Abstract
Bakgrunn
Bekymringer har vært reist sikkerheten bisfosfonater; spesielt en mulig kobling mellom bisfosfonater bruk og øvre gastrointestinal (GI) kreft. To publiserte studier med ulike studiepopulasjoner, men hentet fra tidligere versjoner av den samme nasjonale britiske database, avvikende konklusjoner: en finne noe bevis for økt risiko for mage- eller spiserørskreft hos bisfosfonatbehandlede brukere og en finne en liten, men signifikant økt risiko av spiserørskreft knyttet til varighet av bisfosfonater bruk.
metodikk /hovedfunnene
design-A kasus-kontrollstudie som sammenligner bisfosfonat forskrivning i tilfeller av øvre GI kreft 1995-2007 hjelp UK primærhelsetjenesten elektronisk pasientjournaler (GPRD).
Hoved effektmål-relativ risiko (rundet av til Odds Ratio for sjeldne hendelser) for øsofagal og magekreft utvikling i bisfosfonat brukere sammenlignet med ikke-brukere. Oddsen for å være et tilfelle av spiserørskreft, justert for røykestatus, ble betydelig økt hos kvinner som hadde hatt en eller flere bisfosfonat resepter, odds ratio 1 · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) sammenlignet med ikke- brukere. Det var ingen signifikant effekt på magekreft hos kvinner, odds ratio justert for røykestatus, 1,06 (95% KI 0,83 til 1,37) og heller ingen åpenbar risiko hos menn for enten i spiserøret eller magekreft, odds ratio justert for røykestatus 0,78 (95 % KI 0,56 til 1,09) og 0,87 (95% KI 0,55 til 1,36) hhv.
Konklusjon /betydning
Våre resultater støtter en liten, men signifikant økt risiko for kreft i spiserøret hos kvinner foreskrevet bisfosfonater og er basert på det største antall eksponerte tilfeller hittil i Storbritannia
Citation. Wright E, Schofield PT, Seed P, Molokhia M (2012) Bisfosfonater og risikoen for Upper Gastrointestinal Cancer – En kasus-kontrollstudie hjelp General Practice forskningsinformasjon (GPRD). PLoS ONE 7 (10): e47616. doi: 10,1371 /journal.pone.0047616
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 26 februar 2012; Godkjent: 19 september 2012; Publisert: 24 oktober 2012
Copyright: © 2012 Wright et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen er støttet av National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre ved Guy og St. Thomas «NHS Foundation Trust og Kings College London. Den GPRD datasett for denne studien ble innhentet under forskningssamarbeid lisens finansiert av Medical Research Council og studien ble godkjent av Independent Scientific Advisory Committee av GPRD (protokoll nummer 09_093R). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. MM har mottatt tilskudd fra Astrazeneca og Pfizer og fra de alvorlige bivirkninger Consortium (samarbeid akademia . industrien) for studier av legemiddel reactions.This endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer
Innledning
Det har vært en 20-fold økning i forskrivning av bisfosfonater generelt og alendronat spesielt de siste årene. I 1992 0 · 2% av kvinner over 40 som inngår i Storbritannia Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) ble foreskrevet et bisfosfonat, men innen 2005 hadde dette steget til 4 · 1%. Samtidig har det vært en parallell reduksjon i hormonbehandling (HRT) forskrivning fra 8 · 2% i 1991-7 · 0% i 2005, med et fall 50% siden 2002, i stor grad drevet av bekymringer over økte risikoen for brystkreft kreft (og i mindre grad eggstokkreft) og kardiovaskulære hendelser. [1]
