Abstract
Mål
Den prognostiske betydningen av CD24 uttrykk for overlevelse hos pasienter med magekreft er fortsatt kontroversielt. Vi gjennomførte en meta-analyse for å undersøke effekten av CD24 uttrykk på clinicopathological funksjoner og overlevelses utfall i magekreft.
Metoder
En omfattende litteratursøk av elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of vitenskap og Kina Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI, opptil 8 april 2014) ble utført etter relevante studier med flere søkestrategier. Sammenhenger mellom CD24 uttrykk og clinicopathological funksjoner og total overlevelse (OS) ble analysert.
Resultater
Totalt 1,041 pasienter med magekreft fra 9 studier ble inkludert. De samlede odds ratio (ORS) indikerte CD24 uttrykk ble assosiert med tumor dybde (OR = 0,45, 95% konfidensintervall [CI] = 0,32 til 0,63; P 0,00001), status av lymfeknuter (OR = 0,40, 95% KI = 0,25 til 0,64; P = 0,0001) og tumor metastaser (TNM) stadium (OR = 0,56, 95% CI = 0,41 til 0,77; P = 0,0003). Den sammenslåtte hazard ratio (HR) for OS viste overekspresjon av CD24 redusert OS i magekreft (HR = 1,99, 95% CI = 01.29 til 03.07, P = 0,002). Mens, kombinert ORS viste at CD24 uttrykk hadde ingen sammenheng med tumor differensiering eller Lauren klassifikasjoner.
Konklusjon
CD24 overekspresjon hos pasienter med magekreft indikerte lavere overlevelse utfall og var forbundet med felles clinicopathological dårlig prognostisk faktorer
Citation:. Wu JX, Zhao YY, Wu X, An HX (2014) Clinicopathological og prognostisk betydning av CD24 Overuttrykte hos pasienter med magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10,1371 /journal.pone.0114746
Redaktør: Yitao Ding, Nanjing, Kina
mottatt: 25 juni 2014; Godkjent: 13 november 2014; Publisert: 12.12.2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er den fjerde vanligste kreftformen og den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. Selv etter å ha gjennomgått radikal reseksjon og postoperativ adjuvant behandling, vil de fleste pasienter med GC dø av tilbakefall og metastasering. Flere clinicopathological parametere som tumorstørrelse, histologisk type tumor differensiering, dybde av tumor invasjon, regional lymfeknute engasjement, fjern metastase og tumorstadium, er rapportert som viktige prognostiske faktorer for GC [2] – [6]. Men forhånd behandling av GC var relativt lite de siste tiårene. Forstå de molekylære mekanismene som fører til utvikling og progresjon av GC fortsatt en viktig utfordring i translasjonell forskning.
CD24, et glykosylfosfatidylinositol (GPI) -anchored membran protein, er en ligand av P-selectin, som er en klebemiddel-molekylet på aktiverte endotelceller og blodplater [7] – [10]. CD24 blir uttrykt ved B-lymfocytter, T-celler, neutrofiler, nervevev, keratinocytter og renale tubulære epitelceller [11] – [13]. Flere studier har vist at CD24 spilte en viktig rolle i reguleringen av B-celle-apoptose, leukocytt signaltransduksjon, leukocyttadhesjon og valget av celler eller modning i løpet av hematopoiesis [8] -. [10], [14], [15]
Ved hjelp av immunhistokjemi, har en rekke studier viste at CD24 ble uttrykt i en rekke humane ondartede sykdommer, slik som nasofaryngeal karsinom, ikke-småcellet lungecancer, brystcancer, leverkreft, bukspyttkjertelkreft, tykktarmskreft, nyrecelle karsinom, blærekarsinom, eggstokk-kreft, prostatakreft og intrahepatisk kolangiokarsinom [16], [17]. Uttrykk av CD24 kan legge til rette for interaksjonene mellom kreftceller med endotelceller og blodplater, som fremmer spredning av CD24-uttrykke kreftceller [18], [19]. Tidligere studier har vist at uttrykket av CD24 er korrelert med tumorprogresjon og en dårlig prognose i ulike karsinom [20]
Selv om det eksisterer bevis på at CD24 er en viktig faktor innblandet i clinicopathological funksjoner [21] -. [29 ] og prognose av GC [22], [23], noe motstridende resultater har blitt rapportert. En studie på CD24 i GC rapportert at positiv CD24 uttrykk tendens til å indikere dårligere overlevelse utfall, men forskjellen var ikke statistisk signifikant [27]. Videre, to andre nylige studier på et panel av tumormarkører viste at CD24 ekspresjon var ikke en uavhengig prognostisk faktor for pasienter med GC [25], [28]. Enten avvik i disse dataene var på grunn av begrensede utvalgsstørrelser eller ekte heterogenitet er fortsatt ukjent. For å møte de kontroversielle saker, ble en meta-analyse utføres for å bestemme sammenhengen mellom CD24 og clinicopathological parametere samt betydningen av CD24 uttrykk i prediksjon av kliniske resultater i GC.
