Uansett må det bemerkes at på grunn av den lave forekomst av CRC generelt (anslått til 0,7%), er forholdsvis lav PPV for enhver CRC screening test. For eksempel, selv med den eksepsjonelle spesifisitet på 97,4% av FIT test i denne studien, PPV var bare 15,6%.
Gitt den ikke dårligere CRC deteksjon, men på et lavere spesifisitet, vil den Septin9 blod test være nyttig for CRC screening? Siden fem års overlevelse er høy for tidlig CRC, resterende over 70% selv for Stage III, deteksjon av CRC ved screening er medisinsk gunstig. Forutsatt at tilgjengeligheten av en blodprøve vil øke deltakelsen i CRC screeningprogrammer, en 70% deteksjonsraten med Septin9 test vil redusere dødelighet på grunn av CRC, som ble observert i studier som viser endringer i dødelighet, forekomst og scene skiftende basert på gFOBT [29], [30]. En liknende fordel er blitt sett på anvendelsen av celleprøve for kreft i livmorhalsen screening, der, til tross for sensitiviteter på bare 50%, testen har drastisk redusert forekomst og dødelighet av denne sykdom [31].
Imidlertid , er det 81,5% spesifisitet Septin9 test en potensiell bekymring, siden på denne frekvensen, vil blodprøve resultere i flere henvisninger til koloskopi sammenlignet med FIT. Faktisk, basert på PPV (2,7%), en kreft vil bli oppdaget for trettisyv kolonoskopier, sammenlignet med en kreft per 140 tre koloskopier i befolkningen som ikke får Septin9 test. Men det er også verdt å merke seg, at mer enn en tredjedel av pasientene med en «falsk positiv» test vil ha polypper ved påfølgende koloskopi. Mens koloskopi er ikke uten risiko [32], og mens bruk av Epi proColon testing, sammenlignet med FIT, forventes å medføre ekstra koloskopier, representerer koloskopi et foreløpig anbefalt og mye brukt screening metode og derfor ville Epi proColon ikke øke risiko over standarden på omsorg.
for CRC screening, modeller viser at sammenlignet med ingen screening, noen av flere felles strategier (for eksempel årlig FOBT /FIT, periodisk koloskopi eller sigmoidoskopi kombinert med fekal okkult blod testing) redusere CRC dødeligheten med om lag tilsvarende størrelsene hvis screening følges over tid [33], [34]. Følgelig CRC screening retningslinjer inkludere flere akseptable strategier [35], [36]. Det har også blitt rapportert at å tilby et utvalg av tester forbedrer deltakelse [8] og for FIT, som tilbyr en sample test forbedrer deltakelse i løpet av multi-stikkprøver [37]. På tilsvarende måte, kan tillegg av en blodbasert test valg ytterligere forbedre tilslutning til screening, og potensielt urther bedre screening utfall.
Ettersom målet med denne studien var en direkte sammenligning av testprestasjoner mellom Epi proColon og FIT, vi gjorde ikke sammenligne pasientens etterlevelse eller vurdere pasientens preferanser. Disse parametrene til slutt vil være viktige drivere for test aksept. Det er klart at blod-baserte tester for CRC kunne ha fordeler av bekvemmelighet, sikkerhet og pasient akseptabilitet sammenlignet med eksisterende tester. Rapporter fra pasientfokusgrupper [38] og en nasjonal telefon undersøkelse utført av Colon Cancer Alliance [39] tyder på at mange mennesker som i dag unngår screening ville være villig til å ta en enkel blodprøve. Denne nye testen kan bidra til å overvinne hindringer som har blitt rapportert å holde pasienter fra å delta i screeningprogrammer [40], [41]. Til slutt denne studien ble ikke laget for å dekke kostnadseffektiviteten av Epi proColon forhold til andre screening strategier. Fremover blir slike analyser for å ytterligere å klargjøre den potensielle verdien av denne testen for CRC screening.
Konklusjon
Resultatene fra denne prospektive multisenterstudie støtte bruk av Epi proColon blodprøve for CRC screening. Studien viser tydelig at Epi proColon har tilsvarende ytelse for diagnose av kreft som OC FIT-Chek, en state-of-the-art FIT test. Basert på en sammenligning av de negative diagnostiske sannsynligheten prosenter, begge testene har tilsvarende ytelse i utelukke kreft hos pasienter med negative testresultater. Den Septin9 test har en høyere positivitet for pasienter som var negative for CRC, og vil resultere i et økt antall oppfølgingskoloskopier. Imidlertid er koloskopi en standard vare for CRC screening. Tilgjengeligheten av ikke-invasiv screening alternativer, inkludert Septin9 test basert på en enkel blodprøvetaking, har potensial til å øke screening priser og identifisere flere krefttilfeller i en tidlig og helbredelig stadium.
Hjelpemiddel Informasjon
fil S1.
Denne filen inneholder: Tabell S1: Sensitivitet for Epi proColon og FIT av aldersgruppe. Tabell S2: Positivitet i ikke-CRC fag for Epi proColon og FIT av aldersgruppe. Tabell S3: Sensitivitet for Epi proColon og FIT av kjønn. Tabell S4: Positivitet i ikke-CRC fag for Epi proColon og FIT av kjønn. Tabell S5: Sensitivitet for Epi proColon og FIT av etnisitet. Tabell S6: Positivitet i ikke-CRC fag for Epi proColon og FIT av etnisitet. Tabell S7. Toveis sammenligning av resultatene av Epi proColon og OC FIT-Chek for pasienter med avansert adenomer
doi: 10,1371 /journal.pone.0098238.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
TREND Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098238.s002 product: (PDF)
Protocol S1.
Trial Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098238.s003 product: (PDF)
Takk
Christine Kuepfer bistått i utarbeidelsen av dette manuskriptet.