Bisfosfonater og spesielt alendronat er godt kjent for å forårsake både dyspepsi og inflammatoriske endringer så som erosiv øsofagitt, forsinket tilheling, og slimhinne abnormiteter. [ ,,,0],2] flerkjernede kjempeceller har blitt oppdaget i øsofagus inflammatoriske eksudater. Hvorvidt disse kan gjennomgå malign transformasjon er ikke kjent, men bekymringer har vært reist en mulig sammenheng mellom bisfosfonater bruk og øvre GI kreft. [3], [4]
Wysowski [3], i sin rapport til US Federal Drug Administration (FDA), bemerket at siden innledende markedsføring av alendronat i 1995 FDA hadde mottatt 23 rapporter om pasienter som utviklet øsofagus svulster etter inntak av stoffet. Vanligvis 2 år har gått fra tids pasientene begynte å ta medikamentet og utbruddet av kreft i spiserøret. I Europa og Japan ytterligere 31 tilfeller hadde blitt rapportert knytte spiserørskreft og bisfosfonater bruk. FDA rapportering inkluderte ikke noen nevner data. Wysowski foreslo distal spiserørskreft kan være assosiert med bisfosfonater bruk, men anbefales mer grundig studie tilnærminger med tilstrekkelig størrelse, lengde på oppfølging, inkludering av en kontrollgruppe, og kontroll for konfunderende variabler. I mellomtiden forfatterne oppmerksom på at stoffene ikke bør benyttes i pasienter med Barretts øsofagus (en unormal forandring i cellene i den nedre delen av spiserøret, antas å skyldes hovedsaklig av kronisk syre fra magesekken, er dens viktigste betydning en økt risiko for å utvikle adenokarsinom i spiserøret). Men Merck (skaperne av alendronat) har ikke rapportert noen tilfeller av kreft i spiserøret knyttet til bisfosfonat bruk i deres kliniske database på 17.000 pasienter.
Etter FDA rapporter, rask kommunikasjon av studier ved hjelp av en stor nasjonal database i Danmark og Medicare begunstigede i USA konkluderte var det ingen bevis for en økt risiko for kreft i spiserøret i bisfosfonat brukere [5], [6]. Men igjen oppfølgingsperioden var kort (2 år). På grunn av den relative sjeldenhet av disse forhold og begrenset antall pasienter, var konfidensintervallet bred, og det var umulig å konkludere om det kunne være en klinisk viktig forening. To publiserte studier med Storbritannia Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) avvikende konklusjoner. Cardwell et al. [7] i en retrospektiv kohortstudie fant ingen bevis for en økning i den samlede risiko for mage og spiserørskreft hos bisfosfonatbehandlede brukere sammenlignet med ikke-brukere, Hazard Ratio 0 · 96, (95% KI 0 · 74- 1 · 49), men igjen konfidensintervall var bred (dvs. studien er også konsistent med en ganske betydelig effekt). Green et al. [8] gjennomført en nøstet kasus-kontrollstudie ved hjelp av et utvalg som er trukket fra samme database og funnet en samlet økt risiko for kreft i spiserøret i bisfosfonat brukere (relativ risiko 1 · 30, 95% KI 1 · 02-1 · 66). Denne økte med mer enn ti resepter eller lenger enn tre år bruk (RR 1 · 93). Selv om disse studier ser ut til å gi forskjellige resultater, de relativt brede konfidensintervallene overlapper hverandre i det vesentlige, slik at resultatene kunne være i samsvar med en lignende størrelsesorden av risiko. I Cardwell studie en relativt liten andel av utsatte saker ble tatt begrensende kraft og presisjon.
