Abstract
Bakgrunn
Flere EGFR-tyrosin kinase hemmere (EGFR-TKI) inkludert erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib er for tiden tilgjengelig som behandling for pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som havna EGFR mutasjoner. Men ikke hode til hode studier mellom disse TKI i muterte populasjoner har blitt rapportert, noe som gir rom for indirekte og integrerte sammenligninger.
Metoder
Vi søkte elektroniske databaser for kvalifiserte litteratur. Samlede data om objektiv responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) ble beregnet. Passende nettverk for ulike utfall ble etablert for å innlemme alle bevis. Flere-behandlinger sammenligninger (MTCS) basert på Bayesiansk nettverk integrert effekt og spesifikke toksisitet av alle inkluderte behandlinger.
Resultater
Twelve fase III randomiserte kontrollerte studier som undersøkte EGFR-TKI involverer 1821 deltakerne med EGFR mutasjon ble inkludert. For mutant pasienter vektet sammenslåtte ORR og 1-års PFS av EGFR-TKI var betydelig bedre enn i standard kjemoterapi (ORR: 66,6% vs. 30,9%, OR 5,46, 95% KI 3,59 til 8,30,
P
0,00001, 1-års PFS: 42,9% vs. 9,7%, eller 7,83, 95% KI 4,50 til 13,61;
P
0,00001) gjennom direkte meta-analyse. I nettverksmetaanalyser, ble ingen statistisk signifikante forskjeller i effekt funnet mellom disse fire TKI med hensyn til alle utfallsmål. Trendanalyser av rang sannsynlig avslørte at de kumulative sannsynlighetene for å være de mest effektive behandlinger var (ORR, 1-års PFS, 1-års OS, 2-årig OS): erlotinib (51%, 38%, 14%, 19%) , gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) og icotinib (19%, 29%, NA, NA), henholdsvis. Men afatinib og erlotinib viste betydelig strengere utslett og diaré sammenlignet med gefitinib og icotinib.
Konklusjoner
Den aktuelle studien indikerte at erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib delt tilsvarende effekt, men presenteres forskjellig efficacy- toksisitet mønster for EGFR-mutert pasienter. Erlotinib og afatinib avdekket potensielt bedre effekt, men betydelige høyere toksisitet sammenlignet med gefitinib og icotinib
Citation. Liang W, Wu X, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, et al. (2014) Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefitinib, Afatinib og Icotinib hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft skjuler EGFR mutasjoner. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10,1371 /journal.pone.0085245
Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 10. august 2013, Godkjent: 24 november 2013; Publisert: 12 februar 2014
Copyright: © 2014 Liang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet på verdensbasis, med ca 85% pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [1]. Ved diagnose, mer enn 80% av NSCLC tilfellene er i avansert stadium (IIIB eller IV) der systemisk kjemoterapi forblir standard behandling, men gir marginal forbedring i overlevelse [2]. Epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) -avhengig svei som blir aktivert i mer enn halvparten av pasienter med NSCLC, spiller en viktig rolle i utvikling og progresjon av epitelceller [3]. Small-molekyl EGFR-tyrosinkinasehemmere (TKI) kan kompetitivt blokkerer EGFR-avhengige veien [4]. I det siste tiåret, har en rekke randomiserte kontrollerte studier bekreftet non-inferior effekt og relativt lav toksisitet av erlotinib og gefitinib ved behandling naive eller tidligere behandlet NSCLC pasienter sammenlignet med standard kjemoterapi [5] – [13]. I mellomtiden, før planlagt eller post-studie biomarkør analyser indikerte at nærværet av EGFR mutasjon, som refererer hovedsakelig til delesjoner i exon 19 eller L858R substitusjon i exon 21, var den sterkeste prediktor for effekt for EGFR-TKI. Dermed erlotinib og gefitinib har vært inkludert i NCCN retningslinje siden 2010 som førstelinjebehandling alternativ for avanserte NSCLC havnen EGFR mutasjon [14]. Nylig ble to nye små molekyl EGFR-TKI utviklet. Icotinib er en kinesisk urfolk roman EGFR-TKI som har blitt godkjent av SFDA for andre linjer innstillinger basert på en stor fase III RCT [15]. Afatinib er regnet som en andregenerasjons TKI som binder irreversibelt til EGFR samt reseptorer som bærer T790M mutasjonen [16]. En fase II enarmet studie presentert afatinib i NSCLC med EGFR aktiverende mutasjoner [17] og effekt av afatinib ble sammenlignet med kjemoterapi eller erlotinib i en serie av fase III randomiserte kontrollerte studier som heter LUX-Lung [18]. Likevel, den relative effekten av noen av disse TKI sammenlignet med en annen i muterte pasienter forble uklart på grunn av manglende bevis fra head-to-head RCT.
