Abstract
Kreft terapi velger for kreftceller resistente mot behandling, en prosess som er fundamentalt evolusjonære. I hvilken grad, men er evolusjonært perspektiv ansatt i forskning på terapeutisk motstand og tilbakefall? Vi analyserte 6,228 papirer på terapeutisk motstand og /eller tilbakefall i kreft, og fant at bruk av evolusjon vilkår i abstracts har vært på omtrent 1% siden 1980-tallet. Imidlertid detaljert koding av 22 de senere papirer viste en høyere andel av papir ved hjelp av evolusjonære metoder eller evolusjons teori, selv om dette antall er fortsatt mindre enn 10%. Til tross for at tilbakefall og terapeutisk motstand er egentlig en utviklingsprosess, ser det ut til at dette rammeverket ikke har gjennomsyret forskning. Dette representerer en urealisert mulighet for fremskritt innen forskning på terapeutisk motstand
Citation. Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) med utsikt Evolution: en systematisk analyse av kreft Relapse og terapeutisk Resistance Forskning. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10,1371 /journal.pone.0026100
Editor: David Steve Jacobs, University of Cape Town, Sør-Afrika
mottatt: 16 juli 2011; Godkjent: 19 september 2011; Publisert: 17.11.2011
Copyright: © 2011 Aktipis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen har vært støttet av Senter for Evolution og kreft ved Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center ved University of California San Francisco, samt National Institutes of Health gir F32 CA144331, R01 CA140657, R03 CA137811, P01 CA91955, og R01 CA119224 samt som Landon American Association of Cancer Research Innovator Award for Cancer Prevention and Research Scholar Grant # 117209-RSG-09-163-01-CNE fra American Cancer Society. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Evolusjonær teori kan gi et funksjonelt rammeverk for å forstå sykdom og dysfunksjon. Et eksempel på dette er terapeutisk motstand i kreft, som er fundamentalt en utviklingsprosess. Svulster er genetisk [1] – [9] og epigenetiske [10] forskjellige befolknings av milliarder til billioner av celler. Terapi gjelder sterke selektive presset til disse populasjonene, og når de ikke kurere pasienten, de velger for resistente populasjoner av neoplastiske celler. Når svulsten på nytt, kan det nå stammer fra de resistente cellene som overlevde behandlingen (se figur 1), og så ved å tilføre den samme terapien vanligvis er redusert, om noen, effekt [11], [12]. Når de testes, kan de resistente mutasjoner ofte befinner seg i samme genet målrettet av medikamentet [13] – [23], og er til stede i tumorprøver tatt før behandlingen [24], [25]. Dette viser at behandlingen ikke skape de resistensmutasjonene men snarere valgt resistent klon fra blant de stående variasjonen i cellepopulasjon på tidspunktet for behandlingen. Alle kjente kreft narkotika lider av dette problemet [26], og det er den primære grunnen til at vi ikke har vært i stand til å kurere kreft. Resultatet er at praktisk talt alle kreftdødsfall skyldes terapeutisk resistent sykdom.
En evolusjonær riss av kreft viser at behandling selekterer for resistente celler hos en innledningsvis heterogen populasjon. Når pasienten tilbakefall, er svulsten sammensatt av en ny mangfoldig populasjon av resistente celler generert ved ytterligere genetiske endringer.
Gitt omfanget av problemet av terapeutisk motstand og fundamentalt evolusjonære innholdet i prosessen, en kanskje forventer evolusjonær teori og metoder for å være vanlig i forskning på terapeutisk motstand. Imidlertid har evolusjonstenkning vært merkelig fraværende fra forskning og opplæring i medisin generelt [27] og evolusjonære termer vises sjelden i den medisinske litteraturen om antibiotikaresistens [28] tyder på at evolusjonære tilnærminger til terapeutisk motstand i kreft kanskje ikke veldig vanlig.
