Abstract
Bakgrunn
Frekvensen av EML4-ALK fusjon gen i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med forskjellige clinicopathologic funksjoner beskrevet av tidligere studier er inkonsekvent. De viktigste demografiske og patologiske funksjoner tilknyttet EML4-ALK fusjonsgenet er ikke dokumentert. Denne meta-analyse ble utført for å sammenligne frekvensen til EML4-ALK fusjonsgenet hos pasienter med ulike clinicopathologic funksjoner og til å identifisere en beriket populasjon av pasienter med NSCLC husing EML4-ALK fusjonsgenet.
Metoder
PubMed og Embase databaser for alle studier på EML4-ALK fusjonsgenet i NSCLC ble søkt fram til juli 2014. En kriterier liste og eksklusjonskriterier ble etablert for å screene studiene. Frekvensen av EML4-ALK fusjonsgenet og clinicopathologic funksjoner, inkludert røykestatus, patologisk type, kjønn og EGFR status ble abstrahert.
Resultater
Sytten artikler som består av 4511 NSCLC tilfeller var inkludert i denne meta-analyse. En betydelig lavere EML4-ALK fusjonsgenet positiv rate var assosiert med røykere (sammenslått OR = 0,40, 95% CI = 0,30 til 0,54,
P
0,00001). En signifikant høyere EML4-ALK fusjonsgenet positivitet sats ble assosiert med adenokarsinomer (sammenslått OR = 2,53, 95% CI = 1,66 til 3,86,
P
0,0001) og kvinne (samlet OR = 0,61, 95% KI = 0,41 til 0,90,
P
= 0,01). Vi fant ut at en betydelig lavere EML4-ALK fusjonsgenet positivitet sats ble assosiert med EGFR mutasjon (sammenslått OR = 0,07, 95% CI = 0,03 til 0,19,
P
0,00001). Ingen publikasjonsskjevhet ble observert i noen meta-analyse (alle
P
verdien av Egger test 0,05); men på grunn av den lille størrelsen på utvalget, ingen resultater var i meta-analyse av EGFR-genet status.
Konklusjon
Denne meta-analyse viste at EML4-ALK fusjonsgenet er sterkt korrelert med en aldri /lys røyking historie, kvinnelig og patologisk type adenokarsinom, og er i stor grad gjensidig utelukkende av EGFR
Citation. Wang Y, Wang S, Xu S, Qu J, Liu B (2014) Clinicopathologic funksjoner av pasienter med ikke-småcellet lungekreft skjuler den EML4-ALK Fusion Gene: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e110617. doi: 10,1371 /journal.pone.0110617
Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 24 januar 2014; Godkjent: 19 september 2014; Publisert: 31 oktober 2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av Liaoning Science and Technology Project (bevilgning nr 2007408001-8, 2012225019) og Science Foundation Natural i Liaoning-provinsen (nr 20061030). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Siden tidlig på 2000-tallet, en mer grundig forståelse av molekylærbiologi av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) har ført til store fremskritt i behandlingen av denne svulst. Distinkte subtyper av NSCLC drives ved hjelp av spesifikke genetiske forandringer og er følsomme for inhibitorer av de aktiverte onkogene trasé [1]. Identifikasjon av mutasjoner i epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), K-ras-genet, og senest echinoderm microtubule-assosiert protein-lignende 4 og anaplastisk lymfom kinase (EML4-ALK) fusjonsgenet har hatt en avgjørende betydning for behandling av NSCLC.
EML4-ALK fusjonsgenet ble først beskrevet i 2007 av Soda og kolleger [2], som testet et cDNA-bibliotek avledet fra kreftvev av en 62 år gammel japansk mannlig pasient med NSCLC. Inversjoner innenfor den korte arm av kromosom 2 (som involverer 2p21 og 2p23; ca. 12 Mb fra hverandre) resulterer i dannelsen av dette fusjonsgenet, noe som fører til konstitutiv ALK-kinase-aktivering, som innehar potent onkogene aktivitet både
in vitro og
in vivo product: [2] – [4]. I disse tumorer, er det EML4-ALK-fusjonsgenet determinant av kritiske vekst baner, noe som resulterer i aktivering av PI3K /AKT og MAPK /ERK trasé nedstrøms [1]. En tyrosin kinase inhibitor, crizotinib, har vist seg å selektivt hemme veksten av kreftceller med EML4-ALK-fusjonsgenet.
