Abstract
Formål
For å undersøke om mangan superoksid dismutase (
MnSOD)
genetisk polymorfisme er assosiert med den kliniske betydningen av prostatakreft.
Materialer og metoder
prostates ble innhentet fra 194 avdøde menn 45 år eller eldre som ikke har en historie med prostatakreft. Serial seksjoner og histologiske undersøkelser av prostata ble utført.
MnSOD
genotyper av prøvene ble bestemt ved polymerase chain reaction rflp analyse.
Resultater
Av de 194 mennene, 31 og 26 hadde klinisk signifikant og betydelig prostatakreft. Klinisk signifikant kreft utgjorde 29% og 58% av kreft hos menn og lt; 70 og 70 år gammel, henholdsvis. Den aldersspesifikke forhold av vesentlig kreft betydelig økt med forkant av alder (
p
0,001).
MnSOD
AA, sammenlignet med de andre genotyper (VA og VV sammen), var assosiert med signifikant prostatakreft i alle aldre, odds ratio (OR) 2,34, 95% konfidensintervall (KI) 0,99 til 5,49, og hos menn som er eldre enn 69 år (OR 4,89, 95% KI 1,51 til 15,8), men ikke hos menn yngre enn 70 år. Genotypen ble ikke assosiert med klinisk ubetydelig kreft uansett alder. Sammenligningen mellom vesentlig og uvesentlig kreft, OR (95% KI) for
MnSOD
AA var 5,04 (1,05 til 24,2) (sensitivitet 0,57, spesifisitet 0,78, positiv prediktiv verdi 0,78) hos menn eldre enn 69 år.
Konklusjoner
MnSOD
polymorfisme er sterkt assosiert med den kliniske betydningen av prostatakreft hos menn eldre enn 69 år, men ikke hos menn yngre enn 70 år tyder på at oksidativt stress kan være involvert i utviklingen av sykdommen.
MnSOD
kan være en klinisk nyttig markør for å forutsi potensialet for utvikling av prostatakreft
Citation. Iguchi T, Wang CY, Delongchamps NB, Kato M, Toastmaster S, Yamasaki T, et al. (2015) Association of
MnSOD
AA Genotype med utviklingen av prostatakreft. PLoS ONE 10 (7): e0131325. doi: 10,1371 /journal.pone.0131325
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTERRIKE
mottatt: 28 desember 2014; Godkjent: 01.06.2015; Publisert: 06.07.2015
Copyright: © 2015 Iguchi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. støttet av forskningsmidler fra National Cancer Institute (CA097751, GPH) og National Institute on Aging (AG021389, GPH), departementet for utdanning, vitenskap , Sport og kultur (Grant-i-Aid for Unge Forskere (B) 21791524, TI) og Osaka Medical Research Foundation for uhelbredelig sykdom (TI)
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksistere.
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den mest utbredte noncutaneous kreftformen hos menn [1]. Amerikanske menn har en ca 16% sjanse for å bli diagnostisert med PCa i livet med en levetid risiko for død på 2,6% og forekomsten av PCa øker gradvis fra 40 år gjennom 70-tallet, deretter gradvis avtar i den eldre befolkningen i henhold til Surveillance , epidemiologi, og sluttresultatet Program (sEER, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html) [2]. Menn 60 år eller yngre som ikke har blitt diagnostisert med PCa har større enn 15% sjanse for å bli diagnostisert med denne kreftformen over gjenværende levetid og denne sannsynligheten synker til mindre enn 10% hos menn eldre enn 75 [3]. Men utbredelsen av PCa observert i obduksjons tilfeller er relatert til alder, og nådde 60% hos menn eldre enn 80 [3]. Forekomsten av ubetydelig kreft er større enn den for betydelig kreft i yngre menn, men denne trenden er snudd i eldre menn [4].
mangan superoksid dismutase (MnSOD) er til stede i mitokondriene og spiller en viktig rolle i begrensende reaktive oksygenarter-mediert DNA-skade ved å konvertere superoksidradikaler til oksygen og hydrogen-peroksyd [5]. Den menneskelige
MnSOD
genet har en polymorfisme i kodon 16, som koder for enten alanin (A) eller valin (V) [6].
MnSOD
AA er blitt rapportert å være assosiert med en risiko for brystkreft [7], spiserørskreft [8], og livmorhalskreft [9]. Noen studier har vist at
MnSOD
AA er forbundet med en redusert risiko for lever- karsinom [10], lungecancer [11], og blærekreft [12]. Nyere meta-analyse viste at
MnSOD
AA bidratt til en betydelig økt risiko for brystkreft blant premenopausale kvinner med lavere antioksidant forbruk [13].
