Abstract
Bakgrunn
Formålet med denne studien var for å undersøke hvorvidt de preoperative hematologiske markører, nøytrofil-lymfocytt-forhold (NLR) eller blodplate-lymfocytt-forhold (PLR) ble prognostiske indikatorer og for å utvikle en ny risikostratifisering modell i pN0 ikke-små-celle lungekreft (NSCLC).
Metoder
Vi utførte en retrospektiv analyse av 400 sammenhengende pN0 NSCLC pasienter. Prognostiske verdier ble evaluert av Cox proporsjonal risikomodell analyser og pasientene ble stratifisert etter relativ risiko for pasientenes overlevelse.
Resultater
I løpet av oppfølgings, 117 pasienter hadde kreft tilbakefall, og 86 pasienter døde. I univariat analyse, alder, kjønn, røyk status og tumor størrelse samt WBC, ble NEU, LYM, PLR og NLR signifikant assosiert med pasientenes prognose. I multivariat analyse, alder, tumorstørrelse og NLR var uavhengige prediktorer for pasientenes total overlevelse (p = 0,024, 0,001 og 0,002 henholdsvis). PLR ikke forbundet med pasientens overlevelse i multivariat analyse. Pasientene ble delt i 3 risikogrupper og forskjellene mellom gruppene var signifikant ifølge sykdomsfri overlevelse og total overlevelse (P = 0.000 og 0.000 henholdsvis).
Konklusjoner
Vi har bekreftet at NLR andre enn PLR var en uavhengig prognostisk faktor. Kombinasjon av NLR, alder og tumorstørrelse kan stratify pN0 NSCLC pasienter i 3 risikogrupper og gjorde oss i stand til å utvikle en ny risiko stratifisering modell
Citation. Zhang T, Jiang Y, Qu X, Shen H, Liu Q , Du J (2014) Evaluering av preoperativ Hematologiske Markører som prognostiske faktorer og Etablering av Novel Risikostratifisering i resected pN0 ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 9 (10): e111494. doi: 10,1371 /journal.pone.0111494
Redaktør: Spring Snow Jian Bai, Pulmonary Medicine, Kina
mottatt: 31 juli 2014; Godkjent: 29 september 2014; Publisert: 31 oktober 2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av Provincial Science and Technology Development Planning av Shandong (2011GGH21819), Provincial Science and Technology Development Planning av Shandong (2012G0021836) og Foundation Provincial Natural Science of Shandong (ZR2011HM077). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tumor forbundet betennelse og immunologi hadde vist seg å spille viktige roller i utvikling og progresjon av ulike kreftformer ved å tilrettelegge ondartet celletransformasjon, fremme kreftcelle spredning og invasjon, og påvirke tumorrespons til omfattende terapi [1], [2]. Lenker hadde blitt etablert gjennom den økte risikoen for lunge malignitet som fantes hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og lungetuberkulose. Kronisk betennelse i lunge indikerte både en betydelig etiologisk faktor og lydhør prosess for å lungekreft [3]. Som indikatorer på systemisk inflammatorisk-immunologisk prosess, nye markører inkludert plasma C-reaktivt protein, Glasgow prognostisk Score (GPS), den absolutte WBC (hvite blodlegemer) teller eller WBC komponenter, og PLT (trombocytter) count hadde blitt undersøkt som prognostiske og prediktive markører i ulike kreftformer [3], [4]. Forbehandling heve absolutt NEU (nøytrofile) teller eller hvite blodlegemer og mink absolutt LYM (lymfocytter) teller hadde blitt foreslått som uavhengige prognostiske faktorer for ugunstig overlevelse hos pasienter med NSCLC [5]. Imidlertid kan de absolutte hematologiske celleantallet variere under forskjellige fysiologiske og patologiske tilstander. Nylig har det nøytrofil-lymfocytt-forhold (NLR), som en ny systemisk inflammatorisk-immunologisk markør for prognose var overlegen på grunn av stabiliteten av NLR sammenlignet med andre hematologiske celleparametre. En høy NLR hadde blitt vist med økt dødelighet i ulike kreft populasjoner, inkludert pasienter med lunge, kolorektal, bryst, mage, bukspyttkjertel og blærekreft [6] – [13]. Mer nylig ble rapportert blodplate-lymfocytt-forhold (PLR) for å ha en lignende rolle i å forutsi kreft dødelighet sammenlignet med den til NLR. Studier har signalisert at de pasientene som hadde PLR≥200 hadde signifikant kortere progresjonsfrie og samlet overlevelse enn de med PLR 200 pasienter med ovarialcancer [14]. PLR var en bedre prognostisk faktor for overlevelse sammenlignet med forhøyet PLT eller NLR 2.6. Det ble imidlertid også vist at PLR var ikke bedre enn NLR forutsi prognose ved brystkreft og tykktarmskreft [8], [9]. Videre ble NLR og PLR forbundet med underernæring, vekttap og hypoalbuminemi som kjemoterapi indusert toksisitet i avansert NSCLC behandlet med paklitaksel og cisplatin [15].