Nettverk meta-analyse, også kjent som flere behandlinger sammenligning gjør oss i stand til å syntetisere data fra både direkte (innen-rettssaken sammenligninger) og indirekte sammenligninger (inter-rettssaken behandling sammenligninger gjennom en felles komparator behandling) av ulike regimer [19]. I tillegg Bayesian tilnærming gjør det mulig å anslå graden sannsynligheten for at hver av behandlingene er best, den nest beste, etc [20]. Det er sterkt foreslått at søkere bør vurdere alle potensielt relevante data når man sammenligner behandlinger og MTC er i overensstemmelse med den virkelige situasjon selv når det gjelder et bredt nettverk av studier som er valgt hensiktsmessig [21]. Derfor, i denne studien, forsøkte vi å gi en del nyttig informasjon om sammenligning mellom disse fire agenter gjennom integrering og indirekte metoder, forventer denne meldingen vil være nyttig for leger og pasienter i beslutningsprosessen.
Metoder
Søk Strategi
Vi søkte PubMed, EMBASE og sentral~~POS=TRUNC kontrollerte studier av Cochrane Library ved hjelp av kombinasjonen av søkeord «ikke-småcellet lungekreft», «epidermal vekstfaktor» OR EGFR, OG mutasjon innenfor restriksjonsgrense «randomisert kontrollert studie» (fristen var mars 2013). Å identifisere oppdaterte resultater fra inkluderte studier eller upubliserte studier som hadde presentert analysert data, vi også anmeldt abstrakte bøker og presentasjoner av de store de siste møtene i American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO) og Verdenskonferansen om Lung kreft i 2008-2012. Til slutt ble referanselistene til de inkluderte studiene vurdert som et supplement. Ingen språkgrensene ble brukt.
Kvalifiserings og eksklusjonskriterier
De støtteberettigede studier bør være fase III randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet en TKI (inkludert erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib) til en annen, eller til standard kjemoterapi som første-linje eller andre linjer behandlinger hos pasienter med avansert NSCLC som presenterer aktive EGFR mutasjoner. Siden den dominerende histologisk type pasienter med EGFR-mutasjonen var nonsquamous karsinom hvor pemetrexed ble vist seg å gi en overlegen effekt sammenlignet med andre tredje generasjons kjemoterapeutika, vi også inkludert studier som sammenlignet pemetrexed-basert behandling med pemetrexed-fri diett for å optimalisere nettverket. Spesielt ble avansert NSCLC definert som stadium III eller IV sykdom som ikke var mulig å kirurgisk behandling eller strålebehandling. Fase III RCT ble definert som studier med en kraft større enn 0,80 for å påvise en forskjell i overlevelse. EGFR mutasjoner i hovedsak henvist til strykninger i ekson 19 eller L858R substitusjon i exon 21. Standard kjemoterapi ble definert som platinabaserte tredje generasjons dubletter for første linje behandlinger eller pemetrxed /doctaxel for andre linjer behandlinger. I tilfeller Skille rapporter, inkludert vi bare de siste resultatene. Studier unnlatt å oppfylle inklusjonskriteriene vil bli ekskludert
kvalitetsvurdering og Data Extraction
datainnsamling og vurdering av metodisk kvalitet følger QUORUM og Cochrane Collaboration retningslinjer (http: //www. .cochrane.de). Dataene på store kliniske funksjoner, total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), objektiv responsrate (ORR) og bivirkninger (utslett, grad 3-4 utslett, diaré, grad 3-4 diaré) ble hentet av to etterforskere (LW og WX) uavhengig. Tallene var elektronisk digitalisert og Kaplan-Meier-kurver ble lastet ned av egnet programvare (Engauge Digitaliserer, ver 2.12, Mark Mitchell, 2002, gratis programvare lastet ned fra https://sourceforge.net). Vi har vurdert kvaliteten på hver kvalifisert studie med Jadads poengsum [22]. Avvik ble diskutert av de to etterforskerne å oppnå konsensus.
