Abstract
Bakgrunn
Formålet med denne studien var å fastslå forekomsten og clinicopathological betydning av
c-MYC
gen kopitall (GCN) gevinst hos pasienter med primær kolorektal kreft (CRC).
Metoder
c-MYC
GCN ble undersøkt i 367 sammenhengende CRC pasienter (kohort 1) ved hjelp av dual-farge sølv
in situ
hybridisering. I tillegg til å vurdere regional heterogenitet, undersøkte vi CRC vev fra 3 steder, inkludert primær kreft, fjernmetastaser, og lymfe-metastaser i 152 avanserte CRC pasienter (kohort 2).
KRAS
eksoner 2 og 3 ble undersøkt for mutasjoner.
Resultater
I kohort 1,
c-MYC
genamplifikasjon, definert av en
c-MYC
: cent av kromosom 8 ratio ≥ 2,0, ble påvist i 31 (8,4%) av 367 pasienter. En
c-MYC
GCN gevinst, definert ved ≥ 4,0
c-MYC
kopier /kjerne, ble funnet i 63 (17,2%) av pasientene og var assosiert med dårlig prognose (
P
= 0,015). Multivariat Cox regresjonsanalyse viste at hasardratio for
c-MYC
GCN gevinst var 2,35 (95% konfidensintervall, 1,453 til 3,802;
P
0,001). I en undergruppe av stadium II-III CRC pasienter,
c-MYC
GCN gevinst var signifikant assosiert med dårlig prognose ved univariate (
P
= 0,034) og multivariate (
P
= 0,040) analyser.
c-MYC
protein overekspresjon ble observert i 201 (54,8%) av 367 pasienter og svakt korrelert med
c-MYC
GCN gevinst (ρ, 0,211). I kohort 2,
c-MYC
genetiske status var heterogen i avanserte CRC pasienter. Disharmoni mellom GCN gevinst i primærtumor og enten fjerne eller lymfe-metastaser var 25,7% og 30,4%, henholdsvis. En tilsvarende frekvens for
c-MYC
GCN gevinst og forsterkning ble observert i CRC pasienter med både villtype og mutert
KRAS
.
Konklusjoner
c-MYC
GCN gevinst var en faktor for dårlig prognose i påfølgende CRC pasienter og i stadium II-III gruppen. Våre funn tyder på at statusen til
c-MYC kan
være nyttig i å forutsi pasientens utfall og for å håndtere CRC pasienter
Citation. Lee KS, Kwak Y, Nam KH, Kim DW Kang SB, Choe G, et al. (2015)
c-MYC
Copy-Number Gain er en uavhengig prognostisk faktor hos pasienter med tykktarmskreft. PLoS ONE 10 (10): e0139727. doi: 10,1371 /journal.pone.0139727
Redaktør: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-University og University Hospital Düsseldorf, Tyskland
mottatt: May 24, 2015; Godkjent: 15 september 2015; Publisert: 01.10.2015
Copyright: © 2015 Lee et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Denne forskningen ble støttet av en bevilgning av Korea Health Technology R D Prosjekt gjennom Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), finansiert av departementet for. Helse Velferd, Republikken Korea (tilskudd nummer: HI14C1813, https://www.khidi.or.kr/eps). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
c-MYC
proto-onkogen koder en transkripsjonsfaktor som spiller en sentral rolle i celledeling, differensiering, apoptose, metabolisme, og overlevelse [1, 2]. Det kan fremme tumorgenese i en rekke humane maligniteter [3, 4].
c-MYC
endring skjer gjennom ulike mekanismer, inkludert translokasjon, genamplifisering, og endringen av oppstrøms signalveier [5, 6]. Gene kopitall (GCN) forsterkningen er den vanligste
c-MYC
endring i solide svulster [7].