en evolusjonær tilnærming til terapeutisk motstand i kreft bør innebære bruk av evolusjons teori og bruk av metoder som tar hensyn til den evolusjonære arten av terapeutisk motstand. Dette inkluderer (men er ikke begrenset til):
1. . Ved hjelp av evolusjonsteorien
Bruke evolusjon for å forklare hvordan resistens oppstår
Det er andre populære utsikt over motstanden som sannsynligvis spiller noen rolle i den mislykkede behandlinger inkludert: (1) endring i fenotype uten endring i arve informasjon (for eksempel [epi] genotype, (2) unnlatelse av å drepe kreftstamceller, (3) en for lav dose (toksisitets begrensninger), (4) unnlatelse av å levere stoff til alle cellene (refugier), eller (5) mellom-pasient forskjellig sensitivitet. imidlertid er disse andre resistensmekanismer ikke fører til den minskende effektivitet av et medikament og så er mindre klinisk problematisk enn utvalg for resistente subkloner i tumoren. Ervervet av terapeutiske motstand er et fundamentalt evolusjonær prosessen og naturlig utvalg er i arbeid under behandling og konkurransemeldingen (den påfølgende økningen i bestandsstørrelsen av motstanden klone på grunn av fjerning av konkurrenter), selv om andre forklaringer på motstand spille noen rolle.
Bruke evolusjon som en grunnleggende teoretisk rammeverk.
teorien om kreft er en evolusjonsteorien blant somatiske celler i kroppen [29]. En evolusjonær tilnærming til terapeutisk motstand avhenger av anerkjennelse av populasjonsdynamikk av somatiske celler og valg på det nivået.
2. Måle utviklingen
Undersøke innen pasient /innen tumor heterogenitet.
Fordi evolusjonen er definert som endringer i allelfrekvenser i en populasjon, måle innen tumor genetisk heterogenitet gir mulighet for studier av evolusjonære dynamikk .
Måle celle fitness.
Differensial overlevelse og reproduksjon er nødvendig for naturlig utvalg. Måling celle overlevelse og formering kan derfor hjelpe forskerne å forstå de evolusjonære dynamikken som ligger til grunn terapeutisk motstand.
3. Oppdager resistente celler
Leter du etter resistente celler i stedet for følsomme celler.
Hvis forskere leter bare etter terapeutisk respons eller følsomhet, de kan finne et stoff som fører til krymping av svulst, men hvis det er resistente celler, vil tilbakefall resultere. Det er derfor nødvendig å vite om det er celler som er resistente mot behandlingen før påføring av at terapi for å minimere sannsynligheten for tilbakefall /terapeutisk motstand
Innsamling og analyse av en post-terapi prøve.
En post-terapi prøven er nødvendig for å avgjøre hvordan cellepopulasjon reagert på seleksjonspress for terapi.
i denne artikkelen har vi vurdert i hvilken grad evolusjonær teori og metoder har blitt brukt i forskning på terapeutisk motstand og tilbakefall i kreft.
Metoder
Analyse av Abstracts
for å utforske i hvilken grad evolusjonære tilnærminger har blitt brukt i kreftforskning, i studie 1 gjennomførte vi en automatisert analyse identifisere alle papirer fra PubMed database (fra 8/1 /1915-1910 /11/2010) som inneholdt «kreft» i tittelen /abstrakt og «tilbakefall» eller «motstand» i tittelen, og at hadde tilgjengelig engelsk språk abstracts; dette ga 6,228 abstracts. Vi benyttet et Perl-skript for å telle antall oppføringer med evolusjonsmessige vilkår i tittel eller abstrakt, uavhengig av saken av disse ordene. Disse titler og sammendrag ble så individuelt lest av Aktipis og Maley å sjekke at disse begrepene ble brukt for å referere til darwinistiske evolusjonære prosesser i terapeutisk motstand. Vi ekskluderte titler /sammendrag at: 1) referert til «utvikling» av en modell, paradigme eller behandling praksis, 2) bare brukte begrepet i navnet på institusjonen, 3) henvist til evolusjonære bevaring av en fysiologisk mekanisme, eller 4) henvist til den evolusjonære historien til en art. En lineær regresjon av frekvensen av evolusjons betingelser over tid ble utført med R pakken, å vekte hvert datapunkt med den inverse av variansen binomial, 1 /sqrt (p * (1-p) /n). For å unngå null avvik i år uten sammendrag ved hjelp av evolusjonære termer, var en glidende vindu på 3 år som brukes til å summere antall abstracts med evolusjonære termer samt (nevneren) antall abstracts i disse årene, for å estimere variansen for hvert år [30].
