Abstract
Bakgrunn
Ionisert kalsium (Ca) og magnesium (Mg) konkurrere som viktige budbringere å regulere cellevekst og betennelser. Vi antok at utilstrekkelig Mg nivåer, kanskje i forhold til Ca nivåer (f.eks et høyt Ca /Mg-forhold) er forbundet med større prostata kreftrisiko.
Studiedesign
I denne biomarkøren sub-studie av Nashville menn Helseundersøkelsen (NMHS) inkluderte vi 494 NMHS deltakere, bestående av 98 høyverdig (Gleason≥7) og 100 lavgradige krefttilfeller, 133 prostata intraepitelial neoplasi (PIN) tilfeller og 163 kontroller uten kreft eller PIN ved biopsi. Lineær og logistisk regresjon ble benyttet for å bestemme sammenhengen mellom blod Ca, Mg og Ca /Mg-forhold på tvers av kontroller og saksgrupper mens du justerer for potensielle konfunderende faktorer.
Resultater
Serum Mg nivåer var betydelig lavere, mens Ca /Mg-forholdet var signifikant høyere blant høyverdig tilfeller vs kontroller (p = 0,04, p = 0,01, henholdsvis). Forhøyet Mg var signifikant assosiert med en lavere risiko for høyverdig prostatakreft (OR = 0,26 (0,09, 0,85)). En forhøyet Ca /Mg-forholdet var også assosiert med økt risiko for høyverdig prostatakreft (OR = 2,81 (1,24, 6,36) justert for serum Ca og Mg). I kontrast, ble blod Ca nivåer ikke signifikant assosiert med prostatakreft eller PIN.Mg, Ca, eller Ca /Mg nivåer var ikke forbundet med lav grad av kreft, PIN, PSA nivåer, prostatavolum, eller BPH behandling.
Konklusjon
lav blod Mg nivåer og et høyt Ca /Mg-forholdet var signifikant assosiert med høyverdig prostatakreft. Disse funnene tyder Mg påvirker prostata kreftrisiko kanskje gjennom samspill med Ca.
Citation: Dai Q, Motley SS, Smith JA Jr, Concepcion R, Barocas D, Byerly S, et al. (2011) Blood Magnesium, og samspillet med kalsium, på Fare for High-Grade prostatakreft. PLoS ONE 6 (4): e18237. doi: 10,1371 /journal.pone.0018237
Redaktør: Andrew Vickers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA
mottatt: 30 desember 2010; Godkjent: 23 februar 2011; Publisert: 25 april 2011
Copyright: © 2011 Dai et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Prosjektet beskrevet ble støttet av tilskuddet R01CA121060 fra National Cancer Institute og ved Vanderbilt CTSA tilskuddet en UL1 RR024975 fra Nasjonalt Senter for Forskningsressurser, National Institutes of Health. En del av Dr. Dai innsats på dette prosjektet ble støttet av stipend R01 AT004660 fra Nasjonalt Senter for komplementær og alternativ medisin og gi R01 CA149633 fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den vanligste ikke-kutane maligniteter i vestlige samfunn og den andre ledende årsak til kreft dødsfall hos menn [1]. En rekke prospektive studier har undersøkt forholdet mellom kalsium og samlet prostata kreftrisiko, med desidert blandede resultater [2] – [6]. Flere studier som undersøker også forholdet mellom kalsiuminntak og risikoen for aggressive eller klinisk relevante prostatakreft har generert både null, [4], [6] og positive resultater [7] – [13]. I kontrast, to nyere studier funnet høyere serumkalsiumnivåene forbundet med aggressiv lesjoner eller dødelig prostatakreft [14], [15]. Kalsiumnivå i blodet er strengt regulert, og bare moderat påvirket av inntak av kalsium og absorption rate [16]. Dermed en mulig forklaring på uoverensstemmelser over studiepopulasjoner er at kosten inntak tiltak av kalsium ikke kan stemme overens med blodcalsiumkonsentrasjonen som prostatavevet er utsatt.