I henhold til tidligere studier, tilstedeværelsen av dette fusjonsgenet er mer sannsynlig til stede hos pasienter med spesifikk demografisk kjennetegn. Noen av tidligere etterforskere har identifisert EML4-ALK hovedsakelig unge kvinnelige ikke-røykere med adenokarsinom [2], [5], [6], mens andre rapporter har identifisert denne fusjonsgenet i ulike populasjoner [7] – [9]. De clinicopathologic funksjoner knyttet til EML4-ALK er ikke helt fastslått. Den lille totale antall pasienter inkludert i hver studie kan forklare disse avvikene. For å identifisere en anriket populasjon av pasienter med NSCLC husing EML4-ALK-fusjonsgenet og for å identifisere mer nyttig informasjon om kandidat seleksjon for ALK-tyrosin-kinase-hemmere, utførte vi denne meta-analyse for å sammenligne frekvensen for EML4-ALK-fusjonsgenet hos pasienter med ulike clinicopathologic funksjoner.
Materialer og metoder
den meta-analyse ble utført, i henhold til PRISMA regnskapet (Preferred rapportering elementer for systematiske oversikter og metaanalyser) [10], inkludert søkestrategi, utvalgskriterier, data abstraksjon og dataanalyse.
en søkestrategi
Vi søkte PubMed og Embase databaser for alle artikler om sammenhengen mellom EML4-ALK fusjonsgenet og NSCLC opp til juli 2014. De medisinske emneord og stikkord som brukes for søk var «EML4-ALK fusjonsgenet, human», «EML4-ALK», «nonsmall celle lungekreft», «karsinom, ikke-småcellet lunge», «ikke-småcellet lungekarsinom», «ikke-små-celle lunge karsinom», «ikke-småcellet lungekreft» og «ikke-småcellet lungekarsinom». Relaterte artikler ble også søkt å utvide søket. Alle henvisninger og abstracts ervervet ble anmeldt. Referansene av artiklene ervervet ble også søkt for hånd. Ingen språk restriksjonene ble innført
2 inklusjons- og eksklusjonskriterier
Kvalifiserte studier måtte oppfylle følgende kriterier: (1). Sammenhengen mellom EML4-ALK-genet og clinicopathologic funksjonene til pasienter med NSCLC ble utforsket; (2) diagnostisering av NSCLC ble laget i henhold til de patologiske resultater; (3) studier med fulltekstartikler; og (4) tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI)
Eksklusjonskriteriene var:. (1) kopiere data; (2) abstrakt, kommentar, anbefalinger, og redaksjonelle; og (3) ble rapportert utilstrekkelige data
3 Data Abstraction
Følgende saker ble samlet inn.: første navnet på første forfatter; utgivelsesår; opprinnelsesland; etnisitet av pasientene; antall inkluderte pasientene; Frekvensen av den EML4-ALK-fusjonsgenet; gjenkjenning metoden; og clinicopathologic funksjoner (kjønn, røykestatus, patologisk type, og EGFR status). Alle de ovennevnte opplysninger ble nøye uavhengig hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner av to etterforskere. Hvis de to etterforskerne ikke kunne komme til en enighet, ble resultatet vurdert av en tredje etterforsker.
4 Statistical Analysis
Styrken i sammenhengen mellom EML4-ALK fusjonsgenet og de kliniske NSCLC ble estimert ved odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS). Den chi-kvadrat basert Q test ble brukt for å vurdere den statistiske heterogenitet blant studier. Når heterogenitet eksisterte, var en tilfeldig effekt-modell basert på DerSimonian og Laird metode som brukes for å beregne samlet OR av hver studie; ellers, ble en fast effekt-modell basert på Mantel-Haenszel metode som brukes. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt ved hjelp av trakt tomt og Egger test. Alle analysene ble utført ved hjelp Review Manager (RevMan versjon 5.3) og den statistiske programvarepakken R (versjon 2.15.1) [11]. Alle testene var tosidig og signifikansnivået ble satt til 0,05.
Resultater
Kjøpsprosessen studier er avbildet i fig. 1. I alt 17 artikler [5] – [8], [12] – [24] møtte våre inklusjonskriteriene og ble inkludert i den endelige meta-analyse, som besto av 4511 NSCLC tilfeller. Karakteristikken av hver studie er presentert i tabell S1. Av de 17 studiene, 13 involverte asiater, 2 involverte kaukasiske, og to involverte en blandet befolkning. De protein gjenkjenning metoder inkludert RT-PCR (10 studier), fisk og IHC (2 studier), fisk (3-studie), og IHC (2-studie).
Det var 16 studier som hadde vært utføres for å oppdage EML4-ALK fusjonsgenet hos røykere og ikke-røykere med NSCLC. Den samlede hyppigheten av EML4-ALK var 3,59% (72/2006) og 8,59% (174/2026) i røykere og ikke /lys røykere, henholdsvis. Totalt, når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse (fig. 2), ble det ikke observert noen signifikant heterogenitet (I
2 = 37%,
P
= 0,07), og dermed valgte vi fast effekt-modell og funnet ut at en betydelig lavere EML4-ALK fusjonsgenet positivitet sats var assosiert med røykere (sammenslått OR = 0,40, 95% CI = 0,30 til 0,54,
P
0,00001).