Analyse av Papers
i studie 2, vi valgt ut de 10 siste papirer (fra 10/1/10) fra hver av de tre databasene (PubMed, ISI, Medline) som inneholdt begrepene «terapeutisk motstand» eller «tilbakefalls» i tittel og «kreft» i det abstrakte. Vi ekskluderte duplikater, papirer ikke adressering tilbakefall i kreft, og konferanse sammendrag, for totalt 22 unike papirer (tabell 1) [31] – [52]. Aktipis og Maley deretter kodet disse papirer for nærvær eller fravær av komponentene i en evolusjonær tilnærming for terapeutisk motstand. Artikkel koding kriterier tilsvarer komponentene i en evolusjonær tilnærming er beskrevet i innledningen.
Resultater
Abstract analyseresultater
Færre enn 1% av papirer inkludert en enkelt evolusjon sikt. «Evolution» var den vanligste evolusjon sikt (44 papers), med «utvikle seg» (17 papers), «klonal seleksjon» (11 papers), «selektiv fordel «(8 papirer) og» klonal ekspansjon «(5 papers) også vises (figur 2). Interessant, begrepet «naturlig utvalg» ble ikke funnet i noen av de analyserte abstracts. Vår analyse av bruken av evolusjon vilkår over tid viser ingen av disse vilkårene til 1983 (figur 3). Til sammenligning ble den evolusjonære teorien om kreft publisert i
Science
i 1976 [53]. Videre har det vært liten endring i bruken av disse evolution vilkår over tid, men det er stor variasjon i tidlige år på grunn av noen overordnede papirer blir publisert på terapeutisk motstand (figur 3). Regresjonsanalyse vektet etter variansen for hvert år viser at skråningen er ikke er ikke vesentlig forskjellig fra 0 (helling = 6,9 × 10
-5, std. Feile. = 2,6 × 10
-4, p = 0,79 ), noe som indikerer at frekvensbruken av evolusjon vilkårene i den terapeutiske motstand litteraturen ikke har endret seg siden 1983. Våre analyser viser at evolusjonære utforming av terapeutisk motstand i publiserte artikler er fortsatt sjeldne. Tidsskriftene som inkluderte de største antall abstracts med evolusjon vilkårene var
kreftforskning Hotell og
PNAS plakater (tabell 2), men disse tidsskriftene tendens til å ha mange artikler om terapeutisk motstand.
Journal for teoretisk biologi
skiller seg ut som tidsskriftet med den høyeste relative hyppigheten av evolusjonært informerte artikler om terapeutisk motstand (50%, 2 av 4), selv om de små antallet involverte bør advare mot å trekke sterke slutninger fra dette data.
Andel av abstracts på terapeutisk motstand /tilbakefall bruker hver evolusjon sikt i 6,228 PubMed abstracts går tilbake til 1915.
Andel av abstracts hvert år på terapeutisk motstand /tilbakefall bruker på minst en evolusjon sikt ut av 6,228 PubMed abstracts som går tilbake til 1915 (det var ingen bruk av evolusjon vilkårene før 1983).
Analyse av hele artikler
Vi vurderte de enkelte av de 22 unike artikler for bruk av evolusjonær teori og metode. Vi har funnet lite bevis for at utviklingen anvendes et teoretisk rammeverk for å forstå terapeutisk motstand, lite bevis for bruk av metoder for måling av evolusjonen, og blandet bevis for bruk av metoder for å påvise resistente celler.
1. Ved hjelp av evolusjonsteorien.
Ved hjelp av evolusjon for å forklare hvordan motstand occurs- Bare to avisene brukt evolusjon som forklaring for tilbakefall /motstand (figur 4). En av disse var en artikkel om leukemi og andre om neuroblastom. Andre forklaringer for motstands gitt i de 22 papirene var utilstrekkelig dose (2 papir) og understaging ved tidspunktet for behandling (1 papir). Elleve papirer tilskrives motstand til mellom pasient differensial følsomhet, som er ganske enkelt en omarbeidelse av resultatene at noen pasienter ut til å bli helbredet, mens andre tilbakefall (i stedet for en ekte forklaring). Seks av de 22 avisene (27%) ikke gi noen forklaring på motstand.
