Abstract
Bakgrunn
Rollen som kosttilskudd begrensning regimer som caloric begrensning, ketogen diett og periodisk faste i utviklingen av kreft har blitt oppdaget via rikelig prekliniske forsøkene. Men konklusjonene er kontroversielt. Vi tar sikte på å gjennomgå de relevante dyrestudier systematisk og gi bistand for videre kliniske studier.
Metoder
Literatures om sammenhenger mellom kosttilskudd begrensning og kreft publisert i PubMed de siste tjue årene ble grundig gjennomsøkt. Dyremodell, tumortype, fôring diett, studere lengde, utvalgsstørrelse, store utfall, konklusjon, kvalitetsvurdering poengsum og interferential skritt for kreft ble ekstrahert fra hver kvalifiserte studien. Vi analyserte tumor forekomst fra 21 studier om caloric begrensning.
Resultater
Femti-ni studier var involvert i vårt system gjennomgang. De involverte studier utforsket roller kosttilskudd begrensning under innvielsen, progresjon og metastasering av kreft. Omtrent 90,9% av de aktuelle studier viste at kaloribegrensning spiller en anti-kreft rolle, med den sammenslåtte OR (95% CI) på 0,20 (0,12, 0,34) i forhold til kontroller. Ketogene diett ble også positivt assosiert med kreft, noe som ble indikert ved åtte av de ni studiene. Men 37,5% av de relaterte studier fikk en negativ konklusjon at periodisk faste var ikke signifikant forebyggende mot kreft.
Konklusjoner
Kalori begrensning og ketogen diett er effektive mot kreft i dyreforsøk mens rollen av periodisk faste er tvilsomt, og trenger fortsatt leting. Flere kliniske forsøk er nødvendig og mer egnede mønstre for mennesker bør undersøkes
Citation. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W (2014) Roller av kalori begrensning, ketogen diett og Intermittent Fasting under oppstart, progresjon og metastasering av kreft i dyremodeller: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (12): e115147. doi: 10,1371 /journal.pone.0115147
Redaktør: Guillermo López Lluch, Universidad Pablo de Olavide, Centro Andaluz de biologia del Desarrollo-CSIC, Spania
mottatt: 14 juli 2014; Godkjent: 18 november 2014; Publisert: 11.12.2014
Copyright: © 2014 Lv et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Kreft var den nest største årsaken til dødelighet over hele verden og dens forekomst har vært økende de siste tiårene [1], [2]. Epidemiologiske studier rapporterer at kosthold spiller en viktig rolle i initiering, promotering og progresjon av vanlige kreft [3]. I århundrer har kosttilskudd begrensning blitt anerkjent med helsemessige fordeler og konsekvent vist seg å forlenge levetiden på ulike pattedyr [4], [5]. Dens kreft effekter har nylig blitt identifisert via en rekke dyreforsøk. Blant ulike kosttilskudd begrensning regimer, caloric begrensning (CR), periodisk faste (IF) og karbohydrat begrensning /ketogen diett (KD) er de mest studerte metoder som er gunstig for å forebygge kreft.
CR forhindrer tumorigenesis ved å redusere metabolsk hastighet og oksidativ skade [2]. Mekanismen bak IF er relativt enkel: det utsetter tumorvekst ved å sulte tumorer fra glukose i en kort periode [6]. KD brukes til å behandle ildfaste anfall hos barn i flere tiår er en diett diett bestående av lite karbohydrater (vanligvis mindre enn 50 g /dag), høy fett og nok proteiner. KD kan begrense glukose for ATP produksjon og energi avledning i kreftceller [6] – [8]
De foreliggende resultatene hovedsakelig stammer fra dyremodeller, for eksempel spontan modell, kjemisk indusert modell, transgen modell og transplantert modell. [9]. Siden kliniske studier av kosttilskudd begrensning er ekstremt sjeldne, er det haster å gjennomgå eksisterende prestasjoner når det gjelder kreft forebyggende effekten av kosttilskudd begrensning i dyremodeller. Den nåværende systematisk gjennomgang ble gjennomført for å diskutere funnene fra de mest relevante og nyere studier om effekten av kosttilskudd begrensning regimer på kreftforebygging.