Magnesium er det nest vanligste intracellulære kation i kroppen , involvert med over 300 biologiske aktiviteter [17], og kalsium- og magnesiumnivået i kroppen er i fellesskap regulert gjennom en negativ feedback system [16], og gjennom konkurranse for intestinal absorpsjon og renal reabsorpsjon [18]. Kalsium og magnesium også konkurrere for membranbindingsseter inne i cellen, og foregående
in vitro
og
in vivo studier indikerer at
magnesium inhiberer kalsium aktivitet eller at magnesiummangel forsterker de fysiologiske effektene av kalsium [ ,,,0],17], [19], [20].
1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey funnet 79% av amerikanske voksne har en magnesium inntak under anbefalte kosten Allowance [21]. Magnesium mangel i vestlige samfunn har vært knyttet til insulinresistens [22], [23], type II diabetes [24], [25], metabolsk syndrom [26], koronar hjertesykdom [27], kolorektal kreft [28], og kolorektal adenom [29]. I likhet med forholdet mellom fedme og mest kroniske sykdommer, systemisk inflammasjon kan være en samlende vei ved hvilken magnesiummangel bidrar til et slikt bredt spekter av sykelighet [19], [30]. Kronisk betennelse kan også spille en nøkkelrolle i utviklingen fra normalt vev til prostata intraepitelial neoplasi (PIN) og prostata kreft [31], og det er også mulig at forhøyet betennelsesreaksjon i forbindelse med magnesiummangel er avhengig av samtidige kalsiumnivå [19 ].
formålet med denne studien er å undersøke sammenhengen mellom serum magnesium med prostata intraepitelial neoplasi (PIN), lavgradig prostatakreft, og høy grad av prostatakreft. Vi videre undersøkt samspillet mellom magnesium og kalsium nivåer på aggressiv eller høyverdig prostatakreft risiko, hypoteser som utilstrekkelig serum magnesium nivåer som reflekteres av et høyt serum forholdet mellom kalsium og magnesium vil bli assosiert med mer aggressiv prostatakreft.
Materialer og metoder
Studiepopulasjon
Nash menn Health Study (NMHS) benytter en multi-sentrert, hurtig-rekruttering protokollen for å samle kliniske, biologiske, atferdsmessige og kropps måledata fra menn planlagt for diagnostisk prostata biopsi. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke i samsvar med Vanderbilt University IRB. Menn planlagt for en diagnostisk prostata biopsi mellom 2002 og 2008 til en Vanderbilt University Medical Center (Nashville, Tennessee), Tennessee Valley Veterans Administration Hospital (Nashville, Tennessee), eller en stor privat urologi praksis i Nashville, ble kontaktet for rekruttering. Kvalifiserte deltakerne var 40 år eller eldre og hadde ingen tidligere prostata kreftdiagnose. Omtrent 95% av godkjente mennene nærmet seg for rekruttering enige om å delta, og studiepopulasjonen inkluderte 2100 kvalifiserte samtykkende fag. Patologi data ble analysert fra to laboratorier, men over 90% av pasientene ble diagnostisert på et stort fellesskap urologisk partnerskap med en patolog på stedet. Vi har sammenlignet i en sub-sample av 60 menn patologi score på biopsi fra patologi etter kjertel fjerning (den definitive staging) og fant lignende biopsi Gleason score kategorier.
Biomarker Sub-Study
I 2009 ble et sub-studie av 503 NMHS deltakerne utviklet for translasjonsforskning undersøkelser av lovende biomarkører antatt å være forbundet med prostata kreftrisiko. Vi inkluderte alle 137 ledige PIN tilfeller tilgjengelig for oss på den tiden gjennom rekruttering, og PIN tilfeller fungert som alder indeks for frekvenstilpasning. Vi tilfeldig valgt fra vår tilgjengelig rekrutterings 101 høyverdig prostatakreft tilfeller (Gleason = 7 (4 + 3 bare), 8, 9 eller 10) og 100 lavgradige prostatakreft tilfeller (Gleason = 6), slik at PIN-koden , lavgradig, og høy grad av tilfellene hadde en aldersfordeling mellom 50-80 år og hadde en lignende aldersfordeling ved hjelp av 5-års aldersgrupper. Vi har også tilfeldig valgt 165 biopsi-negative kontroller som bruker identiske alderskriteriene fra ca 900 kandidater, selv om vi oversamples kontroller mindre enn 55 år gjennom tilfeldig utvalg for å støtte analyse av yngre menn med færre kreft utfall.