Statistiske analyser
Først gjennomførte vi parvis meta-analyser med en tilfeldig effekt-modell for å syntetisere studier som sammenligner samme par behandlinger . Resultatene ble rapportert som sammenslåtte ORS med tilsvarende 95% konfidensintervall (KI). Statistiske heterogenitet på tvers av studier ble vurdert med en skog tomt og inkonsekvens statistikken (I
2). Statistisk signifikans ble ansett på P 0,05. Alle beregninger ble utført ved hjelp GJENNOMGANG MANAGER (versjon 5.0 for Windows, Cochrane Collaboration, Oxford, UK)
For det andre, bygde vi en tilfeldig effekt-nettverk innenfor en bayesiansk rammeverk bruker Markov kjede Monte Carlo metoder i ADDIS 1.15. (Drugis.org) [23]. Vi nettverk de oversatte binære utfall av overlevelsesanalyse og binære utfall av ORR innenfor studier og spesifisert relasjonene mellom de ORS tvers av studier å gjøre ulike sammenligninger som tidligere rapportert [24]. Denne metoden kombineres direkte og indirekte bevis for et gitt par av behandlinger. Vi brukte P 0,05 og 95% konfigurasjons utover nullverdien for å vurdere betydningen
Vi beregnet også sannsynligheten for at hver av behandlingen var den beste regime, den nest beste, den tredje beste, og så videre,. ved å beregne den eller for hver enkelt medikament, sammenlignet med en vilkårlig felles kontrollgruppe, og telling av andelen av gjentakelser av Markov-kjeden, hvor hvert legemiddel hadde den høyeste OR, den nest høyeste, og så videre. Vi rangert behandlinger i form av effekt og aksept med de samme metodene.
En avviksberegning og en node-splitting analyse levert av programvaren ADDIS 1.15 ble brukt for å evaluere inkonsekvens i nettverket meta-analyse. Hvis forskjellen mellom tilfeldige effekter varians og inkonsekvens varians var stor eller en P 0,05 uenighet mellom direkte og indirekte bevis var oppfylt, ble betydelig inkonsekvens indikert. Ifølge den kvantitative anslag, kan vi justere studie inkludering og til slutt få en ideell nettverk med konsistens.
