Abstract
Bakgrunn
Kaspaser er viktige regulatorer og bødler i apoptose sti og har blitt definert som enten tumor suppressors eller onkogener. Polymorfismer i promoter og ekson av
caspase 9
ble vist seg å gi genetisk mottakelighet for flere kreftformer, men resultatene var inkonsekvent. For å oppnå en mer presis estimering av forholdet, ble en meta-analyse utført.
metodikk /hovedfunnene
Vi vurderte publiserte studier av sammenhengen mellom
caspase 9
polymorfismer og kreftrisiko blant ni studier med 5,528 fag for rs4645978, seks studier med 2,403 fag for rs105276 og to studier for rs4645981. Samlet meta-analyse indikerte at ingen bevis for en sammenheng mellom rs4645978 og kreft ble funnet. Gjennom stratifisert analysen ble statistisk signifikant redusert kreftrisiko observert blant kaukasiere (AG
vs
AA: OR = 0,81, 95% CI = 0,66 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,150 og den dominerende modellen: OR = 0,86, 95% CI = 0,75 til 0,99,
P
heterogenitet = 0.290) og prostatakreft. Som for rs105276, Ex5 + 32G En polymorfisme ble funnet med beskyttende effekt i samlet meta-analyse (AA
vs
GG: OR = 0,75, 95% CI = 0,60 til 0,92,
P
heterogenitet = 0,887; En
vs
G: OR = 0,85, 95% CI = 0,77 til 0,95,
P
heterogenitet = 0,739 og recessive modell: OR = 0,68 , 95% CI = 0,56 til 0,82,
P
heterogenitet = 0,309) og asiater gruppe. Mens for rs4645981, en statistisk signifikant økning i risiko for lungekreft ble vist i asiater (T
vs
C: OR = 1,23, 95% CI = 1,07 til 1,42,
P
heterogenitet = 0,399 og den dominerende modellen. OR = 1,22, 95% CI = 1,04 til 1,43,
P
heterogenitet = 0,660)
Konklusjon /Betydning
vår meta-analyse antyder at
caspase 9
rs4645978 bidrar mest sannsynlig til redusert faren for kreft i kaukasiske og prostatakreft. A-allel av rs105276 kan være en beskyttende faktor mot kreft, spesielt for asiater. Imidlertid virker det som rs4645981 confers økt mottakelighet for lungekreft hos asiater
Citation. Xu W, Jiang S, Xu Y, Chen B, Li Y, Zong F et al. (2012) En meta-analyse av
caspase 9
Polymorfisme i Arrangøren og Exon Sequence på kreft mottakelighet. PLoS ONE 7 (5): e37443. doi: 10,1371 /journal.pone.0037443
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 16 januar 2012; Godkjent: 19 april 2012; Publisert: May 17, 2012 |
Copyright: © 2012 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning fra Natural Science Foundation National of China (nr 30971320). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Evasion av apoptose anses å være en av kjennetegnene til ulike kreft hos mennesker [1]. Dette celledød modaliteten er utført av caspaser (CASPs) og flere oppstrøms- regulatoriske faktorer, som spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av kreft [2]. CASPs, en familie av cystein-avhengige aspartat-spesifikke proteaser, kan aktiveres av to forskjellige, men konvergerende baner: den ytre eller reseptor-mediert reaksjonsvei og den indre eller mitokondrie reaksjonsvei. Ytre (CASP8 og CASP10) og indre (CASP9) initiativtaker CASPs overføre døds signaler og aktivere effektor CASPs (CASP3, CASP6 og CASP7), som utfører et koordinert program for proteolyse, noe som resulterer i ødeleggelse av kritisk cellestruktur [3].
CASP9, et medlem av den indre vei, spiller en sentral rolle i mitokondrie apoptotiske sti. Den indre eller mitokondriell reaksjonsvei initieres ved frigjøring av cytokrom
c
fra mitokondrier som reaksjon på en rekke cellulært stress. Utgitt cytokrom
c
samhandler med apoptotisk protease aktiverende faktor 1 (Apaf-1), til procaspase-9 og deoksyadenosintrifosfat (dATP) danner en multiprotein kompleks kalt apoptosome. Når det er bundet til den apoptosome, er CASP9 aktiv, som deretter utløser en kaskade av effektor CASPs [4]. Noen arbeider har vist at CASP 9 er det direkte mål for regulatoriske fosforylering av flere proteinkinaser som er aktivert i respons til ekstracellulære vekst /overlevelsesfaktorer, osmotisk stress eller i løpet av mitose [2], som er knyttet til tumorgenese og responser på thermo [5].