Likevel er det få studier har undersøkt clinicopathological implikasjonene av
c-MYC
status på tykktarmskreft (CRC). Tidligere rapporter har vist at
c-MYC
GCN gevinst i CRC er funnet i ca 10% av pasientene [8]. En fersk studie rapporterte at flere viktige presiseringer ble fokusert på kromosom 8, inkludert 8q24 regionen som inneholder
c-MYC
, og foreslo at
c-MYC
var en ny markør for aggressiv sykdom CRC [9]. Men nå nylig, Christopher
et al
. innrapporterte data innhentet av immunhistokjemi (IHC), noe som indikerer at c-MYC protein overekspresjon var signifikant assosiert med forbedret prognose i CRC pasienter [10]. Følgelig, den prognostiske verdien av
c-myc
endringer i CRC er kontroversielt.
Nylig har spekter av alternativer for systemisk kjemoterapi utvidet og målrettet terapi har blitt brukt i avanserte CRC pasienter, øker pasient overlevelse [11]. Men noen CRC pasienter responderer dårlig på målrettet terapi tross viser positive resultater i målrettede terapispesifikke mutasjonsstudier [12]. Tumor heterogenitet er en potensiell årsak til svikt av målrettet terapi og flere studier har rapportert at CRC har en heterogen genotype inkludert
KRAS
,
p53
, og
BRAF product: [13- 15]. Derfor trenger genetisk variasjon mellom primærtumor og tilsvarende metastaser må avklares for å forbedre forvaltningen av CRC pasienter med metastatisk sykdom.
Den heterogenitet av
c-MYC Hotell og dens prognostiske implikasjoner har ikke systematisk undersøkt i grunnskolen CRC pasienter. Målet med denne studien var å evaluere
c-MYC
genet status og klinisk betydning i CRC. Vi har også analysert heterogenitet av
c-MYC
i primærtumor og fjernmetastaser.
Materialer og Metoder
Pasienter og prøver
Totalt 519 CRC pasienter behandlet med radikal kirurgi ved Seoul National University Bundang Hospital ble inkludert i denne retrospektive studien. Først, for å evaluere clinicopathologic betydningen av
c-MYC
genet status, 367 påfølgende CRC pasienter behandlet mellom januar 2005 og desember 2006 ble inkludert (kohort 1). For det andre, for å undersøke disharmoni mellom primær- og metastatiske svulster, 152 avanserte CRC pasienter med synkron eller metachronous metastaser som hadde gjennomgått kirurgisk reseksjon for primær CRC mellom mai 2003 og desember 2009 ble inkludert (kohort 2). Alle sakene ble gjennomgått av to patologer (K. S. L. og H. S. L.). De clinicopathological egenskaper ble hentet fra pasientenes journaler og patologi rapporter. Oppfølging informasjon, inkludert pasient utfall og intervallet mellom datoen for kirurgisk reseksjon og død ble samlet. Data fra pasienter tapt for oppfølging eller de som hadde dødd av andre enn CRC årsaker ble sensurert.
Etisk uttalelse
Alle prøver ble innhentet fra kirurgisk resected svulster undersøkt patologisk ved Institutt for patologi , Seoul National University Bundang Hospital. Alle prøver og medisinske registrere data ble anonymisert før bruk i denne studien, og deltakerne ga ikke skriftlig informert samtykke. Bruk av medisinsk registrere data og vevsprøver for denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Seoul National University Bundang Hospital. (Referanse: B-1210 /174-301)
Tissue matrise metode
Kirurgisk resected primære CRC prøver ble formalinfiksert og parafininnebygd (FFPE). For hvert tilfelle ble representative områder av donor blokkene innhentet og bearbeidet i nye mottaker blokker (Superbiochips Laboratories, Seoul, Sør-Korea) [16]. En enkelt kjerne var 2 mm i diameter, og de som inneholder 20% tumorceller ble ansett som gyldige kjerner.