Datainnsamling
Målinger av kroppsstørrelse og vekt ble samlet av en utdannet forskning medarbeider på tidspunktet for rekruttering. Deltakerne hadde på seg en sykehusklær eller andre lette klær, og ikke bruke sko. Figur gjennomgang inkludert alder, rase, PSA historie, og prostata nål-biopsi resultat (kreft, PIN, negativ, eller en mistenkelig, atypisk, eller andre lesjon). Gleason score ved biopsi ble også konstatert for fagene diagnostisert med kreft følgende patologi gjennomgang av biopsiprøve. Prostatavolum (cm
3) ble målt ved transrectal ultralyd (TRUS) i løpet av prostatabiopsi prosedyre. Familiehistorie med prostatakreft ble konstatert fra operasjons diagram, og ved en strukturert forskning spørreskjema gitt til hver deltaker på rekruttering.
Som en del av pre-biopsi klinikken besøk, er alle NMHS deltakerne bedt om å lage en liste av alle aktuelle medisiner hjemme eller å bringe sine medisiner på denne klinikken besøk. Før biopsi, vurderinger kirurgen alle svar opp med deltakeren å bekrefte at motivet har vært å ta de oppførte narkotika. I tillegg gjør kirurgen spesifikke spørsmål til gjenstand for legemidler som aspirin eller Warfarin som kan påvirke blødning eller clotting under biopsi prosedyre. Alle reseptbelagte og reseptfrie legemidler ble abstrahert fra den medisinske posten etter samtykke fra deltakeren. Narkotika kategoriene ble utviklet for å representere menn som får behandling for hjerte-og karsykdommer, diabetes, BPH, eller ta et ikke-steroid antiinflammatorisk middel. Narkotika formulert som en kombinasjon av to eller flere aktive legemidler ble klassifisert av hver av komponent narkotika.
biomarkør Analyser
Serum konsentrasjon av magnesium og kalsium ble bestemt ved standard analytisk metode på Beckman DXC 800 kjemi analysator levert av Vanderbilt patologi laboratorium Services med en intra-assay variasjonskoeffisient på 2,0. Flere biomarkører forbundet med fedme ble også analysert. Alle studie biomarkør analyser inkluderer en standard sett med tomme og positive kontroller og ble utført i et enkelt parti og blind for kasus-kontrollstatus.
Data Analysis
Blant 503 deltakere, droppet vi disse aktørene (en høyverdig kreft, en PIN-kode, en kontroll) for mangler magnesium nivåer; (En kontroll, en lavgradig kreft, en PIN-kode) for manglende kalsiumnivå; og (en PIN-kode, en høyverdig kreft) for mangler både Mg og Ca. Vi droppet også en PIN tilfelle med alvorlig hypokalsemi (2,5 ng /ml). Dermed følger den endelige analysestudiepopulasjonen 494 deltakere (99 høyverdig kreft og 99 lavgradig kreft, 133 PIN og 163 negativer). Analyser som kontrollerte for WHR ble begrenset til 493 deltakere med WHR.
Den nåværende molekylære sub-studie ble uavhengig finansiert for å teste vår
a priori
hypotese, som nevnt fra vår bevilgning, at lav serum magnesium nivåer er assosiert med økt risiko for PIN- og prostatakreft, kanskje mer blant menn med forhøyet kalsiumnivå. Dermed våre primæranalyser undersøkt sammenhengen mellom serum magnesium og kalsium /magnesium-forhold og risiko for PIN- og prostatakreft, mens alle andre analyser ble utført for å støtte den primære analysen eller for å utforske naturen av våre viktigste funn. Fordi vi også foreslått retning av foreningen i
a priori
hypotese, ensidige tester ble utført for primære hypoteser.