Metoder
Litteratur søke og inklusjonskriterier
nøkkelord inkludert «kalori begrensning», «caloric begrensning», «periodisk faste», «karbohydrat begrensning», «ketogen diett», «kreft» og «svulst» på Pubmed publisert mellom 1994 til januar 2014 ble gjennomsøkt, med begrensning til Engelske språk. Inklusjonskriterier er: 1. studier på kreft effekter av CR, IF eller KD; 2. studier med dyremodeller; 3. studier rapporterer minst ett av de utfallsmål forbundet med antitumor effekter. Studier in vitro og om menneske deltakerne ble ekskludert. Gjentatte studier utført av samme forfatter vil ikke bli inkludert.
De titler og sammendrag av de innhentede artikler ble gjennomgått av to korrekturlesere (M.M.L. og X.Y.Z.) uavhengig. Etter eksklusjon av artiklene som ikke oppfyller inklusjonskriteriene, de to korrekturlesere lese hele passasjen av de resterende artikler for å sørge for at de virkelig oppfylte inklusjonskriteriene. Enhver uenighet ble løst ved diskusjon med den tredje anmelder (HW) for å nå enighet blant alle anmeldelser.
Kvalitetsvurdering og data utvinning
To anmeldere (MML og XYZ) uavhengig takst hver inkludert artikkel i henhold til en kritisk sjekkliste over Strek Therapy Academic Industry Roundtable (trapp) [10]. De viktigste punktene i denne sjekklisten er: 1. utføre nødvendige sample size beregninger; 2. definerer inklusjons /eksklusjonskriterier a priori; 3. rapportering generering av stokastiske sekvens; 4. tilveiebringe fremgangsmåten for å skjule tilfeldig fordeling sekvens; 5. rapportering årsakene til eksklusive dyr fra den endelige dataanalyse; 6. eliminere utfallet vurdering skjevhet; 7. erklære relevante interessekonflikter.
To lesere (M.M.L. og X.Y.Z.) uavhengig hentet data. Informasjon, inkludert dyremodell, tumortype, fôring diett, studere lengde, utvalgsstørrelse, store utfall, konklusjon, kvalitetsvurdering poengsum og interferential skritt for kreft ble ekstrahert fra hver studie ved hjelp av en forhåndsdefinert form.
Analyse av data
data ble analysert på Stata 12 (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Dikotome data ble testet ved hjelp odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Heterogenitet ble undersøkt av Chi-kvadrat test [11]. Et fast effekt-modell ble brukt om homogenitet var signifikant (P 0,1, jeg
2 50%)., Og ellers en tilfeldig effekt modellen ble brukt
Resultater
kvalifiserte studier
Strømmen av søkestrategi viste (fig. 1). Totalt 1463 artikler ble identifisert fra Pubmed og 1306 studier ble ekskludert etter å ha gjennom tittel og abstrakt, med et utvalg av 157 studier for detaljert gjennomgang. Tjuetre anmeldelser, ti celleforsøk og åtte kliniske studier ble senere ekskludert etter fulltekstlesning i henhold til inklusjonskriteriene. Tre republicated dyrestudier, og åtte gjentatte studier utført av samme forfatter ble ekskludert. Femten kreft irrelevant studier ble ekskludert (f.eks fedme, kroppssammensetning og bone mineral density). Fjorten studier bare diskuterer kreft mekanismer og elleve studier uten å gi konkrete tiltak for kreft ble også ekskludert. Tre studier som studerer effekten av agenter og tre studier uten passende kontroll ble ekskludert.
Til slutt, totalt 59 dyr studier oppfylte inklusjonskriteriene. Karakteristikken, store utfall og metodiske kvalitetsvurdering resultatene av hver studie er gitt i tabell 1, 2, 3. Alle de inkluderte studiene brukte kreft murine modeller, med unntak av en studie som evaluerer ovarialcancer (OVAC) forebyggende strategier som brukes kyllingen modell . Spontan modell, kjemisk indusert modell, transgen modell og transplantert modellen ble vedtatt av de inkluderte studiene. To typer hormonesensitive cancers- brystkreft og prostatakreft ble mest studerte, fulgt av kreft i hjernen og leverkreft. Resultatet av kvaliteter av studier ved hjelp av STAIR varierte fra 3 til 5.