Antall papirer bruker hver forklaring på motstand av 22 kodede dokumenter.
Ved hjelp av evolusjon som en grunnleggende teoretiske rammeverk To oppgaver brukt evolusjon som et teoretisk rammeverk for å forstå resultatene. En papir som brukes kreftstamcelle hypotese. Nitten papirer bruker ikke noen teori for å tolke resultatene.
2. . Måling utviklingen
Undersøke innen pasient /innen tumor heterogeneity- Variasjon er viktig for utviklingen; vurdere innenfor tumor genetisk (eller epigenetisk) heterogeniteten og derved gjør det mulig for studiet av genenes utvikling. Bare to av de artikler har imidlertid målt epigenetisk eller genetisk innen tumor heterogenitet (figur 5). Fem artikler beskrevet fenotypiske heterogenitet blant celler, noe som kan gjøres enkelt med standard immunhistokjemiske analyser. Imidlertid fenotypisk heterogenitet blant celler ble ikke målt i forhold til valget av de fenotyper.
Numbers of papers måle hver type heterogenitet av 22 kodede artikler. Bare 2 av 22 papir målte epigenetisk eller genetisk innen tumor heterogenitet.
målecelle fitness- bare en papir av de 22 artiklene målte forskjeller celleoverlevelse /spredning, i dette tilfelle mellom en eksperimentell modell av resistent og sensitive cellelinjer [54].
3. Oppdager resistente celler.
Leter du etter resistente celler i stedet for sensitiv cells- Flertallet av papirer (68%, 15 av 22) enten drøftes eller målt motstand /overlevelse av neoplastiske celler. Kun 18% (4 av 22) fokusert på svar /følsomhet på behandlingen.
Innsamling og analyse av en post-terapi prøve-Til tross for at en post-terapi prøven er nødvendig for å avgjøre hvordan cellepopulasjonen svarte den selektive trykket i terapi, bare to artikler rapportert å samle inn en post-terapi prøven. Disse to avisene var både i tidsskriftet
Leukemi
, og en av disse to avisene brukte evolusjon som forklaring for terapeutisk motstand og som et overordnet rammeverk for papiret. Ingen av de gjennomgåtte papirer målte effekten av den innledende behandling etter tilbakefall.
Diskusjoner
Oppsummering av data
Vårt litteratursøk avdekket noen interessante observasjoner om terapeutisk motstand og tilbakefall forskning. Spesielt påfallende er at studier ofte overser terapeutisk motstand /tilbakefall som et fundamentalt utviklingsprosess. Per 11 oktober 2010 totalt 6,228 artikler som er publisert møtte søkekriteriene. Av disse artiklene, bare 85 brukes evolusjon vilkår. Andelen papirer på terapeutisk motstand /tilbakefall ved hjelp av evolusjon vilkår i disse abstrakte har forblitt i hovedsak uendret over tid siden 1983, ca 1% (figur 2). I motsetning til dette, Antonovics et. al. [28], fant at den samlede bruken av ordet «evolusjon» i artikler og søknader har vært økende siden 1991. Dette tyder på at det sjeldent bruk av evolusjonære termer i terapeutisk motstand forskning kan skyldes barrierer som er spesifikke for evolusjonære tenker på kreft i stedet for generelle barrierer for å bruke utviklingen i forskning.