Nylig, flere kandidat enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
CASP9
genet har blitt rapportert i offentlige databaser (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Det er identifisert noen av disse SNPs i promoter eller ekson sekvens av
CASP9
som potensielle biomarkører [f.eks. -1263A G (rs4645978), -712C T (rs4645981) og Ex5 + 32G . A (rs1052576)], som kan modulere faren for kreft, slik som de som oppstår i lungene [6], [7] , [8], spiserør [9], mage [10], [11], kolorektal [12], [13], lever [14], bukspyttkjertel [15], prostata [16], [17], blære [18 ], skjoldbruskkjertel [19] og hemopoietiske system [20], [21]. Men de observerte sammenslutninger av disse studiene var inkonsekvent og en enkelt undersøkelse, kan også underpowered for å påvise virkningen av genet polymorfisme på kreft, spesielt når prøvestørrelsen er forholdsvis liten. Derfor utførte vi en meta-analyse av alle kvalifiserte studier for å utlede mer presis estimering av foreningen av
CASP9
SNPs med kreftrisiko.
Materialer og metoder
Publikasjonssøk
Vi har gjennomført et søk i Medline, Embase, kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) og Wangfang databaser, som dekker alle artikler publisert mellom 1991 og 2012, med en kombinasjon av følgende søkeord: «caspase 9 /caspase- 9 /CASP9 «,» polymorfisme /enkeltnukleotidpolymorfi /SNPs /genet mottakelighet /genetisk variasjon «og» kreft /svulst /kreft /neoplasi /svulst «(siste søket ble oppdatert 10. mar 2012). Vi sjekket potensielt relevante publikasjoner ved å undersøke sine titler og sammendrag og alle studier som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet. I tillegg til database-søk, ble bibliografier til de valgte papirer og vurderinger også undersøkt for hånd.
Kriterier for inklusjon og eksklusjon
Studier med i den aktuelle meta-analyse måtte møte alle de følgende kriterier: (a) vurdering av
CASP9
polymorfismer og kreftrisiko, (b) bruke en case-control design, (c) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall ( CI). Følgelig følgende eksklusjonskriteriene ble også brukt. (A) anmeldelser og gjentatte litteratur, (b) ikke tilbyr kilden til saker og kontroller og annen viktig informasjon, (c) ikke utformet som case /control eller kohortstudier
data~~POS=TRUNC utvinning
data ble uavhengig abstrahert av to etterforskere (Xu og Li) ved hjelp av en standard protokoll og data-innsamling skjema i henhold til kriteriene nevnt ovenfor. Forskjeller mellom evaluatorer ble løst gjennom diskusjon og rereading med tredje etterforsker (Wu). Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver inkluderte studie ved hjelp av en standardisert datainnsamling protokollen (File S1): etternavn første forfatter, publiseringsdato, land, etnisitet, kreft, karakteristikk av kontroll, genotyping metoder, totalt antall saker og kontroller, og antall tilfeller og kontroller med ulike
CASP9
genotyper, henholdsvis. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk og Mix (de opprinnelige studiene ikke avklare løpet av fagene eller blandede raser).
Statistiske metoder
ELLER tilsvarende 95% KI var brukes til å vurdere styrken på sammenhengen mellom
CASP9
polymorfisme og kreft. Betydningen av den samlede OR ble bestemt av
Z
-test, og
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For
CASP9
rs4645978, meta-analyse undersøkt sammenhengen mellom G-allel og kreftrisiko sammenlignet med for A-allelet (G
vs
A); homozygot GG ble kontrastert med AA og recessive (GG
vs
AA + AG) og dominant (AA + GA
vs
GG) modeller for allel G ble også brukt, så gjorde rs10525576 og rs4645981. Subgruppeanalyser ble fordelt etter studie karakteristikker av rase ned og tumorlokalisering, henholdsvis.