Resultater
Kvalifiserte studier
Vi identifiserte 1572 poster i henhold til søk strategi og til slutt tatt med 12 fase III randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet elotinib, gefitinib, icotinib, afatinib eller kjemoterapi i chemo-naive eller tidligere behandlede avanserte NSCLC [5] – [13], [15], [25], [26]. Siden LUX-lunge tre forhold afatinib til pemetrexed i kombinasjon med cisplatin, mens andre studier sammenlignet TKI til tradisjonelle regimer uten pemetrexed, inkludert vi fire randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet pemetrexed-baserte til pemetrexed-frie regimer i overveiende nonsquamous karsinom pasienter som et supplement for å optimalisere nettverk [27] – [30]. Figur 1 oppsummerte flytskjema. Totalt 1821 pasienter som var involvert, blant 1066 pasienter fikk målrettede medikamenter. Første SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], OPTIMAL [11], EUTRAC [12] innrullert EGFR-muterte populasjon bare mens de andre inkluderte studiene gitt data fra pasienter med mutasjon som pre-planlagt undergruppeanalyser eller retrospektiv biomarkør analyser. IPASS [5], første-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], OPTIMAL [11], ICOGEN [15] og LUX-lung6 [26] overveiende registrert asiatiske pasienter mens EUTRAC [12] og TITAN [ ,,,0],13] overveiende registrert kaukasisk. LUX-lung3 [25] er en global studie som inkluderte både asiatisk og kaukasisk. Flertallet av de inkluderte studiene undersøkte TKI som førstelinjebehandling bortsett INTERESSE [9], V 15-32 [10], TITAN [13] og ICOEGN [15] som undersøkte andre linjer behandlinger. Tabell 1 sammenfattet karakteristikk av alle involverte studier.
Felles Veide Resultater og direkte metaanalyse
For muterte pasienter vektet sammenslåtte ORR og PFS av EGFR-TKI var betydelig høyere enn standard kjemoterapi. Den sammenslåtte ORR var 66,6% (95% KI, 0,596 til 0,729) for TKI versus 30,9% (95% KI, 0,245 til 0,381) for kjemoterapi med en OR på 5,46 (95% KI, 3,59 til 8,30;
P
0,00001). Når det gjelder sykdomskontroll, TKI ga 42,9% ett år PFS (95% CI, 0,366 til 0,494) som var høyere enn for kjemoterapi 9,7% (95% KI, 0,058 til 0,158) med en OR på 7,83 (95% KI , 4,50 til 13,61;
P
0,00001). Siden OS-data av ICOGEN for mutasjon befolkningen var utilgjengelig, ble OS ikke beregnet for icotinib. Den sammenslåtte 1 år og 2 år OS av TKI var henholdsvis 79,2% (95% KI, 0,745 til 0,833) og 49,7% (95% KI, 0,432 til 0,563). På den annen side, OS utfall for kjemoterapi var 78,9% (95% KI, 0,709 til 0,852) og 51,0% (95% KI, 0,432 til 0,563) for to år. Uforenlig med resultatene av Orr og PFS, OS-data var lik mellom TKI og kjemoterapi (1 år: OR 1,04, 95% KI, 0,79 til 1,36,
P
= 0,79, 2-årig: OR 0,95, 95% KI, 0,76 til 1,17,
P
= 0,62). Tabell 2 og figur 2 presenteres alle de samlede beregninger og direkte meta-analyser.
a. objektiv responsrate; b. 1-års progresjonsfri overlevelse; c, 1-års total overlevelse; d, 2-års total overlevelse.
Nettverk for flere behandlingsmetoder Sammenligninger
Vi etablerte to nettverk som inkluderte litt ulike sett av studier, som anses sensitivitetsanalyser i tillegg ( se figur 3). Network 1 var den mest utvidet med all relevant dokumentasjon inkludert. Nettverks 2 anses studier som undersøker bare førstelinjebehandling.
Sterke linjer mellom legemidler representert eksistensen av direkte sammenligninger. PEM, pemetrexed; * Andrelinje studier
Network Meta-analyser for Effekt og toksisitet
Tabell 3 4 sammenfattet resultatene av de multiple-behandlinger meta-analyser av ORR, 1-årig PFS, 1-årig OS og 2-års OS ifølge nettverk 1 og 2, respektivt. Ifølge resultatene av nettverket 1 og 2, elotinib, gefitinib, icotinib og afatinib delte tilsvarende effekt på alle utfallsmål ved å vise noen signifikante forskjeller i ORS mens alle TKI var bedre enn kjemoterapi (vurdering av icotinib var ikke tilgjengelig verken i sammenligning av OS data heller ikke i nettet 2). Sammenheng mellom direkte og indirekte sammenligninger basert på nettverk ble bekreftet. Vi valgte utslett og diaré, som er de vanligste TKI-spesifikke toksisitet, som representant for behandlingsrelaterte toksisitet. Pasienter som fikk afatinib opplevd mer alvorlig diaré sammenlignet med de andre tre TKI. I form av utslett, er afatinib betydelig strengere enn gefitinib mens ingen annen vesentlig forskjell ble observert blant resten sammenligninger. Afatinib og erlotinib hadde betydelig mer klasse 3-4 diaré eller diaré sammenligne med gefitinib og icotinib.