Dixon og Solomon [9] har gjennomgått i detalj de motstridende resultatene av disse to studiene og konkluderte på samme måte at selv når avgrense forhold til pasienter med mer enn tre års eksponering for bisfosfonater (som åpner for induksjon og ventetid perioder) konfidensintervallene av den relative risikoen for begge studiene inkluderte muligheten for en 50% økning i risiko. På mindre enn tre år eksponering, selv om verken studien fant en økning i relativ risiko for kreft i spiserøret med bisfosfonater bruk, Dixon og Solomon påpeke at konfidensintervall både span ett, og derfor bør man si at resultatene er «usikker» snarere enn «det er ingen effekt». De øvre grensene for RR er av 3 års eksponering er 1,73 og 1,81 henholdsvis i henhold til de 95% konfidensintervall av de to analysene. De merker «det er derfor sannsynlig i begge studier som, til tross for den beste gjetning er av «ingen økt risiko», kan det være så mye som en 70% økning i utgangsrisikoen. «
Haber et al [10] konkluderte etter å ha gjennom både grønn og Cardwell studier og observasjonsstudie på forekomst av spiserørskreft hos pasienter med Barretts øsofagus tar bisfosfonater ved Nugyen [11], samt kasuistikker i Wysowski artikkel, at «bevisene på bruk av bisfosfonater og kreftfaren er svak og motstridende «.
Vårt primære mål var å gjennomføre en retrospektiv kasus-kontrollstudie med størst mulig kraft ved hjelp av en stor UK primærhelsetjenesten databasen (GPRD), til avgjøre hvorvidt noen sammenheng eksisterer mellom forskrivning av alendronat spesielt (og bisfosfonater generelt) og utvikling av øvre GI malignitet. Vi var spesielt opptatt av å ha nok statistisk styrke til å oppdage en liten økning i en sjelden, men alvorlig sykdom, og derfor valgte å gjøre en matchet kasus-kontrollstudie ved hjelp av alle kjente tilfeller av spiserørs og magekreft. Selv om dette er den tredje studie basert på data hentet fra GRPD, bruker den en senere og betydelig større versjon av databasen, og det er vesentlig kraftigere.
Metoder
Kilde befolkningen
studie~~POS=TRUNC inkluderte alle voksne (menn kvinner) som er registrert med opp til standard GP (General Practitioner) praksis i Storbritannia Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) fra 1/1/1995 til 31/12/2007. Den GPRD er en primærhelsetjenesten database som holder ca 5 millioner langsgående anonymiserte registreringer av pasienter registrert med en nasjonal helsetjeneste (NHS) GP. [12] Bare britiske allmennpraksis med data av godkjent kvalitet kan bidra til databasen. Strenge regler blir fulgt av praksis for dataregistrering. Nøyaktigheten og fullstendigheten av GPRD data, særlig med hensyn til forskrivning (nesten 100%) og kreftdiagnose (95%) er høy og har blitt bekreftet i valideringsstudier. [13], [14]. Dataene ekstraksjon ble gjennomført fra mai 2010-versjonen av GPRD.
Case og kontroll definisjon
Cases hadde en klinisk eller henvisning registrering av hendelsen øvre GI (UGI) malignitet i studietiden og deres registreringsperioden
UGI kreft hendelser ble identifisert ved hjelp av følgende LES koder:. (Se vedlegg S1 for fullstendig liste)
B11 + alt datter koder-ondartet svulst i magen
B10 + alt datter koder-ondartet svulst i spiserøret
BB55-linitis plastica
BB5C-gastrinoma og karsinom
B105-ondartet svulst i nedre tredjedel av spiserør
B10z-spiserørskreft
B11-1-mage svulst
for hver sak, fire kontrollpasienter matchet på alder (+/- 2 år) og kjønn, og med ingen registrering av UGI kreft ble valgt ut fra databasen. Observasjonsvindu samsvar ble anvendt: dvs. observasjon av alle fire kontroller startet før den for tilfellet, og ble avsluttet etter at av saken. Observasjons tider av kontrollene matchet nøyaktig de av sine matchet tilfeller. Kontroll hendelser utenfor observasjonsvindu av saken ble ignorert. Perioden med oppfølging var tidligste av:. Død, sist pasientjournal, praksis overføring, eller slutten av studieperioden
Eksponering vurdering. (Bisfosfonater bruk)
Bisfosfonater bruk ble definert som enhver pasient noensinne foreskrevet et bisfosfonat løpet av studieperioden. Vi ekskluderte pasienter med resepter for bisfosfonater lisensiert til å behandle Paget sykdom eller skjelettmetastaser (pamidronat, Ibandronate) i sensitivitetsanalysen som disse pasientene ville allerede være lider av kreft eller Pagets sykdom. Varighet av bisfosfonater bruk var tiden mellom første og siste resept. Vi kategorisert bisfosfonater bruk av antall resepter utstedt i studieperioden til lav ( 10 resepter) og høy ( 10 resepter).