NLR og PLR er svært repeterbare, mer stabil, billig og allment tilgjengelig . Imidlertid er det fortsatt ingen bevis for å bestemme hvorvidt PLR er forbundet med overlevelse i pN0 NSCLC. Denne studien tar sikte på å avgjøre om nivået på preoperative PLR er assosiert med prognosen av operable lungekreftpasienter, og for å verifisere rolle NLR som en prognostisk faktor i en større kohort av helt resected pN0 NSCLC.
pasienter og metoder
Study befolkningen
Vi ettertid anmeldt vår kliniske kreft biobank database mellom januar 2006 og desember 2009. Inklusjonskriteriene kriteriene~~POS=HEADCOMP var som følger: pasienter med data på komplett hematologisk count inkludert leukocytter subtype, med helt lobektomi eller kile reseksjon, med patologisk N0 diagnose, og med plateepitelkarsinom (SCC) eller adenokarsinom (ADC) histologi. Eksklusjonskriterier var som følger: pasienter med ikke-kurativ hensikt tilfeller med kliniske tegn eller mikrobiologisk dokumentert preoperative infeksjon, tilstedeværelse av sameksisterende hematologiske lidelser, autoimmune sykdommer, pasienter på siste steroidbehandling og pasienter med eventuelle radio- eller kjemoterapeutiske behandlinger før og etter operasjonen . Endelig har vi identifisert 400 pasienter som hadde gjennomgått fullstendige reseksjoner. Alle pasientene hadde gjennomgått rutine preoperative evalueringer for å utelukke kontraindikasjoner.
Datainnsamling
Vi har undersøkt de kliniske profiler av pasienter, inkludert pasientenes medisinske notater og laboratorieresultater. Metodene og resultatene av de preoperative diagnosene ble undersøkt for hver pasient. Perifere veneblodprøver ble samlet mellom 8 og 10 am innen 5 dager før operasjonen, og ble deretter levert til Institutt for klinisk Laboratory for å ha blodrutinetester inkludert NEU, LYM, og PLT teller. NLR ble beregnet som nøytrofile celler dividert på antall lymfocytter og PLR ble definert som de trombocytter til lymfocytt ratio. De histopatologiske funn ble klassifisert i henhold til Verdens helseorganisasjon, og patologiske stadier av sykdommen ble beskrevet i henhold til den syvende TNM staging system for NSCLC.
Etikk uttalelse
Studiet ble godkjent av forskningsetiske komité for Provincial Hospital Affiliated til Shandong University, Shandong University, Kina. På tidspunktet for operasjonen, ble informert skriftlig samtykke for bruk av deres kliniske data innhentet fra de undersøkte pasientene.
Oppfølging og Statistisk analyse
Pasientene ble evaluert hver 3. måned ved CT thorax og abdomen ultralyd for de 2 første årene etter operasjonen og deretter årlig. Overlevelse ble beregnet ut fra operasjonsdagen til den siste checkup eller død av enhver årsak. Nominelle data ble analysert ved hjelp av krysstabeller og Fisher eksakt test. En uavhengig t-test eller Mann-Whitney U-test ble brukt for kontinuerlige variabler riktig. Nominelle data ble analysert ved hjelp av krysstabeller og Fisher eksakt test. For å finne optimale cut-offs som kan splitte pasienter i grupper med ulike utfall, ble de optimale loddepunkter bestemmes som terskelverdi med felles maksimal sensitivitet og spesifisitet av mottakeren opererer karakteristiske (ROC) kurver forbundet med pasientene «total overlevelse [16], [17]. Avskjær tillatt trans kontinuerlig inn kategoriske variabler. En Cox proporsjonal risikomodell ble brukt til å identifisere relevante variabler som påvirker overlevelse. Medianverdier er vist med 95% konfidensintervall (KI). Overlevelseskurver ble konstruert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test. Statistisk analyse ble utført med SPSS 18,0 programvare (SPSS Inc, Chicago, IL). Signifikans ble satt til
P
på mindre enn 0,05.