Rank Sannsynlig
Figur 4 var rangeringen angir sannsynligheten for å være beste behandlingen, den nest beste, den tredje beste, og så videre, blant alle behandlingsregimer. Agenter med større verdi i histogrammet var assosiert med større sannsynligheter for bedre resultater. Basert på nettverket 1, den kumulative sannsynlighetene for å være de mest effektive behandlinger var (ORR, 1-års PFS, 1-års OS, 2-årig OS): erlotinib (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) og icotinib (19%, 29%, NA, NA) (tabell 3). Ifølge nettverk 2 (1
st linjer studier only), var resultatene (ORR, 1-års PFS, 1-års OS, 2-årig OS): erlotinib (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinib (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), mens resultatene av icotinib var ikke aktuelle (tabell S1 i File S1). Som visualisert i histogrammet i figur 4, kunne vi se at erlotinib rangert best blant alle TKI i form av ORR og 1-års PFS. Etter erlotinib, icotinib og afatinib delte samme rangering med hensyn til ORR og 1-års PFS. Afatinib og erlotinib avslørt overlegne OS rangeringen sammenlignet med de to andre agenter. Gefitinib var forbundet med relativt lav sannsynlighet for å rangere den første i effekt utfall. Figur 5 illustreres fordelingen av sannsynlighetene for hver behandling blir rangert på hver av de mulige stillinger. Større område under kurven til venstre indikerte bedre effekt eller toleranse. De detaljerte rang sannsynlighetene for hver TKI for ulike utfall ble oppsummert i tabell 4 og tabell S2 i File S1
A C ble klassifisert av narkotika; B D ble klassifisert av utfall.
Diskusjoner
Siden en enkelt studie sammen vanligvis bare to eller noen få behandlinger (f.eks A vs B, B vs. C), det er vanskelig å integrere informasjon om den relative effekten av alle testede regimer for samme indikasjon. Tilsvarende svikter konvensjonell direkte meta-analyse også for å måle den relative effekten mellom ulike behandlinger som det bare syntetiserer forsøk med samme par komparatorer. Flere behandlinger sammenligning (MTC), eller såkalte nettverks meta-analyse, kan sammenligne et sett av behandlinger for en bestemt sykdom samtidig gjennom et felles komparator behandling [19]. For eksempel, sammen en prøve behandling A med B, mens en annen sammenligner B med C, et nettverk bestående av ABC- (A) kan etableres ved MTC, samt en indirekte statistisk relativ virkning på A eller C. Når flere behandlinger er involvert (for eksempel D, E, F), eller bevis fra enkelte par behandlinger er tilstrekkelig til å utføre direkte meta-analyser (f.eks to eller flere studier på A vs B), blir nettverket forbedret og mer nærmet seg virkeligheten. Videre kan Bayesiansk kjede hjelpe oss å rangere disse behandlingene for å finne ut hvilken som er mest sannsynlig å være den beste eller verste ved å måle den tilsvarende sannsynligheten [20]. For mer begrunnelsen i detalj av MTC og bayesiansk tilnærming, se https://drugis.org/gemtc. Med flere typiske studier som viser god overensstemmelse mellom MTC og reell situasjon, har MTC blitt akseptert som en pålitelig og effektiv metode for å sammenligne ulike behandlinger [24], [31]. Derfor er det sterkt antydet at vurderer alle potensielt relevante data når ulike behandlinger er indisert for en samme sykdom [21].