kovariater
Som kovariater og potensielle confounders vi evaluert tilstedeværelsen av røyk som en viktig risikofaktor for UGI kreft. Røyking ble definert som noen registrering av bruk fra 1980. Vi har også justert for alkoholinntak, dyspepsi, protonpumpehemmer (PPI) bruke,
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) status og kropp mass index (BMI), selv om tidligere studier ikke hadde vist effekt. [8]
Prøve størrelse beregning
Vanligvis for sjeldne sykdommer case control-studier brukes til å maksimere effektiviteten og makt til å gi et gyldig anslag av risiko eller hasardratio. Bruk av flere kontroller per tilfelle kan øke kraften, selv om forsterkningen i kraft som er over 4 kontroller er forholdsvis liten. Med 8.000 tilfeller 32.000 kontroller, beregnet vi vi ville ha 89% kraft for å detektere en forskjell på 2% (50% mot 52%) i hastigheten av bisfosfonat bruk i de to armene. Hvis frekvensen av bisfosfonat bruk var lavere, ville den minste detekterbare odds ratio økes; men klinisk betydning vil være lik. For eksempel, for 4% bruk i kontroller (en mer realistisk tall basert på ferske tall) [8] og 4 · 8% bruk i tilfeller vi ville være i stand til å oppdage en odds ratio på 1 · 21 med 88% strøm. Vi brukte en matchet (alder og kjønn) design for å redusere forvirrende.
Statistiske metoder
Tatt i betraktning den matchet studiedesign vi brukte betinget logistisk regresjon for å beregne ujusterte og justerte odds ratio (ORS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (cIS) for sammenhengen mellom bisfosfonat bruk og UGI kreft. Vi justert for hovedfeilkilden røyking, samt alkoholinntak, dyspepsi, protonpumpeinhibitor (PPI) bruk,
H. pylori
status og kroppsmasseindeks (BMI). Vi testet for samspillet mellom kjønn og bisfosfonater bruk og risiko for øvre GI kreft. Vi begrenset analysene til spiserørskreft, magekreft og alendronat alene. Vi har gjennomført sensitivitetsanalyser som følger: unntatt bisfosfonater brukes til å behandle benmetastaser; unntatt bisfosfonater startet 6 måneder eller mindre før diagnosen UGI kreft og uten tilfeller der LES kode for UGI kreft var usikker. Alle analyser ble utført ved bruk av Stata versjon 11 (Stata Corporation, USA).
Resultater
Vi har mottatt data på 8,636 tilfeller av UGI kreft hvor kreftdiagnose datoen var mellom 1 januar 1995, og 31 desember 2007, og 34,544 kontroller, 4 per sak, matchet på alder (+/- 2 år) og kjønn. Vi først analysert det fullstendige datasettet og deretter sett på undergrupper av øsofagus og mage krefttilfeller og kontroller. Tabell 1 gir sammendrag beskrivende statistikk separat for sakene og kontroller.
Statistical Analysis
Fare for alle bisfosfonater på UGI kreft
Vi undersøkte i utgangspunktet effekten av alle bisfosfonater på UGI kreft hos både menn og kvinner, og fant en odds ratio (OR) for 1 · 13 (95% KI 0 · 99-1 · 28) for menn og kvinner kombinert (vedlegg S2). OR for effekten av alle bisfosfonater på UGI kreft hos kvinner justert for røykestatus var en · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 56) og 0 · 81 (95% KI 0 · 62-1 · 06) for menn.