CR
Førti-fire inkluderte studier som evaluerte antitumor effekter på dyr ble plassert på CR [12] – [55] (tabell 1). Blant dem, murine modeller ble mest hyppig benyttet (43 studier) og kylling-modellen ble brukt i en undersøkelse. De mest studerte krefttyper var mammary, prostata, hjerne, bukspyttkjertel, og leverkreft. Skin, colonic, eggstokkene og tarm kreft ble også undersøkt hver i ett eller to relaterte studier. Spontan modell, kjemisk indusert modell, transgen modell og transplantert modellen ble brukt. Førti av de førti-fire studier (90,9%) støttet den positive anticancer rolle CR til tross for de ulike målingene. Tretti studier undersøkt hvilken rolle CR på initiering av kreft, tjueseks hvorav adressert forebyggende rolle CR på kreft initiering. Fjorten studier undersøkt effekten av CR på progresjon og tre av dem var også på metastase av kreft, alle disse studier viste at CR modulert progresjon og metastase av cancer. Den mest brukte måle var svulst forekomst uttrykt i prosent. Tumorvekst, tumorvekt og andre målinger ble også anvendt. Fra de inkluderte studiene, CR tendens til å være forbundet med redusert vekt sammenlignet med kontrollene.
Intermitterende kaloribegrensning (ICR) og kronisk kaloribegrensning (CCR) ble undersøkt separat av syv studier [13], [15] , [17], [24], [27], [32], [51]. Perioden med restriksjons varierte fra en uke til tre uker i ICR, etterfulgt av en lik tiden for mating ved AL. Seks av de sju studier konkluderte klart at ICR var mer effektive i tumor forebygging enn CCR, mens de resterende studien ikke angi (data ikke vist).
Videre en studie viste at sen-utbruddet CR som betyr å påføre . CR diett etter en periode med AL diett også tilbakestående epitel lesjon utvikling
KD
Ni studier utforsket forholdet mellom karbohydrat begrensning og kreft [56] – [64] (tabell 2). Alle studier brukte murine modeller. De studerte tumorer inkludert prostata, hjerne, colonic, mage og metastatisk kreft. Transplanterte modeller ble brukt av alle de involverte studiene. Åtte av de ni studier (88,9%) støttet at karbohydrat begrensning er beskyttende mot kreft. En studie med mus modell og tykktarmskreft viste at lavkarbo diett ikke kunne bremse tumorvekst. Åtte artikler undersøkt hvilken rolle KD på progresjon av kreft, og sju av dem holdt en positiv konklusjon. En artikkel undersøkt rollen til KD på metastase av kreft og indikerte rolle er effektiv. Vektendring var ikke ensartet blant de involverte studier. Sammensetningen av karbohydrat i studiene varierte fra 0 til 20%. De store Resultatene ble presentert som tumorvekst og tumorvolum. En ernæringsmessig komplett og kommersielt tilgjengelig ketogen diett ble studert, og de to relevante studier alle fikk positive konklusjoner selv om en var basert på begrensede mengder.
IF
Det er åtte studier om IF og kreft [ ,,,0],33], [42], [65] – [70] (Tabell 3). Den faste tiden varierte fra 24 til 72 timer. De murine modeller ble anvendt. De mest studerte krefttypene var prostata og leverkreft. Transplantert modell, kjemisk indusert modell og transgene modellen ble brukt. Fem av de åtte studier (62,5%) fikk positiv konklusjon, to av dem brukte faste syklus (48 h) uten spesifisert intermitterende tid og sent innsettende periodisk faste. Tre studier har undersøkt rollen til IF på initiering av kreft, og to av dem viste en effektiv rolle IF. Fem studier søkt rollen til IF på progresjon av kreft, og tre av dem støttet positiv konklusjon. To studier analysert både IF og CR, og IF var funksjonell i å forsinke tumorvekst selv om effekten var ikke opplagt som CR. Tre studier fått en negativ konklusjon at IF var ikke signifikant beskyttende mot kreft. Endringene vekt var ikke ensartet blant de involverte studiene.
Meta-analyse
Tumor forekomsten var den mest brukte utfallet med spesifikke data (i 22 studier). Twenty-en av dem var om CR. Rådata om hver studie med svulst forekomst ble samlet i vår studie (fig. 2). Den tilfeldig effekt modellen ble brukt som heterogenitet eksisterte (I2 = 75,5%, p 0,01). Den sammenslåtte OR (95% KI) for CR var 0,20 (0,12, 0,34) i forhold til kontrollene, og dette indikerte at CR spiller en forebyggende rolle mot kreft.
Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12) kombinert samlet odds ratio (OR) ble beregnet ved bruk av tilfeldig effekt modellen som heterogenitet eksisterte (I2 = 75,5%, p 0,01).