Heterogenitet analyse ble kontrollert ved chi-square-baserte
Q
-test [22]. En
P
-verdi 0,10 for
Q
-test viser en mangel på heterogenitet blant studiene, da den samlede OR estimat av hver studie ble beregnet av fast-effekt-modell (den mantel-Haenszel metode) [23]. Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [24] brukt. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen ble beregnet ved Fishers eksakte test, og en
P
-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Publikasjon skjevhet ble bedømt ved visuell inspeksjon av trakt plott hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test. Betydningen av skjærings ble bestemt av
t
-test (
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet) [25]. Sensitivitetsanalyse ble utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier under forskjellige kontraster for å reflektere påvirkning av de individuelle data til de samlede ORS. Alle de statistiske analysene ovenfor ble utført med STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), ved hjelp av tosidig
P
-verdier.
Resultater
Studie egenskaper
tjueåtte studier sondering forholdet mellom
CASP9
polymorfismer og kreft mottakelighet ble identifisert. Under utvinning av data ble 13 artikler ekskludert, fordi de ikke gir allelfrekvenser som trengs for OR beregning, innholdet var mangel på kontroll, innholdet i hovedsak knyttet til kreftbehandling, eller de studerte færre
CASP9
SPNer står 15 kvalifiserte artikler [6] (
f.eks
rs1052571, 2.308.941, 4.645.980.) – [8], [10] – [21] inkludert 17 datasett basert på søkekriterier (Fig. 1). To studier [6], [8] sortert dataene om to typer
CASP9
polymorfisme, er at rs4645978 og rs4645981. Derfor ble hver gruppe i begge studiene vurderes separat for pooling analyse. Karakteristikkene for alle studier er oppsummert i tabell 1. I alt 9 studier [6], [8], [11], [13], [15] – [19] som involverer 2,390 tilfeller og 3,138 kontroller ble til slutt analysert for
CASP9
rs4645978, seks studier [7], [10], [12], [14], [20], [21] som involverer 1,002 saker og 1,401 kontroller for rs1052576 og to studier [6], [8 ] for rs4645981. Som for
CASP9
rs4645978, var det seks emner av kaukasiere [11], [13], [15] – [18] og tre fag av asiater [6], [8], [19]. For rs1052576, var det fire grupper av asiater [7], [10], [12], [14], og to av Mix [20], [21]. Med hensyn til rs4645981, begge studiene er i ferd med lungekreft i asiater. Kontrollene av alle studier hovedsakelig kom fra friske befolkningen og matchet for kjønn og alder. Alle artikler brukt blodprøver for genotyping analysen. Med unntak av tre studier [16] – [18], fordelingen av genotyper i kontrollene var i overensstemmelse med HWE
Meta-analyse resultater
Frekvenser av alleler. ble beregnet for kontroller fra den tilsvarende genotype fordeling. Varianten lene hadde forskjellige representasjoner blant kontroller av asiatisk avstamning (0,412 for A-allelet i rs4645978, 0,608 for G allel i rs1052576) og kaukasisk avstamming (0,645 for G allel i rs4645978, 0,498 for A-allelet i rs1052576).
for
CASP9
rs4645978, fikk fem typer genetiske modeller ikke signifikant assosiasjon mellom 9 studier med relativt stor heterogenitet (
P
heterogenitet = 0,002 til 0,096). Gjennom stratifisert analyser, heterogeniteten av undergruppen betydelig redusert. I stratifisert analyse av rase avstamning, statistisk signifikant redusert kreftrisiko ble funnet blant kaukasiske for AG
vs
AA (OR = 0,81, 95% CI = 0,66 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,150, fig. 2) og den dominerende modellen (OR = 0,86, 95% CI = 0,75 til 0,99,
P
heterogenitet = 0.290). Ingen vesentlige risikoer ble funnet blant asiater. Befordring av AG av rs4645978 ble funnet å være assosiert med beskyttelse mot prostatakreft (AG
vs
AA: OR = 0,64, 95% CI = 0,47 til 0,88,
P
heterogenitet = 0,925). Det ble ikke observert signifikante assosiasjoner i lungekreft og andre undergrupper.
De torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen egenvekt (inverse av variansen). Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
Den generelle OR med sine 95% KI viste statistisk sammenheng mellom
CASP9
rs105276 polymorfisme og reduserte risikoen for kreft (AA
vs
GG: OR = 0,75, 95% CI = 0,60 til 0,92,
P
heterogenitet = 0,887; En
vs
G: OR = 0,85, 95 % CI = 0,77 til 0,95,
P
heterogenitet = 0,739 og recessive modell: OR = 0,68, 95% CI = 0,56 til 0,82,
P
heterogenitet = 0,309 ). I subgruppeanalyse etnisitet, statistisk signifikant redusert kreftrisiko ble funnet blant asiater for allel kontrast (OR = 0,69, 95% CI = 0,49 til 0,98,
P
heterogenitet = 0,827, Fig. 3) , AG
vs
GG (OR = 0,79, 95% CI = 0,67 til 0,94,
P
heterogenitet = 0,726) og recessiv modell (OR = 0,55, 95% KI = 0,40 til 0,75,
P
heterogenitet = 0,506).
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen egenvekt (inverse av variansen). Diamanten representerer samlet OR og 95% KI
Så vidt rs4645981, T-allelet hadde en effekt av å øke risikoen for lungekreft hos asiater (T
vs
C.: OR = 1,23, 95% CI = 1,07 til 1,42,
P
heterogenitet = 0,399, den dominerende modellen: OR = 1,22, 95% CI = 1,04 til 1,43,
P
heterogenitet = 0,660). Alle data er vist i tabell 2.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Formene i trakten plottet for sammenligning av G-allel og A-allel av
CASP9
rs4645978 virket symmetrisk i alle sammenligne modellene. Egger test ble anvendt for å tilveiebringe statistisk bevis for trakt plott symmetri. Resultatene fortsatt ikke foreslå noen bevis for publikasjonsskjevhet (
P
= 0,739 for G over et allel,
P
= 0,776 for GG versus AA,
P
= 0,569 for AG versus AA,
P
= 0,489 for dominerende kontrast,
P
= 0,752 for reserve kontrast, figur S1). Tilsvarende ble det ikke publikasjonsskjevhet oppdaget for sammenslutning av rs1052576 polymorfismer med kreft (figur S2).
Følsomhetsanalyse
Med hensyn til rs1052576 ble resultatene mønsteret ikke påvirket av enkelt studie i alt undergruppe studier. Som for rs4645978, en studie (Theodoropoulos
et al.
[15]) ble regnet som den viktigste årsaken til heterogenitet. Etter eksklusjon av denne studien, heterogenitet ikke lenger eksisterte, og resultatet endres i GG
vs
AA, men andre fortsatt nådd en negativ assosiasjon (tabell S1).
Diskusjoner
Noen pionerene innen celledød forskning antydet at pro-apoptotiske gener kan opptre som tumor suppressors, mens onkogener kan oppfylle antiapoptotic funksjoner [2], [26]. Den effektive av apoptose i en organisme kan bli konsekvensen av polymorfismer i noen genet som regulerer eller utfører apoptose. Analyse av disse polymorfismer kan dermed bidra til å identifisere kreft mottakelighet, prognose og skreddersy behandlinger tilsvarende. Økende bevis, inkludert meta-analyse [27] om ytre initiativtaker
CASP8
, har antydet at noen
CASP
polymorfismer kan deregulert uttrykket og aktiviteten av caspase og har forsøkt å relatere
CASP
polymorfismer med kreftrisiko.