Dual-farge sølv
in situ
hybridisering
c-MYC
genet ble visualisert ved hjelp av en blue-farging system (Ultra sølv
in situ
hybridisering [SISH] dinitrophenol [DNP] deteksjon kit og c-MYC DNP sonde, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA). Cent av kromosom 8 (CEP8) ble visualisert ved hjelp av en rød-farging system (Ultra rød ISH digoxigenin [DIG] deteksjon kit og kromosom 8 DIG sonde, Ventana Medical Systems). Positive signaler ble visualisert ved 60 × forstørrelse og telles i 50 ikke-overlappende svulst cellekjerner for hvert tilfelle (fig 1) [17]. Små og store klynger ble scoret som 6 og 12 signaler henholdsvis
(A)
c-MYC
genkopitallet gevinst (60 × forstørrelse).; (B)
c-MYC
genet disomy (60 × forstørrelse).
Immunohistochemistry
IHC analyse av c-MYC ble utført ved hjelp av en kommersielt tilgjengelig kanin anti-c-MYC antistoff (klone Y69, kataloger ab32072, Abcam, Burlingame, CA, USA). De flekker prosedyrer ble utført ved hjelp av Ultra Universal DAB kit (Ventana Medical Systems) og en automatisert Stainer (BenchMark®XT, Ventana Medical Systems), i henhold til produsentens instruksjoner. Nuclear farging av c-MYC var negativ i normal slimhinne. For statistisk analyse, ble c-MYC kjernefysiske farging av noen intensitet i mer enn 10% av neoplastiske celler scoret som positive (S2 figur) [10].
ustabilitet mikro
mikro ustabilitet (MSI ) ble vurdert i CRC tilfeller med tilgjengelige vev. MSI resultater ble generert ved å sammenligne alleliske profiler av 5 mikrosatellittmarkører (BAT-26, BAT-25, D5S346, D17S250, og S2S123) i tumoren og tilsvarende normale prøver. Polymerase kjedereaksjon (PCR) produktene fra FFPE-vev ble analysert ved hjelp av en automatisert DNA-sekvensator (ABI 3731 Genetic Analyzer, Applied Bio-systemer, Foster City, CA, USA) i henhold til den protokoll som er beskrevet tidligere [18].
KRAS
mutasjonsanalyse
KRAS
mutasjonsdeteksjon ble oppnådd ved smelting kurve analyse bruker Cobas 4800 System (Roche, Branchburg, NJ, USA) med automatisert resultat tolkning programvare . Dette er en TaqMelt basert real-time PCR assay utviklet for å påvise tilstedeværelse av 21
KRAS
mutasjoner i kodon 12, 13 og 61. Den arbeidsflyten og testprosessen er blitt beskrevet tidligere [19].
Statistiske analyser
Sammenhengen mellom de clinicopathological funksjoner og
c-MYC
status ble analysert ved hjelp av chi-square eller Fishers eksakte test, som passer. Korrelasjonen mellom deteksjonsmetoder ble undersøkt ved hjelp av Pearsons korrelasjonskoeffisient. Pasientens overlevelse ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden og den log-rank-test ble anvendt for å bestemme om det var noen signifikante forskjeller mellom overlevelseskurver. Univariat og multivariat regresjonsanalyse ble utført ved hjelp av Cox proporsjonal farer modell for å bestemme hasardratio og 95% konfidensintervall for hver faktor. En
P-
verdi 0,05 ble akseptert som signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS statistikk 21 software (IBM, Armonk, NY, USA).