Fare for alle bisfosfonater på kreft i spiserøret og magekreft
Når vi analyserte effekten av alle bisfosfonater på spiserørskreft eneste vi fant en OR av 1 · 43 (95% CI 1 · 18-1 · 72) hos kvinner og 0 · 87 (95% KI 0 · 65-1 · 18) hos menn. De tilsvarende resultater for magekreft var OR 1,06 (95% KI 0,83 til 1,35) hos kvinner og OR 0,77 (95% KI 0,50 til 1,20) hos menn. Justere analysene for røykestatus ikke endre resultatene betydelig. OR for effekten av alle bisfosfonater på spiserørskreft justert for røykestatus var en · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) for kvinner og 0 · 78 (95% KI 0 · 56-1 · 09) for menn (tabell 2 og 3).
Fare for alendronat alene på spiserørskreft
Når vi begrenset til alendronat alene fant vi tilsvarende ORS av 1,37 (95% KI 1,07 -1,75) for kvinner og 0,78 (95% KI 0,50 til 1,22). OR for alendronat alene på spiserørskreft justert for røykestatus var en · 42 (95% CI 1 · 10-1 · 83) for kvinner og 0 · 73 (95% KI 0 · 46-1 · 17) for menn (tabell 4).
interaksjon med bisfosfonater bruk og spiserørskreft risiko med kjønn
Vi så på samspillet av bisfosfonat bruk og spiserørskreft risiko med kjønn, noe som ga en OR av 1 · 27 (95% CI 1 · 10-1 · 47) for kvinner (tabell 2) og 0 · 84 (95% KI 0 · 66-1 · 07) for menn (Tabell 3); med andre ord syntes det å være en effekt hos kvinner, men ikke hos menn. Samspillet mellom bisfosfonater bruk og kjønn, bruk av sannsynligheten-ratio test (LRT) var statistisk signifikant, p = 0,0011.
Sensivitetsanalyse
Vi utførte tre sensitivitetsanalyser hvorav ingen vesentlig endret resultatene (tabell 5). Først ekskluderte vi bisfosfonater lisensiert til å behandle benmetastaser, da disse pasientene per definisjon ville allerede være lider av kreft. De tilsvarende ORS for effekten av alle bisfosfonater på UGI kreft justert for røykestatus var en · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 57) for kvinner og 0 · 80 (95% KI 0 · 61-1 · 05) for menn. Dernest vi ekskludert resepter av bisfosfonater startet seks måneder eller mindre før UGI diagnose date med den begrunnelse at tidsintervallet var for kort for bisfosfonater å være utløsende. De påfølgende ORS justert for røykestatus var en · 30 (95% CI 1 · 10-1 · 53) for kvinner og 0 · 77 (95% KI 0 · 58-1 · 04) for menn. Til slutt vi ekskludert tilfeller der LES kode for UGI kreftdiagnose var usikker. ORS justert for røyking i disse tilfellene var en · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 56) for kvinner og 0 · 81 (95% KI 0 · 62-1 · 06) for menn.
Diskusjoner
oppsummering av hovedfunn
resultatene viser at kvinnelige tilfeller av kreft i spiserøret var signifikant mer sannsynlig å ha blitt foreskrevet et bisfosfonat enn kontroller. Denne effekten var mer uttalt når vi så på alendronat i stedet for alle bisfosfonater. Risikoen forble signifikant etter justering for effekten av røyking. Det var ingen signifikant tydelig effekt hos menn selv om konfidensintervallene ikke utelukker dette. Det var heller ingen effekt på magekreft. Justert for kovariater – dyspepsi, PPI bruk, BMI, alkoholinntak og
H. pylori
status endret ikke resultatet
Eksklusive bisfosfonater foreskrevet for benmetastaser.; bisfosfonater startet 6 måneder eller mindre før diagnosen øvre GI kreft og tilfeller hvor det var usikkerhet knyttet til LES koding av saken var ikke signifikant endre resultatene.
