Abstract
Om lag 50% av pasienter med muskel-invasiv blærekreft (MIBC) utvikle metastatisk sykdom, som er nesten alltid dødelig. Imidlertid er ufullstendig vår forståelse av trasé som driver aggressiv atferd MIBC. Medlemmer av Foxa familien av transkripsjonsfaktorer er innblandet i normale urogenitale utvikling og urologiske kreftformer. Foxá proteiner er innblandet i normal urothelial differensiering, men deres rolle i blærekreft er ukjent. Vi undersøkte Foxa uttrykk i brukte
in vitro
modeller av blærekreft og i humane blærekreft prøver, og brukte en roman
in vivo
vev rekombinasjon system for å bestemme den funksjonelle betydningen av FOXA1 uttrykk i blærekreft. Logistisk regresjonsanalyse viste redusert FOXA1 uttrykk er assosiert med økende tumorstadium (p 0,001), og tap av FOXA1 er forbundet med høy histologisk grad (p 0,001). Dessuten har vi funnet at blæren urothelium som har gjennomgått keratiniserende skvamøs metaplasi, en forløper for utvikling av karsinomer (SCC) utviste tap av FOXA1 uttrykk. Videre 81% av tilfellene av SCC i blæren var negative for FOXA1 farging sammenlignet med bare 40% av urothelial karsinomer. I tillegg viste vi at en subpopulasjon av FOXA1 negative urothelial tumorceller er svært proliferativ. Knockdown av FOXA1 i RT4 blæren kreftceller resulterte i økt uttrykk av UPK1B, UPK2, UPK3A, og UPK3B, redusert E-cadherin uttrykk og betydelig økt celledeling, mens overekspresjon av FOXA1 i T24 celler økte E-cadherin uttrykk og betydelig redusert cellevekst og invasjon.
In vivo
rekombinasjon av blære kreft celler konstruert til å stille redusert FOXA1 uttrykk med embryonale rotteblære mesenchyme og påfølgende nyrekapselen engraftment resultert i forbedret tumor spredning. Disse funnene gir den første bevis knytter tap av FOXA1 uttrykk med histologiske subtyper av MIBC og urothelial celleproliferasjon, og foreslå en viktig rolle for FOXA1 i maligne fenotype av MIBC
Citation. DeGraff DJ, Clark PE, Cates JM, Yamashita H, Robinson VL, Yu X, et al. (2012) Tap av urothelial Differensiering Marker FOXA1 er forbundet med høy klasse, Late Stage blærekreft og Økt Tumor spredning. PLoS ONE 7 (5): e36669. doi: 10,1371 /journal.pone.0036669
Redaktør: Karl X. Chai, University of Central Florida, USA
mottatt: 16 november 2011; Godkjent: 09.04.2012; Publisert: May 10, 2012