Materialer og metoder
søk Strategi
En omfattende litteratursøk av elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble utført opp til 8. april ble 2014. studier valgt ved hjelp av følgende søkeord: «mage eller mage» og «kreft eller neoplasma eller carcinoma» og «CD24». Referansene til artikler og anmeldelser var også manuelt søkte på flere studier. De støtteberettigede rapportene ble identifisert av to korrekturlesere (JX.W. og YY.Z.) og kontroversielle studier ble bedømt av en tredje anmelder (HX.A.).
Study Utvalg
samlet alle kvalifiserte artikler om forholdet mellom CD24 og clinicopathological funksjoner og kliniske resultater i GC i denne meta-analysen. Studier som oppfyller følgende inklusjonskriteriene ble inkludert: (1) CD24 uttrykk ble evaluert i primær GC vev; (2) CD24 uttrykk ble undersøkt av immunhistokjemi (IHC); (3) studier viste sammenhengen mellom CD24 uttrykk og GC clinicopathological parametere eller prognose; (4) studier om prognosen gitt tilstrekkelig informasjon til å anslå hazard ratio (HRS) for total overlevelse (OS) og 95% confidenceintervals (CIS); (5) Hvis det var flere artikler basert på lignende pasienter, ble bare den største eller mest nylig publisert artikkel inkludert. Eksklusjonskriteriene som brukes i denne meta-analysen var: (1) bokstaver, anmeldelser, kasusrapporter, konferanse sammendrag, ledere og ekspertuttalelser; og (2) pasienter som hadde fått tidligere kjemoterapi eller strålebehandling.
Data Extraction
To etterforskere (J-X.W. og H-X.A.) uavhengig hentet data fra utvalgte studier. Uenighet ble løst ved diskusjon og konsensus. To etterforskere anmeldt alle studier som oppfylte inklusjons og eksklusjonskriteriene. Følgende informasjon ble registrert for hver studie: navnet på den første forfatter, utgivelsesår, sample kilde, antall tilfeller, clinicopathological parametere, Lauren klassifisering for mage adenokarsinomer [30], tumormetastaser (TNM) scenen, immunhistokjemiske teknikk, definisjon av en positiv CD24, og overlevelse av pasienter. Dersom HR eller standardfeil (SES) ikke ble rapportert i de inkluderte studiene, vi beregnet eller anslått HR fra tilgjengelige data eller Kaplan-Meier-kurver ved hjelp av metoder som er rapportert av Tierney et al. [31]
Vurdering av studiekvalitet
To forfattere (J-X.W og Y-Y.Z..) Uavhengig vurdert kvaliteten på alle studier på grunnlag av en 9-score system.; dvs. den Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [32]. I dette scoring system, hver studie som inngår i meta-analysen ble dømt på tre hovedperspektiver: valg av studiesaker (fire elementer, en poengsum for hvert element), sammenlignbarhet av studien populasjoner (ett element, opp til to score) og konstatering av enten eksponering eller utfallet av interesse (tre elementer, en poengsum for hvert element). Resultater av varer som ble lagt opp og brukes til å sammenligne studiekvaliteten på en kvantitativ måte. En høyere poengsum indikerte den enkelte studien var av høyere kvalitet. Avvik i poengsummen ble løst gjennom diskusjon mellom forfatterne.