Fra dataene, 95 ut av 4442 kvinnelige tilfeller av øvre GI kreft årlig i Storbritannia kan være knyttet til bisfosfonat bruk (basert på en OR av 1 · 34 for bisfosfonater kvinner for UGI kreft, 4442 nye tilfeller av UGI kreft hos kvinner i 2007 og 8 · 43% av kvinnelige tilfeller av UGI kreft blir foreskrevet et bisfosfonat). [15]
Hvordan våre studier skilte seg fra andre funn
Solomon et al [6] i sitt svar til Wysowski artikkel brukes sEER (Surveillance, epidemiologi og sluttresultatet ) registerdata å sammenligne priser av spiserørskreft hos personer som får orale bisfosfonater med de som får andre medisiner for osteoporose og den generelle forekomsten i seer registeret. De fant ikke forskjell, men som de innrømmet, på grunn av sjeldenhet av spiserørskreft, var konfidensintervallet veldig bredt og forenlig med en effekt samt noen effekt.
Nugyen et al [11] utført en nestet case-control studie som undersøker bisfosfonater bruk i øsofagus krefttilfeller og kontroller hos pasienter med Barretts øsofagus. Dataene kom fra National Department of Veterans Affairs database. De fant ikke signifikant forskjell mellom gruppene, men antall tilfeller og kontroller var relativt små (116 og 696 henholdsvis) og antall bisfosfonat brukere i begge gruppene var liten som forfatterne innrømme begrenser makten til å påvise signifikante forskjeller mellom grupper.
Abrahamsen og kolleger har rapportert to kohortstudier ved hjelp av data fra nasjonale registre i Danmark. Den første i 2009 [5], publisert som en respons på Wysowski er rapportert om tilfeller, så på 13,678 pasienter med frakturer som hadde brukt bisfosfonater og sammenlignet dem med 27,356 kontroller av samme kjønn og samme alder og brudd type. De fant en redusert forekomst av kreft i spiserøret i gruppen bisfosfonater og ingen forskjell i magekreft mellom de to gruppene. Men oppfølgingsperioden var relativt kort (2,2 år), og det totale antall tilfeller identifisert liten (37 og 48 for mage og spiserørskreft henholdsvis). I november 2010 rapporterte de en videre studier, som sammenlignet 30,606 alendronat brukere med 122,424 matchede kontroller [16]. Denne gangen fant de en lavere risiko for magekreft i alendronat gruppe (OR 0,61; 95% KI 0,39 til 0,97) og ingen økt risiko for kreft i spiserøret (OR 0,71; 95% CI 0,43 til 1,19), men konfidensintervallet for spiserørs kreft er ganske bred og er kompatibel med en effekt samt noen effekt. De fant også at alendronat brukere var mer sannsynlig å ha hatt en siste øvre endoskopi.
Vestargaard [17] utført en annen kohort studie av danske pasienter, men med betydelig større tall. 103,562 pasienter som bruker legemidler for osteoporose ble sammenlignet med 310 683 alders- og kjønns matchet kontroller. De fant en økt risiko med alendronat og etidronate for spiserørskreft (RR 2,32 og 2,00 henholdsvis) som var mest uttalt for lave doser og kort varighet, men fortsatt til stede ved høyere doser og lengre varighet.
Chen et al [18 ] har brukt krav data fra National Health Insurance Database of Taiwan (NHIRD) for å utføre en kasus-kontrollstudie som sammenligner alendronat resepter i 282 tilfeller av kreft i spiserøret og 2,811 kontroller. De fant 31,2% av tilfellene hadde blitt foreskrevet alendronat og 27,1% av kontrollene som likestilles med en justert OR på 0,61; 95% KI 0,21 til 1,75 med en p-verdi på 0,36. Konfidensintervallet, som i andre studier, er kompatibel med en beskjeden effekt (f.eks 50% økning eller reduksjon) samt noen effekt.