Dette nettverket meta-analysen var den første studien ved hjelp av egnede statistiske metoder for å gi indirekte sammenligning for tiden tilgjengelig EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib) i behandling av pasienter med avansert NSCLC som havnen EGFR mutasjoner, basert på all tilgjengelig informasjon fra fase III randomiserte studier. Den overlegne effekten av EGFR-TKI for muterte befolkningen sammenlignet med kjemoterapi har blitt betydelig bevist [32]. Likevel direkte hode til hode sammenligninger mellom disse midlene har ikke blitt godt etablert. Til tross for noen observasjonsstudier, bare en fase II randomisert, single-center, ikke-komparativ fase II-studie utført av Kim et al. hadde vurdert effekt og sikkerhet av gefitinib og erlotinib som andrelinjebehandling hos svært utvalgte avanserte NSCLC pasienter i henhold til kliniske funksjoner [33]. En annen registrert fase II RCT som sammenligner erlotinib til gefitinib hos pasienter med exon21 mutasjon er pågående (NCT01024413 https://clinicaltrials.gov). Dermed har ingen head-to-head sammenligning mellom disse agentene i EGFR-mutert populasjoner vært tilgjengelig langt. Disse gitt rom og behov for indirekte og integrerte sammenligninger. En fersk samlet analyse av tilgjengelige studier ble utført for å evaluere klinisk utfall hos pasienter med EGFR-mutert NSCLC [34]. De sammenslåtte den samlede median PFS og fant det var 13,2 måneder med erlotinib, 9,8 måneder med gefitinib, og 5,9 måneder med cellegift. Men det gjorde ikke bevise om forskjellen mellom erlotinib og gefitinib var statistisk signifikant. Derfor søkte vi å ansette en ny indirekte sammenligning metode for å trekke mer omfattende konklusjoner om store forskjeller mellom disse stoffene. Dette vil gi viktig informasjon til rette for både phycisians og pasienter til å velge fra en gruppe av agenter som deler lignende mekanisme.
For indirekte metoder, de underliggende forutsetningene for utskiftbarhet av studier i hele nettverket bør undersøkes nøye . Vi inkluderte bare store fase III randomiserte studier med streng pasienten tildeling og optimal balanse mellom behandling og kontroll arm for å sikre kryss studien utskiftbarhet. Dessuten EGFR mutasjonsstatus hadde blitt bestemt som den mest bemerkelsesverdige prediktor for EGFR-TKI. I denne studien ble det bare pasienter med EGFR-mutasjon inkludert, som garanterer homogenitet studiepopulasjonen. I tillegg kan behandlingslinjen påvirke effekten og overlevelse utfallet av TKI siden en fersk undersøkelse antydet at kjemoterapi kan redusere EGFR mutasjonsfrekvens [35]. Derfor etablerte vi en modifisert nettverk (nettverks 2) for å begrense inkludering av førstelinjebehandling bare. For å utelukke påvirkning av den underliggende skjevhet i den retrospektive biomarkør analyser, har vi også etablert et ekstra nettverk for å utelukke disse studiene (data ikke vist). Spesielt, vi supplert fire studier som sammenlignet pemetrexed-basert behandling med pemetrexed-fri diett i befolkningen med nonsquamous histologi å optimalisere nettverket siden pemetrexed har vist seg å være bedre enn andre tredje generasjons midler for nonsquamous karsinom som er den dominerende histologisk type pasienter med EGFR mutasjon [36]. På den annen side har likeverdigheten av pemetrexed-frie doublet regimer når det gjelder responsrater og overlevelse utfall blitt godt etablert med en mile-stein RCT ECOG1594 og påfølgende meta-analyse [37], [38]. Således, kombinert vi dem som en enkelt gruppe i nettverkene. Gjennom dette arbeidet, kan den etablerte modellen være mer konkordant med virkelige situasjonen. Derfor ble det observert god sammenheng mellom direkte og indirekte sammenlikning, samt den lille differansen mellom tilfeldige effekter varians og inkonsistens varians for hver sammenligninger, noe som indikerer at konsistensen på tvers av hele nettverk er garantert.