statistiske metoder
Den meta-analyse ble utført ved hjelp av Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) og gjennomgang manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) programmer. Sammenligninger av CD24 uttrykk i grupper med ulike clinicopathologic funksjoner ble utført av samlede estimater av odds ratio (ORS), samt 95% CI. Statistisk signifikans ble bestemt ved α = 0,05. Av hensyn til muligheten for heterogenitet blant studiene, ble en statistisk test for heterogenitet undersøkt av Chi-kvadrat-baserte Q-test, og signifikansnivået ble satt til P 0,10. Inkonsekvensen indeksen I
2 ble også beregnet for å vurdere variasjonen skyldes heterogenitet. En høy verdi av I
2 antydet en høyere sannsynlighet for at det foreligger heterogenitet. Den DerSimonian og Laird tilfeldig effekt modell [33] ble brukt om betydelig heterogenitet ble oppdaget (Q-statistikken: P 0,10, jeg
2 50%). Ellers en fast effekt-modell av Mantel-Haenszel [34] ble brukt i fravær av mellom-studie heterogenitet (Q-statistikken: P 0,10; jeg
2 50%). Publikasjonsskjevhet ble vurdert av en Begg rang korrelasjon test og Egger er regresjon asymmetri test [35], [36].
Resultater
Søkeresultater
Tjueni artikler ble identifisert ved hjelp av søkestrategien som er beskrevet ovenfor. Tjue av dem ble ekskludert grunn til å være irrelevant for dagens analyse, ikke-originale artikler (anmeldelse) eller å ha tilstrekkelige primære utfallsdata. Det var ni studier endelig inngår i den aktuelle meta-analyse (Fig. 1).
Ekskluderte studier med begrunnelsen for utelukkelse ble oppført i S1 tabell.
Studie Kjennetegn
Ni publikasjoner fra 2004 til 2014 var kvalifisert for meta-analyse. Deres egenskaper er oppsummert i tabell 1. Totalt 1,041 pasienter fra Kina, Korea, Tyrkia og Japan ble innrullert, inkludert 707 menn og 334 kvinner. CD24 overekspresjon ble funnet i 521 pasienter (50,0%). Immunhistokjemi var den eneste metoden som brukes for å vurdere ekspresjonen av CD24 i GC prøver. Definisjonen av CD24 positiv farging varierte mellom studiene. Seks forskere definert CD24 uttrykk ved ulike prosenter av positive celler, mens bare én studie bestemmes CD24 uttrykk av både fargeintensitet score og andelen positive celler.
kvalitativ vurdering
studiekvalitet ble vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, genererer score fra 5 til 8 (med et gjennomsnitt på 6,56), med en høyere verdi indikerer bedre metodikk. Resultatene av kvalitetsvurderingen er vist i tabell 1.
Kvantitativ Synthesis
Korrelasjon av CD24 uttrykk og clinicopathological funksjoner.
Sammenhengen mellom CD24 og histologisk differensiering ble undersøkt i åtte studier. Resultatene var betydelig heterogene (P = 0,0001, jeg
2 = 76%). Derfor ble en tilfeldig effekt modellen som brukes for meta-analyse. Den kombinerte OR avslørt CD24 uttrykk var ikke relatert til tumor differensiering (OR = 0,81, 95% CI = 0,43 til 1,53, P = 0,52, Fig. 2A).
De torg og horisontale linjer svarer til studie- spesifikk OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer studien-spesifikk vekt (inverse av variansen). Diamantene representerer samlet OR og 95% CI. Den faste vertikale linjen er på null verdi (OR = 1). En Forholdet mellom CD24 ekspresjon og tumor differensiering. CD24 uttrykk var ikke relatert til tumor differensiering (OR = 0,81, 95% CI = 0,43 til 1,53, P = 0,52). B Sammenhengen mellom CD24 uttrykk og Lauren klassifisering. CD24 uttrykk var ikke annerledes i intestinal-type og diffus-type adenokarsinom i ventrikkel. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66 til 4,83, P = 0,26). C Forholdet mellom CD24 ekspresjon og tumor dybde. CD24 uttrykk ble assosiert med tumor dybde (OR = 0,45, 95% CI = 0,32 til 0,63; P 0,00001). D Forholdet mellom CD24 ekspresjon og status av lymfeknute. CD24 uttrykk var forbundet med status av lymfeknute (OR = 0,40, 95% CI = 0,25 til 0,64; P = 0,0001). E Forholdet mellom CD24 uttrykk og TNM staging. CD24 uttrykk var assosiert med TNM staging av magekreft (OR = 0,56, 95% CI = 0,41 til 0,77; P = 0,0003).
G
klasse;
T
svulst;
N
node.