Resultater
c-MYC
genet status og kliniske implikasjoner for påfølgende primære CRC pasienter
i påfølgende primære CRC tilfeller (kohort 1), median
c-MYC
: CEP8 forholdet var 1,29 (range, 0,58 til 5,17).
c-MYC
genamplifikasjon, definert av en
c-MYC
: CEP8 forholdet ≥ 2,0 og lik som etablert for
HER2 product: [20], ble påvist i 31 (8,4%) av 367 pasienter. Gjennomsnittlig
c-MYC
GCN var 2,88 (range, 1,22 til 13,12). I denne studien har vi definert GCN gevinst som ≥ 4,0
c-MYC
kopier /kjerne [21], og dette ble påvist i 63 (17,2%) av 367 CRC pasienter. Alle
c-MYC
forsterkning ble inkludert i
c-MYC
GCN gevinst. En
c-MYC
GCN få ≥ 4 hadde lavest
P
-verdi (
P
= 0,015), og dermed ble det observert å være den mest forutsigbare cut-off punkt for pasientprognose (figur 2); ≥ 5,0
c-MYC
kopier /nucleus også påvirket pasientens prognose (
P
= 0,026). Det var ingen signifikant sammenheng mellom pasientens prognose og enten
c-MYC
forsterkning (
P
= 0,149) eller 2, ≥ 3, og ≥ 6
c-MYC
kopier /nucleus (
P
= 0,752,
P
= 0,175 og
P
= 0,122, henholdsvis)
(A)
c-MYC
genkopitallet (GCN) vinne.; (B)
c-MYC
GCN gevinst i stadium II-III gruppen; (C)
c-MYC
forsterkning.
Tabell 1 viser forholdet mellom
c-MYC
status og clinicopathological parametrene i påfølgende primære CRC (kohort 1 ). Forsterkning av
c-MYC
korrelert med tidlig stadium sykdommen (
P
= 0,039).
c-MYC
GCN gevinst ble hyppig observert i sigmoid kolon og rektum svulster (
P
= 0,034), små svulster (
P
= 0,041), og de er klassifisert som mikro stabil eller MSI-lav (
P
= 0,029).
Prognostic betydningen av
c-MYC
genet status på CRC pasienter
alle pasientene CRC ble vellykket fulgt opp for inkludering i overlevelsesanalyse (figur 2). I kohort 1 var gjennomsnittlig oppfølgingsperiode var 55 måneder (variasjon, 1-85 måneder) og 101 (27,5%) av pasientene døde i løpet av oppfølgingsperioden. Kaplan-Meier analyse viste at
c-MYC
GCN gevinst var signifikant assosiert med dårlig overlevelse i CRC pasienter (
P
= 0,015), men
c-MYC
forsterkning var ikke (
P
= 0,149). I stadium II-III undergruppe,
c-MYC
-GCN gevinst også spådd dårlig prognose (
P
= 0,034). Multivariat analyse av
c-MYC
status er oppsummert i tabell 2, og viste at
c-MYC
-GCN få uavhengig spådd dårlig prognose i påfølgende kohort (
P
. 0,001) og i undergruppen av pasienter med stadium II-III CRC (
P
= 0,040)
Sammenheng mellom
c-MYC
GCN gevinst og protein overekspresjon
overuttrykte c-MYC protein ble påvist i 201 (54,8%) av 367 CRC pasienter (kohort 1) og ble assosiert med tidlig pT stadium (
P
0,001 ), lav grad av histologisk differensiering (
P
= 0,007), fravær av perinevral invasjon (
P
= 0,025) og mindre størrelse (
P
0,001) ( tabell 1). Overekspresjon av c-MYC-protein var forbundet med GCN vinning (ρ, 0,211;
P
0,001), som ble kategorisert som svakt korrelasjon ifølge Dancey og Reidy kategorisering (2004) [22]. Videre bare 46 (22,9%) av 201 pasienter med c-MYC overekspresjon viste en GCN gevinst.
c-MYC
status og heterogenitet i henhold til tumor plassering i avanserte CRC pasienter
for å evaluere den regionale heterogenitet av
c-MYC
status, vi undersøkte vev fra 3 steder, inkludert primær kreft, fjernmetastaser, og lymfe-node metastasering for hver pasient med avansert CRC (kohort 2). I den primære svulster kohort 2 var median
c-MYC
: CEP8 forholdet var 1,14 (range, 0,57 til 2,97).