Ho et al [19] nylig publisert en studie fra Taiwan bruker samme krav database (NHIRD). Dette var en stor kasus-kontrollstudie som sammenligner orale bisfosfonater forskrivning i 16,204 tilfeller av kreft i spiserøret med 64,816 kontroller. Totalt fant de bisfosfonater hadde blitt foreskrevet til 7,8% av tilfellene versus 3,6% av kontrollene, men de deretter bryte analysen ned av hyppigheten av bruk av bisfosfonater og finne en synkende trend fra ORS fra sjelden til vanlige brukere av 3,86 til 2,68 og også med tiden observert og konkluderer med at det ikke er noen virkning. Dessverre ingen konfidensintervall rapporteres og antall hyppige og regelmessige bisfosfonat brukere er svært liten samlet; forfatterne stole på den grunnleggende feil å sammenligne p-verdier mellom ulike store grupper i stedet for å gjennomføre en gyldig test. [20] Hvis man ser på den sjeldne brukergruppen som har det største antall saker og kontroller for de tre observasjonsperioder deretter på eller er er 3,86, 2,58 og 2,27 for ett år, tre år og fem år på henholdsvis med ap verdi på 0,001.
Denne siste studien illustrerer problemet med studier på bivirkninger av medikamenter der utfallet er en sjelden sykdom (spiserørskreft, forekomst 9.8:100,000 UK alder standardisert sats 2008) [15], og eksponeringen er også relativt små (gjennomsnittlig forskrivning av bisfosfonater i Storbritannia 4,1% i 2005) [1].
de to tidligere studier ved hjelp av dette datasettet (GPRD) fulgt ulike tilnærminger og hadde vesentlig mindre antall eksponerte spiserørskreft tilfeller (79 Cardwell, 90 grønn) enn vår. Deres konfidensintervall er tilsvarende større, og faktisk overlapper hverandre. (Cardwell: justert HR 1 · 07 (95% KI 0 · 77-1 · 49), Grønn. RR1 · 30 (95% CI 1 · 02-1 · 66) I forbindelse med en sjelden sykdom, det lille tall forskjellen mellom Hazard Ratio, Risk Ratio og Odds Ratio kan ignoreres en formell test for en forskjell er ikke mulig så studiene trekke på de samme dataene Men det er en betydelig overlapping av Cardwell .. Grønne resultater fra 1 · 02 til 1 · 49.
i denne studien, med 225 eksponerte øsofagus krefttilfeller, over dobbelt så mange, OR for spiserørskreft, for menn og kvinner, justert for røyking, er en · 30 (95% KI 1,21 -1 · 39), som er innenfor overlapp lagt merke til ovenfor, men konfidensintervallet er mye smalere.
Mulige mekanismer for sammenslutning av bisfosfonater med kreft i spiserøret og hvorfor dette kan variere etter kjønn
mekanismen kan skje via inflammatoriske endringer i øsofagal mucosa, vel som allerede er kjent som en bivirkning av bisfosfonater. [21], [22] den tilsynelatende manglende effekt hos menn kan være a) på grunn av den meget mindre antall menn ( 25% av total) foreskrevet bisfosfonater (og dermed vanskeligheten med å demonstrere en effekt på en sjelden sykdom), men sterkt antyder signifikant interaksjon test at forskjellen er reell; b) den observasjon at gjennomsnittsalderen for menn foreskrevet bisfosfonater (67 · 8) var mindre enn kvinnene (69 · 7) og forekomsten av UGI kreft øker betydelig med alderen. Når vi redusert hele prøvestørrelsen til 25% av den opprinnelige og re-løp analysen, effekten hos kvinner, selv om foreliggende (OR1.2) var ikke lenger signifikant (p = 0,2). Kvinner er vanligvis foreskrevet bisfosfonater mot osteoporose fore idiopathically mens menn er mer sannsynlig å bli foreskrevet bisfosfonater for iatrogenically forårsaket av osteoporose, typisk fra steroider foreskrevet for kronisk obstruktiv lungesykdom, eller profylaktisk om på høye doser steroider for mer enn tre måneder. Noen av risikofaktorer, bortsett fra langvarig steroid bruk, for å utvikle osteoporose – røyking, høyt alkoholinntak, anoreksi /lav BMI, og dårlig ernæring – også er risikofaktorer for øvre GI kreft. Selv om man korrigerer for disse faktorene i analysen ikke endre resultatene kan det være at som gruppe kvinner med osteoporose har høyere risiko enn menn i samme alder for øvre GI kreft.