Før teste vår primære hypotese, foreløpige analyser har sammenlignet bety magnesium og kalsiumnivå på tvers av alderskategorier, demografi, fedme tiltak, PSA nivåer, prostatavolum, NSAID, behandling for BPH, CVD, hyperkolesterolemi, eller diabetes. Fordelingen av magnesium, kalsium, og forholdet av kalsium til magnesium-forholdet (Ca /Mg) ble tilnærmet normalfordelt, og derfor ikke ble transformert for analyse. Vårt primære analyser sammenlignet gjennomsnitts magnesium og kalsium nivåer mellom kreft, PIN, og kontrollgrupper. Vi rapporterer gjennomsnittsverdier justert for WHR, diabetes behandling, CVD behandling, og løp i en lineær modell etter å finne at disse faktorene var signifikant assosiert med enten kalsium eller magnesium nivåer, Orca /Mg (p 0,05). Vi har også justert for alder for å imøtekomme potensial rest confounding ikke adressert gjennom frekvenstilpasning av saker og kontroller for biomarkør sub-studie. Logistisk regresjon ble brukt til å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall oppsummerer sammenhengen mellom magnesium, kalsium, eller Ca /Mg med hvert enkelt tilfelle utfall i separate modeller justert for alder eller for alder, WHR, rase, og behandling for diabetes og CVD. Magnesium, kalsium og Ca /Mg ble skalert som kontinuerlige variabler eller kategorisert på tertiles av kontroll-gruppen distribusjon. Tester for samhandling ble bestemt ved å kryss-produkt sikt mellom magnesium eller kalsium og kovariatene av interesse i nærvær av hver hoved-effekt og andre kovariater.
Resultater
Controls, PIN tilfeller, og krefttilfeller hadde lignende distribusjoner for alder, rase og familie historie av prostatakreft (tabell 1). Serumnivå av magnesium, kalsium, og Ca /Mg i gjennomsnitt 2,14 ng /ml 9,72 ng /ml, og 4,58, respektivt. Magnesium nivåer ble ikke signifikant korrelert med kalsiumnivå ordnede (r = -0,06, p = 0,17), eller innen kontroller (r = 0,06, 0,48), eller lavgradig (r = -0,05, p = 0,62) eller høyverdig (r = -0,07, 0,52) kreft cases.There var en signifikant, men svak invers korrelasjon mellom magnesium og kalsium nivåer blant PIN tilfeller (r = -0,20, p = 0,02).
magnesium nivåene var signifikant lavere hos ikke-hvite deltakere, samt deltakere som behandles for diabetes eller CVD (tabell 2). Imidlertid er bare 16 ikke-hvite forsøkspersoner ble behandlet for diabetes. Kalsium og Ca /Mg ble også signifikant assosiert med behandling for diabetes, og Ca /Mg-forholdet var betydelig lavere blant hvite i forhold til ikke-hvite. Videre serum kalsium og Ca /Mg-forholdet var betydelig høyere med en høyere WHR. I motsetning til dette, magnesium, kalsium, og Ca /Mg var ikke signifikant assosiert med nåværende bruk av steroid-reduktase-inhibitorer og /eller alfablokkere, PSA-nivåer, prostata størrelse, BMI, eller andre faktorer vurderes. Dermed fikk endelige analysemodeller ikke justere for dagens bruk av steroid reduktasehemmere og /eller alfablokkere, PSA og prostata størrelse, BMI, eller volum.
Magnesium nivåer var ca 5% lavere blant høy- grade krefttilfeller sammenlignet med kontrollgruppen (p = 0,04) eller PIN-tilfeller (p = 0,03) etter justering for alder, WHR, rase, og behandling for diabetes og hjerte-og karsykdom (Tabell 3). Følgelig Ca /Mg-forholdet var signifikant høyere blant høyverdige saker sammenlignet med kontroller (p = 0,01) og PIN-tilfeller (p = 0,05). Ca /Mg-forholdet var også høyere blant høyverdige krefttilfeller i forhold til lav grad av tilfellene (p = 0,05). I kontrast, serumkalsiumnivå var noe høyere blant høyverdig prostatakreft tilfeller, men forskjeller i kalsiumnivået mellom gruppene var ikke statistisk signifikant.