Vi identifiserte 15 studier som er adressert frekvensen til EML4-ALK-fusjonsgenet i adenokarsinomer og ikke-adenokarsinomer. Det sammenslåtte frekvens av EML4-ALK var 6,85% (158/2308) og 2,63% (26/990) i adenokarsinomer og ikke-adenokarsinomer, respektivt. Når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse (figur 3), ble det ikke observert noen signifikant heterogenitet (I
2 = 18%,
P
= 0,25), og dermed valgte vi fast -effects modell og fant at en signifikant høyere EML4-ALK fusjonsgenet positivitet sats ble assosiert med adenokarsinomer (sammenslått OR = 2,53, 95% CI = 1,66 til 3,86,
P
0,0001).
Gender informasjon var tilgjengelig for 16 studier, og inkluderte totalt 2265 mannlige og 1682 kvinnelige pasienter. EML4-ALK ble påvist i 118 (4,82%) menn og 135 (7,64%) kvinner. Resultatene av denne meta-analyse er vist i fig. 4. Samlet når alle de utvalgte studier ble samlet inn i meta-analysen, ble det observert signifikant heterogenitet (I
2 = 45%,
P
= 0,03), og dermed tilfeldig effekt modellen var valgt ut. EML4-ALK muterte tumorer var mer sannsynlig å være kvinner (sammenslått OR = 0,61, 95% CI = 0.41-0.90,
P
= 0,01).
Fire studier presenteres kliniske data for en sammenheng mellom de EML4-ALK og EGFR gener. Resultatene av meta-analyse er vist i fig. 5. I 399 NSCLC pasienter med EGFR mutasjon, var det 3 (0,75%) pasienter som hadde EML4-ALK. I 743 NSCLC pasienter med villtype EGFR, var det 91 (12,25%) pasienter som hadde den EML4-ALK-genet. Alle de utvalgte studier ble samlet inn i meta-analysen, og ingen signifikant heterogenitet ble observert (I
2 = 6%,
P
= 0,37); Slik ble det faste-effekter modellen som er valgt. Vi fant ut at en betydelig lavere EML4-ALK fusjonsgenet positivitet sats var assosiert med EGFR muterte tumorer (sammenslått OR = 0,07, 95% CI = 0,03 til 0,19,
P
0,00001).
Ingen publikasjonsskjevhet ble bemerket i noen meta-analyse (alle
P
-verdier på Egger tester var 0,05) som vist i tabell S2. Men på grunn av den lille størrelsen på utvalget, var det ingen resultater i meta-analysen om sammenslutning av EML4-ALK og EGFR status.
Diskusjoner
Basert på de inkluderte studiene i denne meta -Analyse var forekomsten av EML4-ALK varierte fra 1,6% til 16,4% hos pasienter med NSCLC [5] – [8], [12] – [24]. Selv om hyppigheten av EML4-ALK i NSCLC var lav, fordi forekomsten av NSCLC er økende over hele verden, er det absolutte antall NSCLC pasienter som hadde den EML4-ALK fusjonsgenet bemerkelsesverdig. Faktisk kan clinicopathologic funksjoner hjelpe oss til nettopp å velge en beriket befolkning med denne spesifikke molekylære undergruppe av NSCLC i klinisk praksis. Den nåværende meta-analyse av 17 studier som inkluderte 4511 tilfeller avdekket at EML4-ALK fusjonsgenet er sterkt korrelert med en aldri /lys røyking historie, kvinnelig og patologisk type adenokarsinom, og er i stor grad gjensidig utelukkende av EGFR.
Frekvensen av EML4-ALK i NSCLC pasienter med ulike røyking statuser som er beskrevet i tidligere rapporter er inkonsekvent. I den første rapporten fra denne fusjonsgenet i NSCLC [2], ble EML4-ALK påvist hos fem pasienter, to av dem viste seg å ha en smoking historie. I de senere studier før 2009, ble EML4-ALK løst påvist hos røykere og ikke-røykere [18], [19], [25], [26], som foreslo en manglende sammenheng mellom tilstedeværelsen av EML4-ALK og røyking historie. I 2009, Shaw og kolleger [7] rapporterte at tilstedeværelsen av EML4-ALK er mer sannsynlig hos pasienter med en aldri /lys røykestatus. I dagens meta-analyse fant vi at EML4-ALK er sterkt assosiert med en aldri /lys røyking historie
Tidligere studier har rapportert at EML4-ALK skjer på et betydelig høyere frekvens i adenokarsinom [5]. – [7], [12], [15], [18], [19], mens noen studier har også rapportert at EML4-ALK finner sted ved en tilsvarende frekvens i ikke-adenokarsinomer [8], [13], [14] , [16], [17]. Vår meta-analyse bekreftet at EML4-ALK er signifikant assosiert med adenokarsinom. Sammenlignet med ikke-adenokarsinomer, generell OR av EML4-ALK i lunge adenokarsinomer var 2,53.