c-MYC
genamplifisering ble påvist i åtte (5,3%) av 152 pasienter. Gjennomsnittlig
c-MYC
GCN var 2,97 (range, 1,40 til 9,94).
c-MYC
GCN gevinst ble påvist i 48 (31,6%) av 152 CRC pasienter. I tillegg
c-MYC
GCN gevinst ble funnet i 33 (21,7%) pasienter med fjernmetastatiske svulster. Lymfe-node metastaser ble observert i 79 av 152 avanserte CRC pasienter og
c-MYC
GCN økning ble observert i 18 (22,8%) av disse tilfellene. Den heterogenitet av
c-MYC
GCN gevinst i henhold til svulsten plassering er vist i tabell 3. Av 152 tilfeller disharmoni mellom
c-MYC
GCN gevinst i primærtumor og fjernmetastaser ble notert i 39 (25,7%) tilfeller. Disharmoni mellom
c-MYC
GCN gevinst i primærtumor og lymfe-metastaser ble påvist i 24/79 (30,4%) tilfeller. Dermed regional heterogenitet av
c-MYC
GCN gevinsten var ganske vanlig i avansert CRC.
c-MYC
GCN heterogenitet var ikke korrelert med clinicopathological faktorer og prognose (
P
0,05; data ikke vist)
Det var ingen statistisk signifikant. korrelasjon mellom clinicopathological faktorer og
c-MYC
GCN gevinst i grunnskolen, fjernt metastatisk, og lymfe-node metastatiske svulster fra kohortstudier 2 CRC pasienter (
P
0,05; data ikke vist) . Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 42 måneder (variasjon, 1-105 måneder) og 67 pasienter (44,1%) døde av kreft i løpet av oppfølgingsperioden. Kaplan-Meier-analysen viste at pasienter med
c-MYC
GCN forsterkningen i den primære svulsten hadde en dårlig resultat enn de uten, men dette resultatet var ikke statistisk signifikant (
P
= 0,499). Men ≥ 3,0
c-MYC
kopier /kjernen i den primære svulsten var signifikant assosiert med dårlig prognose (
P
= 0,044; S1 fig). Det var ingen signifikant sammenheng mellom pasientens prognose og
c-MYC
GCN gevinst i fjerne eller lymfe-metastaser (
P
= 0,981 og
P
= 0,417, henholdsvis data ikke vist)
KRAS
mutasjoner i avansert CRC
Cobas
KRAS
testen ble utført på 152 primærsvulster fra avanserte CRC tilfeller. (kohort 2).
KRAS
genmutasjoner ble observert i 84 (55,3%) tilfeller og var assosiert med svulster som ligger i høyre colon (
P
= 0,019), men var ikke korrelert med andre clinicopathological faktorer (
P
0,05; data ikke vist). I tillegg var det ingen statistisk forskjell mellom overlevelsen av CRC pasienter med mutert eller vill-type
KRAS product: (
P
= 0,688; data ikke vist). Av 68 tilfeller med vill-type
KRAS
,
c-MYC
forsterkning ble notert i 4 (5,9%) og en
c-MYC
GCN gevinst i 28 (41,2 %). Av 84 tilfeller med mutert
KRAS
, 4 viste
c-MYC
forsterkning (4,8%) og 20 (23,8%) viste en
c-MYC
GCN gevinst.
c-MYC
GCN endringer forekommet hos pasienter med både villtype og mutert KRAS. Derfor
c-MYC
GCN endringer og
KRAS
mutasjoner var ikke gjensidig utelukkende.