Diskusjoner
i denne studien, vi gjennomgått de 59 dyre eksperimentelle studier av kosttilskudd begrensning regimer og analysert data for å studere roller caloric begrensning, ketogen diett og periodisk faste under innvielsen, progresjon og metastasering av kreft i dyremodeller. Vår forskning viser at CR er forebyggende på kreft som om 91% av relevante studier støtter konklusjonen og resultatet av meta-analyse er viktig. Våre funn tyder også på at KD kan forebygge kreft, selv om det ikke er noen overbevisende samlede data. Imidlertid indikerer ikke nok bevis til forebyggende effekt av IF på kreft.
En meta-analyse på CR og spontane brystkreft hos mus mellom 1942 og 1994 [71] fant at energifattig dyr utviklet 55% mindre bryst kreft enn kontrollene, som var lik våre funn fokusert på studier mellom 1994 og 2014.
Selv om CR var sterkt assosiert med redusert risiko for kreft i dyremodeller, er effekten på menneskelige fortsatt ukjent. Det er nesten umulig å vurdere den langsiktige krefthyppighet hos friske mennesker med CR diett. De eksisterende kliniske studier ble mest utført på overvektige kreftpasienter, med biomarkører som den mest oppdaget indeksen. Men konklusjonene fra disse kliniske studiene var ikke alltid det samme. I en studie som undersøker virkningen av diett intervensjon, ble den nylig diagnostiserte obese prostatakreft pasienter randomisert til en CR diett gruppe eller en kontrollgruppe og forskjeller i vekttap og insulin-lignende vekstfaktor (IGF) -binding proterin-3 (IGFBP -3) nivåer ble funnet i CR gruppe [72]. IGFBP-3 er den mest tallrike IGFBP og serumnivået er positivt forbundet med prostatakreft [73], [74]. I en studie om overvektige postmenopausale kvinner, ble ingen signifikante endringer av IGF-1 eller IGFBP-3 påvist i kosttilskudd-indusert vekttap gruppe, men forholdet mellom IGF-1 /IGFBP-3 økt i denne tiltaksgruppen [75], som var uforenlig med en annen studie [72] eller med funnene fra dyreforsøk [24], [27]. I en randomisert kontrollert studie, var nivåene av betennelse biomarkører redusert hos postmenopausale kvinner med en CR vekttap diett [76], og dette resultatet var meningsfylt som økte nivåer av inflammatoriske biomarkører er assosiert med økt risiko for enkelte krefttyper [77] – [ ,,,0],79]. Genuttrykk i brystvev ble også studert hos overvektige kvinner, samt mage vev, og vesentlige endringer ble påvist i glykolytiske og lipid syntese trasé følgende CR [80]. Og genet inkludert som Stearoyl-CoA desaturase (SCD) ble funnet å være en nøkkelfaktor i regulering av tumorigenesis in vivo [81].
De inkluderte dyreforsøk tyder på at ICR er mer effektiv enn CCR i forebygging av kreft . En klinisk studie [82] sammenligne ICR (2 dager /uke) og SKR hos unge overvektige kvinner viste at både ICR og CCR involverte en energi begrensning på 25%. Bortsett fra at ICR var like effektive for vekttap som CCR, endringer av mange markører oppdaget som HLR, IGF-1, IGFBP-1, og IGPBP-2 var også lik mellom de to gruppene. Studien fått en konklusjon som ICR kan være et likeverdig alternativ til CCR for vekttap og redusere sykdomsrisiko.
KD kan også ha stort potensial i å forebygge kreft i vår studie, som ble støttet av åtte av de ni inkluderte studier. Forholdet mellom KD og kreft er uklart på det kliniske område. En studie [83] som sammenligner virkningen av intermitterende energi og karbohydrat begrensning ( 40 g karbohydrat /d i 2 dager /uke) med daglig energi begrensning hos overvektige kvinner, viste at det tidligere er overlegne i forhold til sistnevnte i forbedring av insulinsensitivitet og redusert kroppsfett. Men denne studien ble ikke direkte relatert til KD. Nebeling et al [84] prøvd å vurdere virkningene av ketogen diett i to pasienter med fremskredne ondartede astrocytom svulster, slik at glukoseopptak på svulsten området ble redusert. Flere eksisterende kliniske studier oppdage KD i onkologi befolkningen er fortsatt pågående [6].