Likevel, vi fikk se litt høyere nivåer av bruk av evolusjonære tilnærminger i de 22 artiklene vi kodet omfattende i forhold til de analyserte abstracts. Vi fant bevis for at forskere har forsøkt å måle resistente celler, med de fleste av papirer med fokus på resistente celler i stedet for sensitive celler, og et lite antall av papirer (to) rapportering tar post-terapi prøver. Imidlertid er det fokus på motstand i stedet for narkotika følsomhet sannsynligvis på grunn av det faktum at vi bare valgt papirer som nevnt motstand eller tilbakefall i tittelen. Hvis vi hadde tatt med alle papirer på kreftbehandling, mange flere ville fokusere på første reaksjon på behandlingen. Vi fant noen få tilfeller av forskere ved hjelp av metoder for måling av utviklingen, med bare to papirer måle innen tumor heterogenitet (figur 4) og en målecelle fitness.
Vi har også funnet begrenset dokumentasjon av forskere ved hjelp av evolusjonsteorien. To av de 22 avisene vi kodet omfattende (9%) brukt evolusjon som et rammeverk og forklaring (figur 5), noe som tyder på at vår abstrakte analyse kan være litt undervurdere antall terapeutiske motstands papirer ved hjelp av evolusjon. Faktisk bare en av disse to avisene brukte en evolusjon sikt ( «selektiv fordel») i det abstrakte, og verken papir brukes en evolusjon begrep i tittelen. Derfor kan det være slik at avisene bruker evolusjon som et rammeverk eller forklaring ikke nødvendigvis merke dette i tittelen eller abstrakte og så ville ha vært savnet av vår analyse av abstracts.
Påfallende, bare 4 av 22 (18%) av papirene inngår en forklaring (seleksjon for resistens eller utilstrekkelig dose) for fenomenet under studie (figur 5). Flere aviser [11], tilskrives motstand mot det faktum at noen pasienter ble kurert og andre var ikke, men dette utgjør ikke en forklaring på hvorfor dette skjedde. Tillegge tilbakefall til under-staging (som en papir gjorde) heller ikke forklare hvorfor sent stadium pasientene var sannsynlig til tilbakefall. Denne mangelen på forklaring er bekymringsfullt at det er vanskelig å gjøre vitenskapelige fremskritt hvis ingen spør hvorfor terapeutisk motstand oppstår. Uten en forklaring på resultatene, er det ingen teoretisk rammeverk for generering av oppfølgings hypoteser og studiedesign.
Til slutt, 19 av de 22 papirer som anvendes uten tilsynelatende total teoretisk ramme, enn si noen spesiell forklaring på motstand. Dette funn tyder på at det er ikke slik at evolusjonære teorien er uten hell konkurrerer med andre teorier om terapeutisk motstand, men heller at det er en dismaying fravær av det teoretiske i litteraturen på terapeutiske motstand og tilbakefall i kreft.
I alle disse funnene avsløre underforbruk av evolusjonært perspektiv for funksjonen av kreft som den evolusjonære tilnærmingen er kanskje mest relevant ervervet terapeutisk motstand.
Hvorfor er ikke evolusjon brukes som et rammeverk?
til tross for at tilbakefall og terapeutisk motstand er egentlig en utviklingsprosess, viser vår analyse at dette rammeverket ikke har gjennomsyret forskning. Dette skyldes sannsynligvis en rekke faktorer, inkludert bruk av metoder som ikke tillater for innsamling evolusjonære data, mangel på evolusjonære opplæring i medisinsk utdanning og psykologiske barrierer for evolusjonstenkning.
Metodiske barrierer.