MnSOD
AA genotype har vært assosiert med PCa hos røykere [14, 15] og menn med lav antioksidantstatus [16-18] eller høyt jerninntak [19]. Imidlertid har tre siste meta-analyser tilbys motstridende resultater når det gjelder sammenhengen mellom
MnSOD
genet polymorfi og risikoen for PCa [13, 20, 21]. Den siste meta-analyse indikerte en lav pene mottakelig genet ved PCA utvikling [20].
Vanlige epidemiologisk case-kontrollstudier på PCa har ikke vurdert at opptil 40% av kontrollgruppen pasienter kan ha uoppdaget ubetydelig eller betydelig PCa [3], og at selv kontrollpersoner som er i dag fri fra PCa kan utvikle PCa i fremtiden. Vi har rapportert at forurensningen av kontrollpopulasjoner ved uoppdaget PCa reduserer påliteligheten av studieresultater og at streng karakterisering av kontrollgruppen er nødvendig for å bevare integriteten til noen konklusjoner [22]. Som de fleste ubetydelige PCA tilfeller er ikke inkludert i slike analyser, disse studiene i hovedsak undersøke faktorer som kan føre til utviklingen av ubetydelig PCa inn betydelig PCa. Vi har tidligere rapportert foreningen av
MnSOD
AA og PCa i obduksjons tilfeller der PCa status ble konstatert ved histologisk undersøkelse av seriesnitt av prostata [23]. Denne studien undersøkte om
MnSOD
polymorfisme er knyttet til betydningen av PCa.
Materialer og metoder
Bruk av prøver fra avdøde personer ble unntatt fra Institutional Review Board av SUNY Upstate Medical University. De spesifikke eksempler brukt i denne studien, er blitt beskrevet i foregående publikasjon [23]. Vi samlet inn 194 prostata fra påfølgende obduksjoner av døde menn i alderen 45 år og eldre uten kjent historie PCa fra University Hospital, Syracuse, NY, den Onondaga County Medical Examiner, Syracuse, NY, og National Disease Forskning Interchange, Philadelphia, PA. Av disse mennene, 178 var hvite, 7 African American, en Hispanic, og åtte av ukjent opprinnelse.
Hele prostata var fast og serielt delt på 5 mm-intervaller. Hver seksjon ble så dyppet i parafin, skåret i 5-mikrometer seksjoner, og farget med hematoksylin-eosin. Tumorvolumet ble beregnet ved å multiplisere hver tumor overflate av seksjonens tykkelse, og deretter multiplisere dette total av 1,5 for å kompensere for krymping vev, slik som tidligere beskrevet [4]. Diagnosen PCa ble gjort av en enkelt patolog basert på de samme kriteriene som brukes til å diagnostisere kliniske tilfeller. Alle krefttilfeller oppdages var Gleason score på tre eller flere. Svulster ble definert som ubetydelig om de ble organ-begrenset, hadde et volum på mindre enn 0,5 cm
3, og fikk en Gleason score på 6 eller mindre [24, 25]. Omvendt, svulster som var 0,5 cm
3 eller større, Gleason score mer enn seks eller ikke-organ begrenset ble definert som å møte histologiske kriterier for klinisk signifikant sykdom. [24, 25]. I tilfelle av multifokale svulster, ble klinisk betydning tildelt dersom en enkelt svulst skredet 0,5 cm
3.
DNA ble ekstrahert fra de obduserte prostata vev ved hjelp QIAamp DNA Blood Mini Kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) i henhold til leverandørens anvisninger.
MnSOD
-genet ble amplifisert ved polymerase kjedereaksjon (PCR) og genotypet ved PCR rflp analyse, som tidligere beskrevet [23].
Et ubetinget logistisk regresjonsmodell ble anvendt for Statistisk analyse. Wald er 95% konfidensintervall (95% KI) ble bestemt. Programvarepakken JMP versjon 3.2.1, ble SAS Institute, Inc. (Cary, NC, USA) benyttet for alle analyser.