IF kan ikke være en ideell kosten intervensjon i dyreforsøk siden 37,5% av de inkluderte studiene gitt negative resultater. Men resultatene av kliniske forsøk er uklare. En sak serie rapport [85] viste at fastende kombinert med kjemoterapi er trygg og kan svekke kjemoterapi-indusert bivirkninger, men bare 10 tilfeller ble inkludert. I forskning, pasienter frivillig fastet i opptil 180 timer før og /eller etter kjemoterapi [85]. Fasting sykluser i kombinasjon med kjemoterapi narkotika ble også undersøkt i dyreforsøk [66], og var effektive, og kan forlenge kreft overlevelse. Men kliniske data for IF er sparsom, og noen andre eksisterende kliniske studier vurdere om i onkologi befolkningen fremdeles båret på [6].
Men menneskelig erfaring for å bruke disse kosttilskudd begrensning behandling i kreftforebygging er begrenset . Det er mange svakheter i de eksisterende kliniske forsøk. For det første, mange studier mangler kontrollgrupper og reliabilities av disse studiene er ikke nok. For det andre restriksjons regimer kan ikke alltid bli tolerert av alle fag gjennom studien. For det tredje forskningsperiodene er korte, og de langsiktige effektene av diettregimer kan ikke være godt forklart. For det fjerde er resultatene ofte vist som endringer av biomarkører i stedet for direkte bevis.
Videre er det flere hindringer på veien for å bruke disse kosttilskudd begrensning regimer som en behandling eller forebyggende tiltak mot kreft. For eksempel, noen kosttilskudd intervensjonsmetoder er unadherable i det lange løp. Mange bivirkninger kan være forårsaket [6]. Men forskerne prøver å løse utfordringene, slik som å ta i bruk disse kostvaner til mennesker. For eksempel, er en effektiv måte fremmes CR-mimetika, som også kan spille en rolle som antikreft-CR, men uten at det kreves drastiske energi begrensning [86]. IGF-1 og Akt /mTOR trasé er potensielle viktige mediatorer i kreft funksjon av CR, og farmakologiske tiltak rettet mot disse banene er av stor verdi. En rekke agenter vil påvirke trasé [87]. Noen agenter målretting på IGF-1 reseptoren som monoklonale antistoffer og små-molekyl tyrosinkinasehemmere er under kliniske forsøk for mange kreftformer [88].
Prospektivt, rollen som kosttilskudd begrensning regimene mot kreft i dyremodeller har vært studert mye, men det som er oppnådd har ikke blitt bekreftet hos mennesker. Derfor er flere kliniske forsøk er nødvendig. Når det gjelder problemer med å bruke disse kosttilskudd restriksjoner i mennesker, bør mer utholdelig regimer utvikles. Siden forholdene varierer blant kreftpasienter, er individualisert behandlingsplan er nødvendig, slik at hver pasient kan oppnå best terapeutisk effekt. Forekomsten av feilernæring er høy hos kreftpasienter, og noen pasienter selv lider av kakeksi. Derfor kan kosttilskudd begrensning terapi være et problem for disse pasientene som ernæringsmessig støtte er nødvendig. Det bør være en balanse mellom kosttilskudd begrensning og ernæringsmessig støtte. Arbeidet bør gjøres for å nøye undersøke mekanismen av diettregimer som virker på svulster, og utvikle midler forstyrrer trasé. Etterligninger som kan erstatte kosten modifikasjoner er en framdrift potensielt område.
I denne studien har vi anmeldt dyre eksperimentelle data for tre kosttilskudd begrensning regimer (CR, IF og KD) og samlet de tilgjengelige svulst insidensdata av CR. Denne studien har noen begrensninger. Først ble bare forsøk siden 1994 samlet inn, noe som kan påvirke våre konklusjoner fordi det finnes også noen verdifulle studier før. For det andre, heterogenitet eksisterte når sammenslåing data fra CR, sannsynligvis på grunn av forskjeller i dyremodeller, krefttyper, utvalgsstørrelse, eller observasjon. Tredje, andre data, for eksempel svulst volum og overlevelse ble ikke slått sammen på grunn av det lave antallet relevante studier. For det fjerde er det få kliniske forsøk, og dermed bare dyreforsøk ble systematisk analysert.
Som konklusjon, indikerer forskning at CR og KD er effektive i forhindring av kreft i dyreforsøk, men rollen til IF er tvilsomt. Flere kliniske studier er nødvendig for å undersøke effekten og sikkerheten av disse diettregimer. Kosttilskudd begrensning diett som er mer egnet i menneske for kreft forebygging og behandling bør bli oppdaget. Og de verdifulle, men mer utholdelig måter som kan erstatte kosttilskudd begrensning bør videre utforsket.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste.
PRISMA Sjekkliste for denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0115147.s001 plakater (DOC)