Science er begrenset av hva vi kan observere med dagens verktøy. Vi kan bare se hva som er under den velkjente lyktestolpe. Cytologisk farging av kromosomer i mitotiske sprer lov tidlige forskerne å observere sekvensiell opphopning av genomisk lesjoner i leukemi tilbake på 1960-tallet, noe som førte direkte til Peter Nowell formulering av den evolusjonære teorien om kreftutvikling [55]. Men mye av de siste tiårene av kreftforskningen har vært dominert av analysene av molekylærbiologi som homogen en vevsprøve for å måle gjennomsnittlig protein /RNA /DNA-verdier i populasjon av celler. Disse metodene tilsløre heterogenitet blant celler i en svulst, og gjør det vanskelig å studere evolusjonære dynamikken i disse svulster. Videre har de fleste kreftforskning vært basert på tverrsnittsstudiedesign, noe som gjør det vanskelig å studere endringer i en svulst over tid. Dette er fordi de fleste neoplasmer blir fjernet når detektert, og kan derfor ikke bli fulgt over tid. Tilsvarende fleste dyrestudier bruke en seriell offer design, som gjør det umulig å observere utviklingen over tid innenfor samme svulst. Klinisk, har kjøpet av post-terapi biopsier vært begrenset fordi leger har vært tilbakeholdne med å utsette pasienter til en invasiv prosedyre for å samle en biopsi når en svulst oppstår på nytt. Det er viktig å merke seg imidlertid at både medisinske onkologer og de interne gjennomgang boards (IRBs) som godkjenner forskningsstudier, overvurdere pasientenes angst knyttet gjennomgår en forskningsmessig biopsi, og undervurdere pasientens vilje til å akseptere risiko i forbindelse med disse biopsier [56]. Dette tyder på at pasienter er mer villige til å gi langsgående biopsi enn det som har vært antatt, noe som ville lette studien og ledelse av terapeutisk motstand.
I kontrast er bemerkelsesverdig fremgang i behandling av kronisk myelogen leukemi (KML) og har vært på grunn av relativt enkelt å samle langsgående prøver av blod, og dermed muliggjør forskere å studere den dynamiske, evolusjonære natur KML. Fordi cytologi avslører svulst heterogenitet på celle-nivå, var forskerne i stand til å gjenkjenne den drivende mutasjon i CML (BCR-ABL genet fusjon) [55], [57], utvikle en vellykket narkotika (
imatanib
) å målrette at lesjonen [58], observere de selektive effekter av imatanib behandling [59], [60], og med denne kunnskapen i hånd, utvikle andre linjer narkotika (f.eks dasatinib) som arbeidet med imatanib- motstandsdyktig KML [22] [61]. Rask fremgang i CML illustrerer hvordan studere evolusjonsprosessen akselererer forskning og fører til behandlinger for selv terapeutisk resistente kreftformer. Det er kanskje ikke overraskende at de to (av 22) papirer som samles inn etter terapi prøver ble publisert i tidsskriftet
Leukemi
.
Heldigvis bedre studiedesign og teknologi gjør det lettere å studere evolusjonære dynamikken i andre krefttyper også. Tar flere biopsier, eller analysere enkeltceller, fra en solid svulst gjør det mulig å oppdage celle mangfold i svulst [7], [9], [62], og til å generere fylogenetiske slutninger av de genetiske hendelser i historien som svulst [ ,,,0],63] – [65]. Deep sekvensering er blitt vanlig og avsløre tilstedeværelsen av genetisk mangfold innen svulster [66], [67]. Denne trenden bør fortsette som flere enkeltcelleanalyser er utviklet. Endelig kan dyrestudier forbedres ved å ta langsgående biopsier, heller enn å ofre dyr ved ulike tidspunkt, selv om såret fra biopsien fjerning kan forstyrre systemet.
Utdanningsmuligheter.
Det er en flott mulighet til å forsterke effekten av forskning og behandling med bedre inntrengning av evolusjonære tilnærminger til kreft. Selv om en teoretisk forståelse av kreft som en evolusjonær prosess har blitt allment akseptert i kreft biologi, viser vår litteraturgjennomgang at forskning på terapeutisk motstand jordet i evolusjonsteorien er i stor grad neglisjert til dags dato. Videre evolusjonær tenkning ennå ikke er innlemmet i medisinsk utdanning, selv om dette kan overvinnes ved å utvikle et klart sett av trening mål [27] og innlemme dem i medisinske skolens læreplaner.
Fordi evolusjonær medisin er ikke i dag en kjernekomponent i medisinsk utdanning, har mye oppmerksomhet den siste tiden blitt betalt til spørsmålet om hvordan man mer effektivt øke eksponeringen mot evolusjonære tilnærminger i medisinsk opplæring. Dette inkluderer en fersk Sackler Kollokvium om temaet og et papir, medforfatter av et stort antall evolusjonære medisinske eksperter, med tittelen «Making evolusjonsbiologi et grunnleggende vitenskap for medisin» [27]. I denne artikkelen, forfatterne gir et sett med generelle anbefalinger og konkrete læringsmål for effektivt å innlemme evolusjonær teori til medisinsk utdanning. Disse inkluderer pre-med kompetanse som å forstå naturlig utvalg, rollen av mutasjon og drift, bruk av komparativ metode og rollen til avveininger. De legger også ut en rekke medisinske kompetanse, som inkluderer å forstå bruken av fylogenetiske metoder, co-evolusjon, somatisk evolusjon og evolusjonære opphavet til alderdom.