Diskusjon
Av de 194 mennene
Resultater og 57 (29,4 %) hadde PCa og 26 (13,4%) var klinisk signifikant PCa. Blant disse klinisk signifikant PCA 20 hadde svulst størrelse større enn 0,5 cm
3, 20 hadde Gleason scorer 6, og bare en enkelt svulst demonstrert kapsel invasjon (S1 tabell). Figur 1 viser aldersspesifikke forekomsten av betydelig og ubetydelig PCa. Forekomsten av betydelige kreft økt med forkant av alder. Tvert imot utbredelsen av ubetydelig kreft litt økt med forkant av alder, men drastisk redusert hos menn eldre enn 79 år. Den aldersspesifikke forhold av vesentlig PCa betydelig økt med forkant av alder (
p
0,001, fig 1)
n = totalt antall individer i hver gruppe.. Tallet på toppen av hver stolpe er for antall tilfeller i hver aldersgruppe. (.. Ingen av betydelige kreft /nei av både betydelige og ubetydelige kreft) Den aldersspesifikke andelen spesifikk kreft var signifikant økt med forkant av alder analysert ved logistisk regresjon (
p
0,001).
Fordi median alder ved diagnose av PCa er 67 år [2], vi stratifisert våre undersåtter inn i to grupper, i alderen 70 år og ≥ 70 år gammel. PCa ble funnet i 24 av 120 (20,0%) og 33 av 74 (44,6%) menn 70 og ≥ 70 år, henholdsvis. Klinisk signifikante kreftformer representert 29,2% og 57,6% av kreft i disse aldersgruppene (tabell 1).
Vi gruppert
MnSOD
VA og VV genotyper sammen, som begge typer gjør ikke synes å være en risikofaktor for PCa i forhold til AA [23]. Som vist i tabell 1,
MnSOD
AA var assosiert med signifikant PCa hos menn i alle aldre, spesielt hos menn eldre enn 69 år. Det var ingen slik sammenheng hos menn yngre enn 70 år. Verken en forening ble oppdaget da sammenligninger ble gjort for ubetydelig PCa med eller uten alder stratifisering (tabell 1).
For å finne ut om
MnSOD
AA kan skille vesentlig fra uvesentlig kreft, vi evaluert bruken av denne genotype for testen. Som vist i tabell 2, testen av denne genotypen hadde en rimelig spesifisitet og positiv prediktiv verdi for gruppen av menn som er eldre enn 69 år. Men det kunne ikke skille vesentlig fra uvesentlig kreft i yngre aldersgrupper.
Karsinogenese er generelt akseptert å være en flertrinnsprosess. Som vist i figur 1, forholdet mellom betydelige PCa til ubetydelige PCa øker med alder; Det er derfor rimelig å anta at ubetydelig PCa gjør fremgang for betydelig PCa. Kun ett tilfelle av ubetydelig PCa ble observert i totalt 12 PCA tilfeller hos menn ≥80 år, noe som tyder på at de fleste ubetydelige PCA tilfeller etter hvert utvikle seg til betydelige PCa gitt tilstrekkelig tid. I tillegg observasjonen at
MnSOD
AA var assosiert med signifikant PCa i eldre menn (tabell 1) antyder at MnSOD aktivitet kan være involvert i utviklingen av prostatakreft. Observasjonen at
MnSOD
AA var ikke assosiert med ubetydelig PCa tyder på at oksidativt stress ikke kan være involvert i initiering av PCa. Den nedre kliniske forekomsten av PCa hos eldre menn enn hos yngre menn kan ikke være et resultat av en motstand mot PCA som tidligere foreslått [24], men i stedet for å underscreening i denne populasjonen. Av 22 menn som er eldre enn 79 år i denne studien, hadde 10 ikke har PCa. Disse mennene har kanskje ikke vært utsatt for kreftfremkallende eller som har vært genetisk motstandsdyktig mot denne kreftformen.
Tidligere epidemiologiske funn at
MnSOD
AA genotype er assosiert med PCa hos menn med lav antioksidantstatus [ ,,,0],16-18] eller høyt jerninntak [19] angir at oksidativt stress kan være et mål for kjemoprevensjon. Mer ubetydelige kreft enn betydelige kreft er tilstede hos menn, som utgjør 70% av uoppdagede PCa i menn 71 til 80 år gamle (fig 1). Dermed kan forebyggende tiltak være effektiv selv for menn i 70-årene.