Resultater
pasientkarakteristika
Til sammen 68,0% av pasientene var menn (272 av 400 personer ). Gjennomsnittsalderen var 60,8 ± 9,2 år (variasjon fra 27 til 84 år). Lobectomies (inkludert ermet, bronchoplastic lobectomies) ble utført i 369 pasienter, og 31 pasienter gjennomgikk kile reseksjon. Mediastinale disseksjon ble lagt i alle pasienter. I de rekrutterte tilfellene var det 161 (40,3%) SCCS og 239 (59,7%) ADCs. Det var 310 og 90 pasienter iscenesatt som patologisk stadium I og II henholdsvis. Median oppfølging varighet var 46 måneder (variasjon fra 1 til 78 måneder). I løpet av denne perioden, 117 pasienter hadde kreft tilbakefall, og tilbakefall områdene er stort sett lokoregionalt, hjernen, binyrene og leveren. 86 pasienter som døde på grunn av kreft årsaker.
preoperativ hematologiske tellinger av alle de 400 pasienter ble samlet og de absolutte tall for hver blodkomponent eller deres forholdet ble beregnet. Pasientenes egenskaper, medianverdier og områder av WBC, NEU, LYM teller PLT samt PLR og NLR av pasientene er vist i tabell 1.
De cut-off punkter i NLR , PLR, WBC, NEU, LYM, og PLT ble identifisert som 3.3, 171, 8.2, henholdsvis 5,66, 1,58 og 190. Tabell 2 viser baseline demografiske stratifisert etter NLR og PLR i 400 lungekreftpasienter. Signifikant korrelasjon mellom NLR og alder, kjønn, røyk status, histologi, tumor størrelse, og TNM stadium (
P
= 0,017, 0,000, 0,000, 0,000, 0,000 og 0,000 henholdsvis) ble observert. I forhold til PLR, bare TNM stadium (
P
= 0,014) korrelert med PLR. Både NLR og PLR assosiert med pasientenes sykdomsfri overlevelse (DFS) (
P
= 0,0020 sammenlignet med 0,012) og total overlevelse (OS) (
P
= 0,001 sammenlignet med 0,027) betydelig. I tillegg ble sammenhengen mellom andre hematologiske parametere (WBC, NEU, Lym, og PLT) og pasientenes egenskaper også beregnet og vist i tabell S1
Faktorer forutsi overlevelse. Univariate og multivariate analyser
de risikerer faktorer for DFS eller OS ble analysert ved bruk av univariate Cox-regresjon fare modell. Som kontinuerlige variabler, tumorstørrelse, WBC, NEU, og NLR (
P
= 0,000, 0,013, 0,004 og 0,007 henholdsvis) var viktige faktorer for tilbakefall overlevelse i univariat analyse (tabell 3). Fungerende som kategoriske variabler, alder, kjønn, røyk status, tumorstørrelse samt WBC, NEU, LYM, PLT, PLR og NLR var prediktorer for DFS. Som for total overlevelse, yngre alder, kvinne, aldri røyker, mindre tumor størrelse, lavere WBC, NEU, LYM, PLR og NLR var gode prediktorer. Interessant, PLT ikke forbinder med OS som en kategorisk variabel betydelig.
I multivariat Cox analyse, NLR (
P
= 0,007), alder (
P
= 0,016), og tumorstørrelse (
P
= 0,001) var viktige faktorer som påvirker DFS (tabell 4). Når det gjelder OS, de uavhengige forutsi faktorer var NLR (
P
= 0,002), alder (
P
= 0,024) og også tumorstørrelse (
P
= 0,001) .
de overlevelseskurver i henhold til DFS og OS etter alder, tumorstørrelse, NLR og også PLR ble innhentet fra Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test (figur 1). Det ble observert tydelige forskjeller i DFS og OS stratifisert etter NLR og PLR (
P
= 0.000, 0.000 og 0.037, 0.002 henholdsvis).