For det første, vi generert et sett av samlede data i henhold til vekten av hver studie som illustrert gjeldende status for behandling med EGFR-TKI. Basert på slike data, kan vi mer intuitivt viser den sanne fordeler som ble gitt opphav av EGFR-TKI sammenlignet med tradisjonell cellegift uansett i løpet-studier sammenligning eller historisk kontrast, snarere enn bare å rapportere OR /HR verdi. Overlegenhet EGFR-TKI i ORR og PFS for EGFR-mutert pasienter indikerte sin spesielle effekt i å undertrykke kreftceller som ble drevet av EGFR veien. Unnlatelse av å gjøre et skille mellom OS utfall av TKI og kjemoterapi kan forklares med påvirkning av etterfølgende behandlinger [31]. Pasienter som får kjemoterapi som førstelinje behandlinger tendens til å ta TKI etter progresjon mens en mindre andel av pasienter som tidligere har fått TKI byttet til kjemoterapi trolig på grunn av intoleranse for toksisitet [7], [8], [11]. Som indikert ved Zhou et al, pasienter som var i stand til å motta både EGFR-TKI og kjemoterapi uavhengig av rekkefølgen hatt en betydelig lengre median overlevelsestid sammenlignet med dem som fikk enten TKI eller kjemoterapi [39]. Derfor kan det hende at ubalansen i påfølgende behandlinger mellom TKI-gruppen og chemo-gruppe maskere den sanne fordeler av EGFR-TKI for total overlevelse.
Basert på både nett 1 og nett 2, ble det manifestert at all tilgjengelig for øyeblikket EGFR-TKI var sammenlignbare i form av Orr, PFS og OS (med bare erlotinib, gefitinib og afatinib ble sammenlignet for OS-data) som behandlinger for EGFR muterte NSCLC pasienter. I en befolkning perspektiv, ble det ikke observert noen statistisk forskjell mellom agenter. Rank sannsynlig gi oss et annet perspektiv å gjennomgå stilling av visse behandling blant hele tatt, spesielt da de relative verdier ikke klarer å nå statistisk signifikans. Rankingen kunne fortelle oss hvilken behandling vil mest sannsynlig være det beste alternativet, eller om en behandling er potensielt bedre enn en annen. I denne studien, erlotinib hadde størst sannsynlighet for å rangere den første blant alle de fire TKI om ORR og 1-års PFS mens afatinib rang beste i 1-års og to års OS. Icotinib delte samme rangering med afatinib hensyn til ORR og 1-års PFS. Gefitinib var forbundet med relativt lav sannsynlighet for å rangere den første, men viste lignende rangering sammenlignet med erlotinib i to år OS.
Utviklingen av overlegenhet av erlotinib versus gefitinib var i tråd med tidligere samlet analyse [33]. Mulige årsaker til utviklingen var forskjeller i biologisk dose og mekanismen mellom disse agentene. Ifølge fase I doseeskalerings studier av disse stoffene, referanse doser av erlotinib (150 mg qd) og afatinib (40 mg qd) nådde sitt høyeste tolererte dose (MTD) mens gefitinib (250 mg qd) ble administrert ved ca. en tredjedel av dens MTD [40] – [42]. MTD av icotinib ble ikke nådd i doseeskaleringsstudie. En annen indeks for å evaluere den biologiske aktivitet er de halv-maksimal hemmende konsentrasjon (IC50) verdier, hvorav den nedre verdi angir bedre aktivitet. IC
50 av erlotinib og icotinib for molekyl nivå eller cellenivå var lik og betydelig mindre enn for gefitinib [43]. Den biologiske aktivitet var forbundet med potensialforskjellen i tumor-følsomhet av EGFR TKI. Den farmakokinetiske data var i god overensstemmelse med de effektive rangeringen observert i denne studien. På den annen side, afatinib er ansett som et annengenerasjons-TKI som irreversibelt hemmer EGFR-kinase. Noen bevis viste sin aktivitet i behandling av pasienter med en sekundær T790 mutasjon som står for ca 50% tilfeller av ervervet resistens til EGFR-TKI behandling [17] .I tillegg er det en «pan-HER» inhibitor som er rettet mot alle ErbB-reseptoren familie (HER 1-4) [17]. Derfor afatinib er ikke bare aktiv mot EGFR mutasjoner målrettet av første generasjons TKI som erlotinib eller gefitinib, men også mot andre signalnettverk som ikke var sensitive til tidligere behandlinger. Denne spesifikke underliggende mekanismen kan være en grunn for tilfredsstillende utfall av afatinib spesielt de langsiktige OS-data.