Fem studier beskrevet CD24 uttrykk i henhold til Lauren klassifikasjoner. Det ble funnet at CD24 ekspresjon var ikke forskjellig i intestinal-type og diffus-type gastrisk adenokarsinom. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66 til 4,83, P = 0,26, Fig. 2B). Betydelig heterogenitet ble funnet blant de studiene (p = 0,0006, jeg
2 = 79%).
Syv, åtte og seks av ni studier undersøkte forholdet mellom CD24 uttrykk til invasiv dybde av svulst, status for lymfeknutemetastase og TNM stadium, henholdsvis. Resultatene av meta-analyse viste uttrykk CD24 ble assosiert med tumor dybde (OR = 0,45, 95% CI = 0,32 til 0,63; P. 0,00001, figur 2C), status av lymfeknuter (OR = 0,40, 95% KI = 0,25 til 0,64;. P = 0,0001, figur 2D) og TNM stadium (OR = 0,56, 95% CI = 0,41 til 0,77; P = 0,0003, figur 2E).. Heterogenitet ble observert i analysen av CD24 uttrykk med status av lymfeknuter (P = 0,05, jeg
2 = 51%)., Og derfor ble en tilfeldig effekt modellen som brukes
CD24 som en prognostisk faktor for magekreft.
Fire av de ni studiene hadde beregnet forholdet mellom OS og CD24 uttrykk. Heterogenitet blant studiene var statistisk signifikant, så en tilfeldig effekt modellen ble brukt. Den sammenslåtte HR for OS viste overekspresjon av CD24 var signifikant assosiert med redusert OS i GC (HR = 1,99, 95% KI 1.29 til 3.7, P = 0,002, Fig. 3).
Rutene og horisontale linjer tilsvarer til studie- spesifikke HR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer studien-spesifikk vekt (inverse av variansen). Diamantene representerer samlet HR og 95% CI. Den faste vertikale linjen er på nullverdi (HR = 1). Den sammenslåtte HR for OS viste overekspresjon av CD24 redusert OS i magekreft (HR = 1,99, 95% KI 1.29 til 3.7, P = 0,002).
Følsomhet Analyser og publikasjonsskjevhet
en sensitivitetsanalyse, i hvilken en studie ble fjernet på en gang, ble utført for å vurdere resultater stabilitet. De tilsvarende sammenslåtte ORS og HRS ble ikke signifikant endret, noe som tyder på stabilitet i våre resultater.
Egger og Begg tester viste ingen publikasjonsskjevhet blant disse studier om HR for OS med P-verdier for 0,272 og 0,734 hhv. Trakten tomter var stort sett symmetrisk (Fig. 4), som også antydet ingen bevis for publikasjonsskjevhet i denne meta-analysen.
Trakten Plottet viser logge HR mot sin standard feil (S.E.) for hver enkelt studie. Den horisontale linje representerer estimat av den totale HR, med de stiplede linjer indikerer den forventede 95% CI for en gitt standard feil. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert i meta-analysen.
Diskusjoner
CD24 er et celleoverflatemolekyl som spiller en viktig rolle i migrasjon og vedheft av celler [19] . Korrelasjonen mellom CD24 ekspresjon og GC har vært studert av en rekke forskere. Noen av dem viste overekspresjon av CD24 er forbundet med flere clinicopathologic egenskaper og en dårlig prognose [21] – [29]. Imidlertid gjenstår den kliniske relevansen av CD24 som en prognostisk faktor i GC kontroversielt. For å skaffe en fornuftig konklusjon, kombinert vi 9 utvalgte studier inkludert 1,041 tilfeller å utføre denne meta-analysen.