Rapportert frekvens av EML4-ALK mellom menn og kvinner har vært inkonsekvent. Shaw et al. [7] viser at EML4-ALK pasienter er mer sannsynlig å være hanner. I motsetning til dette ble EML4-ALK fusjonsgen observeres, hovedsakelig hunner i andre studier [15], [18]. En meta-analyse utført av Li et al. [6] fant at det var ingen signifikant forskjell mellom hann- og hunn-grupper. Men den nåværende meta-analyse viste at pasienter med EML4-ALK positive svulster er mer sannsynlig å være kvinne.
Det kan være mulige interaksjoner mellom kjønn og røykestatus. I asiatiske land, andelen røykere blant kvinner var mye lavere enn mannen, og lavere enn kvinner i vestlige land [27] – [30]. Denne metaanalyse involvert flere studier utført i asiatiske befolkningen, og flere kvinnelige pasienter var ikke-røykere, som kan være årsaken til inconformity av kjønn mellom meta-analyse av Li [6] og dette meta-analyse.
det har blitt rapportert at tilslutning fra ALK fusion og EGFR mutasjoner er en sjelden hendelse (3/399) [17] – [19], [23], [26]. Hos pasienter med en EGFR mutasjon, nærværet av EML4-ALK var signifikant lavere enn pasienter med villtype EGFR. Zhang et al. [5] rapporterte at nærværet av ALK fusjoner er korrelert med vill-type EGFR status. Han identifiserte en av 12 pasienter som hadde EML4-ALK fusjonsgenet og en EGFR mutasjon; pasienten var en kinesisk kvinnelig ikke-røyker med en histologisk adenokarsinom [5]. Selv om pasienter med EML4-ALK dele flere clinicopathological funksjoner med pasienter med EGFR mutasjoner, som aldri /lys røyking historie og adenokarsinom histologi, dagens meta-analyse fant at EML4-ALK fusjonsgenet var gjensidig utelukkende for EGFR mutasjoner, og dermed tyder på en klar genetisk subtype av lunge adenokarsinom
i tidligere studier ble EML4-ALK oftere finnes i yngre pasienter [7], [8], [13].; Men i denne meta-analysen, alders data ble ikke slått sammen på grunn av ulike synspunkter avgrensning.
Crizotinib er et lite molekyl tyrosinkinasehemmer som opprinnelig ble utviklet som en hemmer av mesenchymale-epitelial overgang vekstfaktor (c-MET). I 2010 ble en enarmet fase 1 studie med crizotinib hos pasienter med NSCLC husing EML4-ALK fullført [31]. Den samlede svarprosenten var 57% og sykdomskontrollrate var 87% ved 8 uker og 66% ved 16 uker [31]. Funnene i den aktuelle meta-analyse kan lette pasientens valg for EML4-ALK-hemmere.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal bli anerkjent. Først av alt, var det ingen randomisert kontrollert studie (RCT) som er involvert i denne meta-analysen. Gitt at det ikke var noen data fra randomiserte kontrollerte studier for dette emnet, begrenset vi vårt virkeområde til disse prospektive og retrospektive studier for å oppnå best tilgjengelige data. For det andre, på grunn av den lille andel av EML4-ALK-positive pasienter med NSCLC, prøvestørrelsen er tilgjengelig for analyse var liten. For det tredje, tidligere studier ble hovedsakelig utført i øst-Asia. Det var bare to studier involvert kaukasiere, og to involverte en blandet befolkning. Hvorvidt den annen rase bidrar til forskjell fra EML4-ALK er ukjent. Resultatene av denne meta-analysen kan være forutinntatt av rase. Til slutt, vi ikke kunne analysere sammenhengen mellom EML4-ALK og pasientens alder på grunn av de ulike sett av data presentasjon i alder.
I sammendraget, viste vår meta-analyse at forekomsten av EML4-ALK fusjonsgenet var betydelig høyere i aldri eller lys røykere, kvinner, pasienter med EGFR villtype og adenokarsinomer. Men studiene som deltok i denne meta-analysen hadde en liten prøve størrelse; dermed er videre studier med store utvalgsstørrelser for å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
En redegjørelse for de studiene som brukes i meta-analysen
doi: 10,1371 /journal.pone.0110617.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Resultatene av Egger tester for publikasjonsskjevhet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110617.s002 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110617.s003 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne ønsker å takke International Science Redigerer for deres ekspert hjelp i å redigere manuskriptet.