Selv presentere potensielt bedre effekt, erlotinib og afatinib ble forbundet med betydelige høyere toksisitet sammenlignet med gefitinib og icotinib. Ved gjennomgang av fordelingen av rang sannsynligheter i figur 5, kan vi oppsummere at erlotinib og afatinib viste en høy effekt-høy giftighet mønster, mens gefitinib og icotinib viste en middels effekt-moderate toksisitet mønster. Toleranse bør ikke bli ignorert da en betydelig andel av pasientene kan gjennomgå seponering av behandling som er relatert til utålelige bivirkninger [44]. Leger er foreslått å nøye veie og balansere fordeler og risiko.
Dette er den første av flere behandlings sammenligning for tiden tilgjengelig EGFR-TKI i behandling av EGFR muterte avanserte NSCLC pasienter basert på bevisene med god kvalitet. Oppdagelsen av at effekten var tilsvarende blant disse midlene kan hjelpe klinikere i beslutninger. Imidlertid eksisterte det flere begrensninger. Først OS data i mutant befolkning på ICOGEN var ikke tilgjengelig derfor vi ikke kunne evaluere overlevelse fordelene ved icotinib. I tillegg ble sammenligninger i form av OS forvirret av etterfølgende behandlinger. For det andre, ytelsen til icotinib i førstelinje innstillingen var ikke tilgjengelig. Tredje, vi kan ikke vurdere noen viktige molekylære markører inkludert T790M status i befolkningen som kan ha innvirkning på effekten av TKI og forårsake skjevhet. Fjerde, de etablerte nettverkene manglet tilstrekkelige direkte sammenligninger mellom TKI. Endelig kan vi ikke vurdere de uønskede hendelsene i mutant befolkningen i den aktuelle studien, siden ingen spesifikke data fra disse pasientene ble rapportert av de inkluderte studiene. Som vi vet, kan de samlede data om bivirkninger som påvirkes av andelen muterte pasienter. Derfor fremtiden head-to-head randomiserte studier som ville optimalisere nettverket og multippel behandling sammenligning basert på individuelle pasientdata er garantert videre avklare disse spørsmålene. Novel TKI i andre- eller tredje generasjon som canertinib, dacomitinib og CO-1686 var forventet å bli inkludert.
I konklusjonen, dette nettverket meta-analyse indikerte at erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib delt tilsvar effekten men presenteres forskjellig effekt-toksisitet mønster for EGFR-mutert pasienter i henhold til gjeldende bevis. Vi foreslo at leger fullt vurdere effekten-toksisitet balanse for å velge passende TKI for pasientene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085245.s001 plakater (DOC)
File S1.
Tabell S1, Multiple behandling sammenligning for effekt basert på nettverks 2 (første linje studier only). Tabell S2, Rank sannsynlighetene for hver TKI for ulike utfall basert på nettverks 2 (første linje studier only)
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s002 plakater (DOC)
bekreftelser
Vi takker Dr. Gert van Valkenhoef ved Universitetet i Groningen, som ga statistisk rådgivning.