Risikostratifisering
Bruk de tre statistisk signifikante variabler i multivariat cox regresjonsanalyse, kan den relative risikoen for overlevelse beregnes ved hjelp av formelen exp (0,492 × alder + 0,798 × tumorstørrelse + 0,730 × NLR).
14in denne ligningen, alder 65 og alder ≥65 tangert til 0 og 1, tumorstørrelse 3,5 og tumorstørrelse ≥3.5 tangert til 0 og 1, og NLR 3,3 og NLR≥3.3 tangert til 0 og 1 hhv. På grunnlag av analysen, ble pasientene delt i tre risikogrupper: lav risikogruppe som samlet pasienter med ingen av de risikofaktorer; Intermediate risikogruppen, som samlet pasienter med 1 risikofaktorer; Høy risiko gruppe som samlet pasienter med ≥ 2 risikofaktorer. Overlevelseskurver i henhold til risikogruppene ble vist i Figur 2. Fra kurvene, kunne vi se at tydelige skiller mellom de tre gruppene ble observert i henhold til DFS, men noen klar forskjell ble sett mellom lav og middels risikogruppe i henhold til pasientenes OS. Denne forskjellen mellom DFS og OS kan forklares ved forholdsvis kortere oppfølging, og pasienter som gjennomgikk tilbakefall, men ikke døde på grunn av kreft årsaker utgjør en stor del i det mellomliggende risikogruppen. Med lengre oppfølging, vil tendensen klart skille oppstå for pasientens total overlevelse.
Diskusjoner
Til vår beste kunnskap, resultatet av vår studie er den første til å viser at økende NLR som en prognostisk faktor er overlegen PLR i resected pN0 NSCLC. Våre resultater tyder på at økende NLR og PLR ha innvirkning på overlevelse hos pasienter med pN0 NSCLC i univariat analyse. Imidlertid, økende NLR men ikke PLR utøve en uavhengig prognostisk verdi selv etter justering for alder, kjønn, tumorstørrelse og røykestatus i multivariat analyse. PLR er ikke en uavhengig prediktor for overlevelse i pN0 NSCLC. Disse resultatene er delvis i samsvar med tidligere observasjoner om foreningen mellom hematologiske parametere og rekke kreftformer [5] – [13]. Studier som sammenligner den prognostiske verdi mellom NLR og PLR fant at NLR var overlegen i bryst og magekreft [8], [9]. Men studier har også funnet at PLR var overlegne i forhold til NLR i å forutsi eggstokk-kreft og kreft i bukspyttkjertelen overlevelse [7], [14]. Resultatene fra vår studie bekreftet at NLR var overlegen PLR forutsi overlevelse av pN0 NSCLC og validert at en forhøyet NLR var en uavhengig prediktor i en kohort befolkning på behandling naive pN0 NSCLC.
Økende NLRs var assosiert med høyere scene og forble en uavhengig prediktor for overlevelse hos pasienter med stadium i sykdom i en retrospektiv gjennomgang av 178 NSCLC pasienter som gjennomgår komplett reseksjon [18]. Kim et al. [19] viste at økende preoperative NEU teller og prosenter, LYM prosent og NLR var meningsfylt for å forutsi overlevelse, men bare NLR var en uavhengig prediktor i multivariat analyse. Ytterligere to studier indikerte også at et høyt NLR kan være en praktisk biomarkør for å identifisere pasienter med dårlig prognose etter reseksjon for NSCLC [20], [21]. Begrensninger av de ovennevnte 4 studier i operativ lungekreft er de små utvalgsstørrelser. Som for avansert lungekreft, Teramukai et al. evaluert totalt 338 chemonaive pasienter med stadium IIIB-IV og fant lineære assosiasjoner mellom forbehandling forhøyet NEU telle og korte generelle og progresjonsfri overlevelse etter justering for kjente prognostiske faktorer. Forholdet mellom NLR og total overlevelse ble også funnet, men det ble til en viss grad svak og ikke-lineær [12]. Ytterligere to studier på avansert lungekreft vist at forhøyet NLR var en uavhengig prediktor for kortere overlevelse hos pasienter, og interessant, en av studiene viste også at forhøyet NLR kan være en potensiell biomarkør for verre respons til førstelinje platinumbasert kjemoterapi [ ,,,0],10], [11]. Videre ble NLR og PLR forbundet med underernæring, vekttap og hypoalbuminemi og PLR≥150 var knyttet til utviklingen av toksisitet grad III /IV og anemi hos pasienter med avansert NSCLC behandlet motta paclitaxel-cisplatin kjemoterapi [15].