i denne studien, vi først oppsummerte data om foreningen av indre initiator
CASP9
funksjonell polymorfisme og kreftrisiko. Selv om mange SNPs ligger i regionene i
CASP9
ble identifisert, de fleste av dem ble ikke vist å påvirke caspase uttrykk og funksjon. Men to SNPs i promoter,
CASP9
-1263A G (rs4645978) og -712C T (rs4645981), ble observert å endre transkripsjonen aktivitet av arrangøren. En analyse av potensielle transkripsjonsfaktorbindingsseter har vist seg at G-C-haplotypen av -1263A G og -712C t polymorfismer ha betydelig høyere transkripsjonelle aktivitet enn A-T-haplotypen [6], [16], [28]. Derfor er det mulig at «høyere produksjon» for
CASP9
i G eller C operatører tilbyr beskyttelse mot utvikling av enkelte kreftformer. Vår studie fant en signifikant beskyttende effekt av
CASP9
G variant i rs4645978 i undergruppene av kaukasiere og prostatakreft. Dessuten C-allelet i rs4645981 også kan være en beskyttende faktor for lungekreft hos asiater
CASP9 plakater (Ex5 + 32G A, rs1052576). Koder polymorfisme for en glutamin til arginin aminosyre endring i kodon 221 av proteinet, som ligger på grensen av spiralen regionen
CASP9 product: [29]. Dette Q221R variant kan føre til konformasjonsendringer i molekylet, modifisere affiniteten av dette protein til Apaf-en, og til slutt påvirke karsinogenese [12], [30]. Den nåværende Resultatene viste at signifikant beskyttende sammenslutning av G /A polymorfisme ble funnet i samlet meta-analyse og asiatiske undergruppe. Det er mulig at AA genotype av
CASP9
Ex5 + 32G A øker apoptosome aktivitet som gir en beskyttelse mot ulike lidelser samt kreft. På grunn av begrenset statistisk styrke på grunn av relativt liten utvalgsstørrelse, ble ytterligere evaluering garanteres å bekrefte disse resultatene.
En viktig egenskap genet polymorfismer er at insidensen kan variere betydelig mellom ulike etniske populasjoner. I denne meta-analysen, signifikante forskjeller i utbredelsen av
CASP9
rs4645978 A-allel og rs1052576 G-allelet blant kontroller av asiater og kaukasisk dukket opp. I subgruppeanalyse etnisitet, fant vi signifikant sammenheng bare i en etnisk, men ikke i den andre, noe som tyder på genetisk mangfold mellom ulike etniske grupper.
I tolke resultatene, bør noen advarsler bli brukt. Først relativt stor heterogenitet eksistert i rs4645978 meta-analyse. Gjennom stratifisert analysene av tumorlokalisering og rase nedstigningen henholdsvis heterogenitet redusert betydelig. Derfor har vi antatt at den relativt store heterogeniteten i hovedsak skyldes forskjeller i etnisitet og tumortyper. Samtidig kan det hende at heterogenitet også være forårsaket av forskjeller i valg av kontroller, aldersfordeling og livsstilsfaktorer. Videre kan mangel på den opprinnelige data av de gjennomgåtte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner fordi samspillet mellom genet-til-genet, kan gene-til-miljø, og selv forskjellige polymorfe loci av det samme genet modulere kreftrisiko. Til slutt ble et forholdsvis begrenset antall studier og prøvene analysert med henblikk på våre vurdering. Dette var delvis fordi de valgte opprinnelige studiene ble utført med heller begrenset prøvesettene. Også, fordi rapportene inkludert i meta-analyse var begrenset til det som er publisert på engelsk eller kinesisk, er det mulig at noen relevante publiserte og upubliserte studier, som vil kunne ha null resultater, ikke ble inkludert, muligens forspenning av resultatet, selv om resultatet for publikasjonsskjevhet var ikke statistisk signifikant.
i sammendraget, denne meta-analysen støtter at
caspase 9
rs4645978 bidrar mest sannsynlig til redusert faren for kreft i kaukasiske og prostatakreft. For rs105276, kan A-allelet være en beskyttende faktor for kreft, spesielt for asiater. Imidlertid virker det som rs4645981 confers økt mottakelighet for lungekreft blant asiater.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet i rs4645978 studier. Logg OR er plottet versus standard feil for hver av studiene i denne meta-analysen. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen i alle sammenligne modeller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0037443.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet i rs105276 studier. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0037443.s002 plakater (DOC)
Tabell S1.
ORS (95% KI) av sensitivitetsanalyse for rs4645978 og rs105276
doi:. 10,1371 /journal.pone.0037443.s003 plakater (DOC)
File S1.
MOOSE Sjekkliste og Flytskjema for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0037443.s004 plakater (DOC)