Diskusjoner
Selv om det har vært flere rapporter om
c-MYC
status på kreft hos mennesker, er det ingen etablerte kriterier for GCN gevinst. Kreft med
c-MYC
GCN gevinst er ofte forbundet med dårlig prognose. En tidligere studie av mucinous gastrisk karsinom viste at
c-MYC
forsterkning, definert som en
c-MYC
: CEP8 ratio 2.0, var sterkt korrelert med den avanserte stadier av kreft [23]. En annen rapport fant en sammenheng mellom
c-MYC
forsterkning ( 4 kopier /celle i minimum 10% av kreftceller) og de avanserte stadier av eggstokkreft [21]. I en studie av prostatakreft,
c-MYC
GCN gevinst inkludert kriteriet for en
c-MYC /
CEP8 ratio 1,5, og en dårlig prognose ble observert for pasienter i denne kategorien [24]. I nyere forskning på adenokarsinom av lungen, pasienter med 2
c-MYC
kopier /kjerne ble klassifisert som å ha en økt
c-MYC
GCN, som ble funnet å være en uavhengig dårlig prognostisk faktor [25]. I CRC pasienter, ble det rapportert at
c-MYC
forsterkning, definert som en
c-MYC /
CEP8 ratio 2, ble ofte oppdaget ved hjelp av fluorescerende
in situ
hybridisering (9,0 til 14,2%), men var ikke relatert til klinisk utfall og patologiske data [26]. Derfor har vi brukt ulike kriterier for å avgjøre
c-MYC
forsterkning eller GCN gevinst i denne studien, og har definert
c-MYC
GCN gevinst som ≥ 4 kopier /kjerne, fordi det hadde lavest
P
-verdi for sykdom prognose (fig 2). I kohort 1, den store sammenhengende årsklasse, CRC pasienter med
c-MYC
GCN gevinst hadde en dårlig overlevelse enn de uten (
P
= 0,015). Videre i multivariat analyse,
c-MYC
GCN gevinst var en betydelig CRC prognostisk faktor, både i påfølgende kohort og for de med stadium II-III sykdom. Den prediktive verdien av
c-MYC
GCN ble funnet å være uavhengig av kjente prognostiske faktorer.
c-MYC
GCN gain kriteriene som brukes i denne studien, sammen med SISH metoden, kan være nyttig i vurderingen CRC pasienter fordi det klart identifisert pasienter forventes å ha dårlig overlevelse, uavhengig av
c -MYC
. CEP8 forholdet
i kohort 2, vi viste at det var
c-MYC
GCN regional heterogenitet mellom primær nettstedet og dets tilhørende metastaser. En
c-MYC
GCN gevinst (c-MYC GCN ≥ 4,0) i den primære kreft var ikke signifikant assosiert med dårlig overlevelse (
P
= 0,499; S1 figur), som kan være fordi alle kohort 2 besto av avanserte CRC pasienter med synkron og metachronous metastase og kohort to ble i stor grad består av stadium IV CRC (98 tilfeller; 64,5%). De fikk en rekke personlig behandling henholdsvis, og disse kan gjenspeile den statistiske ubetydelighet. Interessant, søkte vi litt ikke-restriktive kriterier for GCN gevinst (
c-MYC
GCN ≥ 3,0) og dens prognose ble endret til statistisk signifikant (
P
= 0,044; S1 fig). I vid forstand, c-
MYC
GCN gevinst av primær kreft har en tendens til å korrelert med dårlig overlevelse i avansert CRC. På den annen side,
c-MYC
status i fjern og lymfe-node metastatisk lesjon var ikke relatert til pasientens prognose selv om vi prøvde alle mulige GCN kriterier. Selv om,
c-MYC
heterogenitet ble observert hyppig i avansert CRC, en
c-MYC
GCN gevinst i den primære kreft ble ofte forbundet med dårlig overlevelse. Følgelig
c-MYC
GCN i den ikke-metastatisk lesjon bør brukes ved vurdering av prognosen.