På samme måte ble økende magnesium nivåer assosiert med en lavere sannsynlighet for blir diagnostisert med høyverdig prostatakreft. For eksempel ble magnesiumnivåer i den høyeste tertile forbundet med en tilnærmet 48% reduksjon i risiko (OR = 0,52, (0,26, 1,02,. P-trend = 0,04) Denne forbindelsen ble sterkere etter ytterligere kontroll for kalsium (OR = 0,48 ( 0,24 til 0,96,.. p-trend = 0,03) (tabell 4) Mens høyverdig kreft ikke var forbundet med kalsium nivåer, Ca /Mg-forholdet var forbundet med en økende trend for større risiko for høyverdig prostatakreft Videre ca /Mg som en kontinuerlig variabel var signifikant forbundet med høy grad av sykdom (OR = 2,81 (1,24, 6,36), justert for magnesium, kalsium og andre kovariater). Tabell 5 oppsummerer forholdet mellom magnesium nivåer og høyverdig sykdom tvers kalsiumnivå, og antyder at høyere nivåer av magnesium kan redusere risikoen for høyverdig prostatakreft blant menn med høye kalsiumnivåer (OR = 0,48 (0,23, 1,00)).
Diskusjoner
Vi fant magnesiumverdier i serum, og forholdet av kalsium til magnesium (Ca /Mg), var signifikant assosiert med høy grad av prostatacancer. Kalsiumnivået alene, i motsetning, ble ikke konsekvent forbundet med prostatakreft eller PIN-kode. Våre analyser også foreslått at økt blod magnesium nivåer har en effekt som kan være minst delvis avhengig av kalsiumnivå mot patogenesen for høyverdig prostatakreft.
Kalsium har lenge hatt en interesse for kreft med essensielle messenger roller regulering av cellesyklus proliferasjon og apoptose [32] – [34]. Kalsium forbruk kan også redusere produksjonen av 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25 (OH) 2D, kalsitriol), hormonelle form for vitamin D [35]. Men studier av kosten kalsiuminntak i forhold til aggressiv prostatakreft produsert blandede resultater [2], med lite bevis for en sammenheng i Melbourne Collaborative Cohort Study [6], kalsium Polyp Prevention Study [3], prostata, lunge , tykktarms og eggstokkreft Screening Trial [4], eller en fersk prospektiv analyse av kalsiumnivå i blodet [5]. I motsetning til dette, har flere prospektive studier antydet at større inntak av kalsium [2], eller et høyere nivå av serumkalsium [14], [15] er forbundet med aggressive, dårlig differensierte, lesjoner eller dødelig prostatakreft. Vår analyse kan være den første til å foreslå at forholdet mellom kalsium og prostatacancer er avhengig, i det minste i en viss grad, på counter-effekter av magnesium, og gir en mulig forklaring på noen inkonsistens i tidligere studier.
Magnesium spiller en viktig rolle i DNA-reparasjon, celledifferensiering og spredning, apoptose, og angiogenese [17], [19], [36]. Magnesium mangel er også knyttet til den inflammatoriske respons [19] og oksidativt stress [37], mens magnesium tilskudd, i motsetning til dette forbedrer insulinfølsomhet og reduserer insulinnivåer [23] [22]. Gitt det brede spekteret av biologiske funksjoner avhengig av magnesium, er det svært sannsynlig at magnesium-mangel kan påvirke flere baner mot tumorigenesis på tvers av kroppen. For eksempel, en fersk studie fant mus transplantert med Lewis lungekarsinom og motta en lav-Mg diett hadde en betydelig 70% reduksjon i primærtumorvekst, men hadde også en høyere metastatisk potensial [38]. Interessant nok har vi funnet lavt serum Mg var bare forbundet med en økt risiko for høy grad av prostatakreft, men ikke pin eller lav grad av prostatacancer, kanskje i samsvar med den høyere metastatiske potensial som finnes i de tidligere dyrestudier. Magnesium virker som en fysiologisk antagonist til ionisert kalsium [17], og et lavt nivå av ionisert magnesium kan videre potentate aktiviteten av ionisert kalsium [17]. Vi fant Ca /Mg-forholdet ble forbundet med høy grad av prostatakreft etter justering for magnesium og kalsium nivåer, og det var en noe sterkere, men ikke vesentlig sterkere, assosiasjon mellom magnesium og høyverdig prostatakreft blant menn med høyere serum kalsium.