Styrker og begrensninger
den største styrken til vår studie er at den er basert på en av de mest pålitelige befolkningsprøver til dato og bruker elektroniske pasientjournaler i stedet administrative krav data (Zhang et al [23] har beskrevet problemene knyttet til bruk av sistnevnte) . Det er også basert på det største antall tilfeller gir en relativt presis konfidensintervall. Vi var sikre fra våre sample size beregninger om å være i stand til å oppdage selv ganske små forskjeller, og at et negativt resultat ville være sterke bevis mot en negativ effekt som var viktig i et folkehelseperspektiv.
Begrensninger av vår studie er som tilslutning til bisfosfonater ble ikke formelt målt (men dette er en generell vanskelighet med store anonymiserte databasen studier), og selv om nøyaktigheten av GPRD kreft koder er sannsynlig å være høy de ble ikke formelt godkjent. Walker [24] har nylig publisert en studie på nøyaktigheten av identifikasjon av kreft i spiserøret i GPRD og konkluderte med at mens i det vesentlige alle tilfeller som bærer en kode for tilstanden hadde spiserørskreft den kliniske angrep kan være vesentlig tidligere enn den første kode registreres i GPRD. Dette kan påvirke kohortstudier med korte oppfølgings tider, men ikke tilfelle kontroll studier
Med noen retrospektiv longitudinell studie er det også alltid begrensninger på grunn av ufullstendig registrering av data.; resepter utstedt ikke utlevert /tatt; manglende data; umålte confounders etc.
spiserørskreft er sjelden, men ofte dødelig og forbundet med betydelig sykelighet. Bisfosfonater generelt og alendronat spesielt blir anbefalt, etter gjeldende retningslinjer osteoporose forebygging, til et økende antall menn og kvinner i overveiende eldre aldersgrupper. Våre data støtter en liten økt risiko for spiserørskreft hos kvinner foreskrevet bisfosfonater. Med en sjelden sykdom som dette (forekomst av kreft i spiserøret i 60-79 aldersgruppen er 10/100100) ville det trenger svært store prospektive kohortstudier, med tilstrekkelig lang oppfølging for å bekrefte og avklare størrelsen på foreningen og ingen har vært publisert hittil, men Vinogradova et al [25] har nylig publisert en protokoll for en stor nestet case-control studie med forskningsdatabasen Qrisk (vesentlig større enn GPRD) som skal se på sammenhengen mellom bisfosfonat forskrivning og 10 vanligste primære kreft diagnostisert hos pasienter mellom 1996 og 2011.
i nærvær av en forening og med en plausibel mekanisme for å redegjøre for mulige årsakssammenheng (irritasjon i mage og spiserørsslimhinnen) ville det være fornuftig å utvise forsiktighet i forskrivning bisfosfonater til pasienter med pre-eksisterende risikofaktorer for øvre GI kreft (men dessverre mange av disse er også risikofaktorer for å utvikle osteoporose) og å ha en lavere terskel for å undersøke slike pasienter, hvis på bisfosfonater, bør de utvikler symptomer som tyder på øvre GI kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Vedlegg S1.
Liste over Les /OXMIS koder som bevis på øvre GI malignitet.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047616.s001 plakater (docx)
Vedlegg S2.
Effekt av bisfosfonater på UGI kreft for menn og kvinner.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047616.s002 plakater (docx)