I en tidligere studie, overekspresjon av
c-MYC
mRNA i CRC ble funnet å være assosiert med en bedre prognose [27], men dette resultatet ble motsagt av en annen studie [28]. Christopher
et al
. nylig vist at c-MYC-overekspresjon bestemmes av IHC alene, var signifikant assosiert med en bedre overlevelse i CRC-pasienter når vurdert ved univariat analyse, men ikke ved multivariat analyse [10]. Interessant, fant vi motstridende resultater i en tidligere c-MYC overekspresjon studie; formodentlig, fordi c-MYC uttrykket styres av et komplekst regulatorisk vei som involverer flere interaksjoner med andre molekyler, snarere enn bare enkle GCN gevinst [29]. Videre fant vi en svak sammenheng mellom c-MYC protein overekspresjon og GCN gevinst i CRC pasienter.
c-MYC
GCN gevinsten ble ikke observert i de fleste c-myc protein overekspresjon tilfeller. I motsetning til
c-MYC
GCN gevinst, overekspresjon av c-MYC protein ble korrelert med mindre aggressive egenskaper (tabell 1). Disse resultatene tyder på at
c-MYC
GCN gevinsten er trolig bare delvis ansvarlig for protein overekspresjon. Som overekspresjon av c-MYC er ikke det samme som en
c-MYC
GCN gevinst, videre forskning er nødvendig for å forklare forskjellen på c-MYC overekspresjon og GCN gevinst i CRC tumorigenesis.
mutasjoner i
KRAS
er tydelig i 30-40% av kolorektal tumorer [30-32]. Faktisk tidligere studier har rapportert at en
KRAS
mutasjonen var assosiert med resistens mot epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) monoklonalt terapi og en dårlig overlevelse [33-35]. I vår studie,
KRAS
mutasjoner var til stede i 55,3% av avanserte CRC pasienter (kohort 2) og var ikke forbundet med prognose. Det kan være fordi vi undersøkt
KRAS
mutasjonsstatus i avanserte CRC pasienter. Phipps et al. også rapportert at
KRAS
-mutation status ble ikke assosiert med dårlig sykdomsspesifikk overlevelse i tilfeller som hadde hatt fjern-trinns CRC [33].
c-MYC
forsterkning ble observert hos 5,9% av villtype
KRAS Hotell og 4,8% av muterte
KRAS
CRC. En
c-MYC
GCN økning ble observert i 41,2% av villtype
KRAS Hotell og 23,8% av muterte
KRAS
CRC. Det er bemerkelsesverdig at disse 2 genetiske hendelsene ikke var gjensidig utelukkende. Videre studier er nødvendig for å undersøke muligheten for å bruke
c-myc
genetiske endringer som terapeutisk mål i avanserte CRC pasienter med primær og sekundær resistens mot anti-EGFR terapi.
I sammendraget, vi grundig analysert
c-MYC
genet status for CRC pasienter ved hjelp av SISH.
c-MYC
GCN gevinst og forsterkning ble observert i 17,2% og 8,4% av påfølgende CRC pasienter.
c-MYC
GCN gevinst var en selvstendig dårlig prognostisk faktor, både i påfølgende kohort og i undergruppen av pasienter med stadium II-III sykdom. Disse funnene viser at
c-MYC
status kan brukes til å forutsi prognosen for CRC pasienter, og kan informere fremtidige studier på patogenesen og mekanismene som er involvert i utviklingen av CRC.
Støtte Informasjon
S1 fig. Kaplan-Meier overlevelseskurver som illustrerer den prognostiske effekten av
c-MYC
status i grunnskolen lesjoner av tykk- og endetarmskreft (kohort 2). Product: (A)
c-MYC
genkopitallet ( GCN) ≥ 3,0; (B)
c-MYC
GCN ≥ 4,0
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139727.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. Representative tall på c-MYC overekspresjon av immunhistokjemi (A og B) i pasienter med kolorektal kreft product: (A) c-MYC overekspresjon (40 × forstørrelse).; (B) Nei c-MYC uttrykk (40 × forstørrelse);
doi: 10,1371 /journal.pone.0139727.s002 plakater (TIF)
Takk
Forfatterne takker Superbiochips Laboratorier for utmerket teknisk assistanse.