Dybden av tumorinvasjon, lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser er de viktigste prognostiske faktorer i GC. Det har blitt rapportert at CD24 ekspresjon øker proliferasjon av tumorceller, induserer celle motilitet og invasjon og fremmer celle spredning [11]. CD24 ble identifisert som en ligand til P-selektin, noe som er et overflatemolekyl uttrykt av aktiverte endotelceller og blodplater. Tumorceller med økt CD24 uttrykk ervervet evne til å danne stabiliserte plate svulst tromber og deretter festet til endotelceller på distale metastaser, som beskyttet kreftceller fra ødeleggelse og fremmet vevspenetrasjon og tumor bloduttredelse [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. På den annen side, ved en subtraktiv teknikk, ble CD24 avslørte som en av de metastase-assosierte gener og bekreftet å være overuttrykt i den metastatiske fenotypen [23]. En tidligere meta-analyse undersøker forholdet mellom CD24 uttrykk og prognostiske parametre i ulike karsinom foreslått CD24 uttrykk var assosiert med lymfeknutemetastaser ved brystkreft og avanserte kliniske stadier i uroteliale karsinom. Begrenset av utilstrekkelig tilfeller (151 pasienter ble inkludert), ble ekspresjon av CD24 funnet å være ikke forbundet med lymfeknutemetastase i GC [20]. I den foreliggende meta-analyse fant vi CD24 uttrykk var relatert til tumor dybde, status av lymfeknuter og TNM staging i en utvidet prøve. I tråd med grunnleggende studier, resultatene av vår forskning støttet at CD24 var involvert i celle-celle og celle-matrise interaksjoner. Selv om mekanismen for kreft forårsaket av progresjon uttrykks forandringer er ukjent, kan CD24 overekspresjon betraktes som en markør for GC som indikerer invasivitet. Videre funksjonelle undersøkelse av CD24 aktivitet i GC kan avklare betydningen av CD24 i progresjon av sykdommen.
I tidligere studier, bare én av fire studier antydet statistisk signifikante timer for OS av forhøyet CD24 uttrykk [23] og de resterende tre studiene viste en trend for redusert overlevelse utfall [22], [27], [28]. Prøvestørrelse, som en sterk prediktor for epidemiologiske studier, kan spille en viktig rolle i denne kontrovers. I dagens meta-analyse, samlet vi data fra disse studiene sammen, og viste en bemerkelsesverdig sammenheng mellom CD24 uttrykk og OS for pasienter med GC.
Ifølge Lauren klassifiseringssystemet [30], mage adenokarsinomer var klassifisert i en diffus eller intestinal type. Den diffuse typen, som forekommer oftere hos yngre kvinner, har en diffus infiltrerende vekstmønster og er vanligvis en dårlig differensiert adenokarsinom. I motsetning til dette forekommer i tarmtypen oftere hos eldre menn, og er karakterisert ved veldefinerte kjertelstrukturen og er alltid forbundet med atrofisk gastritt og intestinal metaplasi i tilstøtende mucosa [38]. Den diffuse type GC har en tendens til familiær vedrører redusert E-cadherin, og har en mindre gunstig prognose, mens tarmtypen er knyttet til miljø etiologi, mikro ustabilitet og adenomatøs polypose coli (APC) mutasjon [39]. Disse funnene indikerer at den diffuse og tarm typesof GC har forskjellige molekylære stier. Tidligere studier viste det var en potensiell sammenheng mellom Lauren klassifikasjoner og CD24 uttrykk. Men vår meta-analyse av disse sammenslåtte pasienter, viste at overekspresjon av CD24 ikke var forbundet med diffuse eller intestinale typer GC.
Arbeidet ble gjort for å gjennomføre en omfattende analyse, men noen begrensninger må bli anerkjent . Først overlevelse analyse ble ikke utført av multivariate analyser i de fleste rapporterte studier. Vi har derfor beregnet HR for OS fra tilgjengelige data eller Kaplan-Meier-kurver. For det andre, var det klart at de to typene av GC kan ha ulike biologiske atferd. Selv om vår studie viste CD24 uttrykk var ikke forbundet med Lauren klassifikasjoner, enten CD24 spilt en annen rolle i intestinal-type og diffuse-type GC er fortsatt ukjent. Begrenset til utilstrekkelig informasjon til å anslå forholdet mellom CD24 og clinicopathologic funksjoner i ulike typer GC, er mer innsats nødvendig i fremtiden. Tredje, ulike konsentrasjoner av antistoffer og de variable definisjoner av CD24 uttrykk som brukes i de inkluderte studiene kan ha påvirket resultatene av vår meta-analyse. Fjerde, var de fleste av de inkluderte studiene utført i Øst-Asia, og resultatene kan være annerledes i vestlige land.
Vår meta-analyse indikerte at overekspresjon av CD24 i GC var ikke bare forbundet med svulst utvendig utvidelse, lymfe metastaser og avansert TNM stadium, men også var en biomarkør for dårlig prognose. Ytterligere kliniske studier kan utføres for å avklare nøyaktig prognostisk betydning av CD24 i GC.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table.
Ekskludert studier og begrunnelsen for utelukkelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s001 plakater (DOC)
S1 Sjekkliste.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s002 plakater (DOC)