Mitokondrier er den viktigste kilden for ROS generasjon på grunn av den kontinuerlige elektron lekkasje på mitokondrie transportkjeden. MnSOD er til stede i mitokondriene og spiller en viktig rolle i å dempe reaktive oksygenarter-mediert DNA-skade ved å konvertere superoksidradikaler til oksygen og hydrogen-peroksyd [5]. Fordi Sutton et al viste at A-holdige MnSOD ble transportert mer effektivt gjennom mitokondriemembranen [10], kan de som er AA genotype har høyere MnSOD aktivitet sammenlignet med dem som er de andre genotyper. I mitokondriene, superoksid radikal omdannes av MnSOD til oksygen og hydrogen-peroksyd, som er videre detoksifiseres i vann ved glutation-peroksydase. Hastigheten av hydrogenperoksyd nedbrytning er proporsjonal med både glutation nivået og aktiviteten av glutation-peroksydase. Den økte evne til superoksidradikalet avgiftet på grunn av A allel kan være fordelaktig med riktig nivå av antioksidanter. Imidlertid, i en høy konsentrasjon av peroksyd, blir trinnet med NADP reduksjonshastighetsbegrensende, og den totale reaksjonshastigheten til avgiftning av peroksyd reduseres [26]. Således kan høy aktivitet av MnSOD føre til metabolsk ubalanse og indusere toksisitet dersom hastigheten av hydrogenperoksyd dekomponering blir redusert. Dette kan føre til reduksjon av evnen til å nøytralisere frie radikaler i mitokondrier som ville ha potensialet er for å øke risikoen for kreftutvikling. MnSOD kan være spesielt viktig i prostatakjertelen, siden den antas å være rike på mitokondrier [27]. Nylig er det rapportert at MnSOD blir oppregulert i prostata cancer i løpet av progresjon og en invers sammenheng mellom MnSOD og androgen reseptor, som støtter rollen til mitokondriell enzymet i tilegnelsen av androgen-uavhengighet status [28].
Med økende bruk av PSA ved PCA screening, er mer ubetydelige PCA tilfeller blir diagnostisert. For eksempel, opptil 80% av PCA tilfellene påvist i placebogruppen av Prostate Cancer Prevention Trial hadde en Gleason score på ≤6 [29]. Ikke desto mindre, bestemmelse av disse bør behandles forblir en viktig sak. Selv om
MnSOD
polymorfisme hadde en lav følsomhet (0,57) i denne studien, viste den en rimelig spesifisitet og positiv prediktiv verdi (0,78) i å forutsi utviklingen av kreft til en sak som krever øyeblikkelig legehjelp hos menn alder 70 år eller eldre (tabell 2).
Teknisk, alle fag i autopsistudiar kan anses å ha «klinisk ubetydelige kreft» fordi disse kreftformene ikke ble diagnostisert i løpet av levetiden av fagene, som avdøde fra urelaterte årsaker. Hadde de blitt skikkelig undersøkt, dømt på histologiske bevis mange av dem skal ha blitt diagnostisert før dødsfallet. Den nåværende arbeid løser flere spørsmål av betydning om prostata kreftutvikling. Våre funn støtter hypotesen om at oksidativt stress kan fremme utviklingen av små, godt differensiert kreft i store, mer udifferensierte kreft. Den amerikanske Preventive Services Task Force (USPSTF) anbefales mot prostataspesifikt antigen (PSA) screening for PCa hos menn i alderen 75 år eller eldre i 2008 [30]
, mens USPSTF nye utkast til anbefalinger om PSA screening, utgitt i 2011 anbefaler mot bruk av testen for menn under 75 år [31]. Selv om disse anbefaling er kontroversielt, kan MnSOD kimcellelinje testing tenkes å identifisere en undergruppe av menn som har høyere risiko for aggressiv PCa og som kunne ha en bedre risiko: nytte-forholdet med PSA screening.
MnSOD
polymorfisme kan være en viktig biomarkør for å forutsi utviklingen av prostatakreft. Dette kan være nyttig for å oppdage betydelig PCa hos eldre menn, og kan forbedre resultatene av screening når den kombineres med PSA-testing.
Konklusjoner
MnSOD
polymorfisme er sterkt knyttet til kliniske betydningen av prostatakreft hos menn eldre enn 69 år, men ikke hos menn yngre enn 70, noe som tyder på at oksidativt stress kan være involvert i utviklingen av sykdommen.
MnSOD
AA genotype kan ha en klinisk verdi for å forutsi tumor progresjon av prostatakreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Hele data fra studien
Race: 0 for kaukasisk,. 1 for African American; 2 for andre. PCA: 0 for ingen kreft; En for ubetydelig kreft; 2 for betydelig kreft. ITV: indeks tumor volum (mm
3)
doi: 10,1371 /journal.pone.0131325.s001 plakater (XLSX)