Dermed våre data tyder på at magnesiumnivået kan påvirke utviklingen av prostata lesjoner til en høyere klasse. Migrasjon studiene videre avsløre en betydelig økning i forekomsten av prostatakreft som menn flytter fra Øst-Asia til Vesten [29], [39], mens aldersspesifikke forekomsten av lat og tidlig stadium prostata kreft lesjoner påvist ved obduksjon er relativt ensartet på tvers av land [40]. Magnesium inntak er lik mellom øst og vest, men forholdet mellom kalsium og magnesium inntak er mye høyere (2,8) i den amerikanske befolkningen enn (1,6) i Øst-Asia [29], kanskje bidra til internasjonale forskjeller i prostata kreftrisiko er beskrevet ovenfor, så vel som tykktarmskreft [29]. Vi fant tidligere at kalsium /magnesium inntak forholdet endret sammenhengen mellom inntak av kalsium og magnesium inntak på risikoen for tykktarms adenom [29]. Tilsvarende fant vi i vår nåværende studie av prostatakreft som afro-amerikanere hadde en signifikant høyere Ca /Mg serum ratio enn hvite, og våre funn gi en mulig underliggende mekanisme for rasemessig ulikhet i dødelig prostatakreft.
Det er flere styrker til denne analysen, inkludert muligheten til å vurdere potensialet for deteksjon skjevheter knyttet til forskjeller i PSA, prostatavolum. Blod ble samlet før diagnose og behandling, og kroppsstørrelse tiltak ble konstatert av utdannet personale. En bekymring er at den tidsmessige forholdet mellom magnesium eller kalsium /magnesium-forholdet, og karsinogenese ikke kan endelig bestemt. Selv om vi ikke kan utelukke at de endringer i nivåene av magnesium og kalsium er en effekt snarere enn en årsak til prostatakreft, tidligere dyrestudier tyder på at våre foreninger er ikke en effekt av prostatakreft. Videre tidligere studier på mennesker funnet lavere nivåer av magnesium (og dermed høyere serum kalsium /magnesium ratio) føre til betennelse og insulinresistens som har vært knyttet til utviklingen av prostatakreft. I vår studie fant vi bare signifikante forskjeller mellom negative kontroller med høy grad av kreft, men ikke pin eller lavgradig kreft. Dette hevder at lavere nivåer av magnesium (eller høyt kalsium /magnesium-forholdet) er ikke bare en følge av kreft, men fjerner ikke den mulighet at høy grad av kreft på en eller annen måte påvirker blod Mg-nivåer. Det er en noe høyere sannsynlighet for at høy grad av prostatacancer har spredning til benet, og ben gir et oppbevaringssted for sirkulering av kalsium og magnesium. Men klinisk diagram anmeldelse fra 189 prostatakreft saker fra denne studien fant at ingen bevis for metastatisk sykdom eller spredning til lymfeknuter på diagnose. Likevel er prospektive studier garantert å bekrefte våre nye funn. Selv om menn med før BPH kirurgi ikke var kvalifisert for denne analysen, og vi fant ingen sammenheng mellom nåværende BPH behandling med Mg eller Ca, kan vi ikke eliminere muligheten for at en antagelig lite antall tidligere finasterid bruker påvirket våre resultater. Forskjellen i Ca /Mg serum forholdet mellom hvite og afro-amerikanere må tolkes med varsomhet, fordi dette var en sekundær analysisbased på bare 50 afroamerikanske deltakere.
Våre funn tyder på at høyere blod magnesium nivåer er assosiert med en lavere risiko for høyverdig prostatakreft. Den nedre forholdet mellom kalsium og magnesium var også assosiert med høy grad av prostatakreft, noe som tyder på interaksjonen mellom magnesium og kalsium spiller en rolle i patogenesen og utviklingen av sykdommen til en mer klinisk relevant fase. Disse funnene, hvis bekreftet, kan gi en ny avenue for personlig forebygging eller adjuvant behandling av prostatakreft.
Takk
Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer offisielle visninger av National Cancer Institute eller National Institutes of Health.