i vår serie, var økende NLR funnet med eldste, mannlig kjønn, røykere og større tumorstørrelse i pN0 NSCLC. Elders, mannlig og røykere i Kina har alltid hatt kronisk eller subklinisk inflammasjon med sin lunge og /eller luftveiene, noe som gjorde økende NLR høyere hos disse pasientene. Deretter øker NLR ville føre til dårligere overlevelsen av disse pasientene. Dette var noe i overensstemmelse med tidligere studier. Etter å ha justert for kjente prognostiske faktorer som alder, kjønn, røyk status og tumor størrelse, pasienter med forhøyet NLR (
P
= 0,002, HR = 2,075), men ikke PLR presentert en nedgang i total overlevelse. I tillegg fant vi at den prognostiske verdien av forhøyede NLRs var sammenlignbar hos pasienter som hadde SCC eller ADC.
Risiko modellering av prognostiske nomogrammer eller risikoklasse lagdeling, kan gi et kraftig verktøy for individualisert utfallet prediksjon og /eller lagdeling av pasientene. Ifølge NCCN retningslinjene, ble tidlig stadium NSCLC ikke anbefalt for kjemoterapi og /eller strålebehandling etter fullført operasjonen. Men noen av pasientene vil lide av tilbakefall i det siste. Så hvis mer presise risikovurderingen ble etablert, så gunstig adjuvant behandling kan gis til høyrisikogruppen pasienter for å bedre pasientenes overlevelse. I denne studien har vi vist en roman preoperativ risiko stratifisering modell. Den risikoklassen modellen foreslått her, som innlemmet NLR, alder og tumorstørrelse i vår serie, var i stand til å skille mellom pasienter med lav, middels og høy risiko for DFS og OS med slående effektivitet, spesielt for pasientenes DFS. Vår Risikostratifisering modellen ville bidra til klinisk praksis, fordi det ville bidra til å identifisere en undergruppe av pasienter med ugunstige prognose som kan ha de potensielle fordelene ved innovative terapier.
Koblinger mellom tumorassosiert betennelse og immunologi og tumor prognose hadde vært av stor interesse [1], [2]. Forholdet kan forklares gjennom en inflammatorisk prosess indusert av tumorceller og en tumor fremmer prosessen ved betennelse. Først årsakene til forhøyet NEU eller WBC hos kreftpasienter var sannsynlig å være et resultat av paraneoplastic produksjon av myeloide vekstfaktorer, slik som G-CSF eller GM-CSF av cancerceller seg selv [12], [22]. Dessuten kan forhøyede PLTs være forårsaket av stimulering av megakaryocytter av inflammatoriske mediatorer utgitt av svulster eller inflammatoriske celler [23]. For det andre, prekliniske studier indikerte at neus kunne stimulere tumor angiogenese ved fremstilling av vaskulær endotelial vekstfaktor, matriks-metalloproteinaser og elastaser [24]. Lymfocytter i svulstens mikromiljø hatt betydelig innflytelse på tumorbiologi. I NSCLC, hadde forhøyede tumor infiltrerende lymfocytter blitt vist å hemme tumorvekst og korreleres med en gunstig prognose i kreft [25]. Videre kan platene også produsere vekstfaktorer, dvs. blodplate-avledet vekstfaktor, vaskulær endotelial vekstfaktor og blodplate factor4 som kan stimulere svulstceller proliferasjon og adhesjon til andre celler som fører til tumorvekst og metastase [26].
konklusjoner
for å oppsummere, viser denne studien at NLR er overlegen PLR og andre hematologiske parametre som prognostiske faktorer i pN0 NSCLC pasienter. NLR, samt alder og tumorstørrelse er uavhengige prognostiske faktorer hos pasienter med fullstendig reseksjon pN0 NSCLC. En kombinasjon av disse lett innhentet prognostiske faktorer gjorde oss i stand til å utvikle en ny risiko stratifisering modell, som kan bidra til å diskriminere pasienter med gunstig eller dårlig prognose som kan være kandidater for multimodalitet behandlingsstrategier.
Hjelpemiddel Informasjon
Table S1.
Forholdet mellom andre hematologiske markører og kliniske karakteristika. Pearson chi-kvadrat test ble vedtatt og P-verdier ble vist
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111494.s001 plakater (DOC)