Til tross for den nåværende mangelen på evolusjonære opplæring i medisinske skoler, innsats å innlemme evolusjon biologi i medisinske læreplaner blir utviklet ved Harvard, Yale og John Hopkins [27]. Dessuten er National Evolutionary Synthesis senter (NESCent) støtter en arbeidsgruppe på temaet «infusjonen Medical Education med evolusjonstenkning», med en rekke mål, inkludert evaluering av nåværende evolusjonære opplæring i medisinske skoler, utvikle evolusjonær medisin læreplaner og vurdere effektiviteten av nye pedagogiske tiltak på elevenes læring og klinisk problemløsning. Gitt den grunnleggende rolle evolusjonsteorien i kreft biologi, og mangel på bruk i moderne forskning, vi støtter sterkt dette arbeidet.
Psykologiske barrierer.
Forstå tendenser og skjevheter i menneskelig kognisjon kan hjelpe oss å identifisere psykologiske barrierer for evolusjonær tenkning i kreft [68]. Noen av disse psykologiske barrierer kan gjelde for evolusjonstenkning generelt. Tenker i evolusjonære termer er ikke intuitivt, selv for godt informert [69], [70]. Også mange lekfolk og helsepersonell kan reagere negativt på intervensjoner innrammet i form av evolusjon. Generelle barrierer som disse kan løses ved hjelp av kjente analogier til å forklare evolusjonære prosesser, som for eksempel utviklingen av antibiotikaresistens eller plantevernmiddel motstand.
Andre barrierer kan være mer spesifikke for evolusjonstenkning i domenet av kreft. For å møte disse spesifikke psykologiske barrierer, er vårt forskningsteam undersøker misoppfatninger om kreft (eid av medisinstudenter og leger) som gjenspeiler en mangel på evolusjonstenkning. En av disse misforståelsene er tendensen til å essentialize svulster, der man ser en kreftsvulst som en enhet med noen interne eiendom eller essens som gir opphav til det ytre [68], [71], [70]. Men kreftsvulster er verken enhetlig eller statisk, men samlinger av foranderlig celler med differensial kapasiteter for spredning. Det finnes over 200 forskjellige typer kreft i dag anerkjent, og det er viktig å forstå at klinisk avanserte svulstene er nesten alltid heterogene populasjoner av ulikt muterte celler. På samme måte som essensialistiske tenkerne har vanskeligheter conceptualizing en art som å være en samling av unike individer i stedet for en homogen gruppe [69], kan det også være motstridende for noen å tenke på tumorer som å være en samling av heterogene og foranderlig celler. En essensialistisk skjevhet kan gjøre det vanskelig for forskere å studere hvordan neoplastisk cellepopulasjoner endre seg i takt til de selektive presset av terapi, og dermed forstyrre utviklingen av strategier for å forebygge eller behandle terapeutisk motstand.
Konklusjoner
Fremtidig forskning bør ta opp barrierer som hindrer utviklingen av bruk av evolusjonær tilnærming til kreftforskning og behandling. Problemene kan ligge i fremmedhet av evolusjonære prinsipper (f.eks opprettet av mangelfull opplæring og utdanning), den dominans av ikke-evolusjonære tilnærminger brukes av stipend og manuskript anmeldere, eller i psykologiske barrierer for å tenke på kreft i evolusjonære termer. Våre analyser viser at de fleste kreftforskning på terapeutisk motstand ikke har benyttet en evolusjonær tilnærming. Selvfølgelig er ikke alle forskning på opparbeidet terapeutisk motstand har til å fokusere på endringen i cellepopulasjonen som respons på terapi. For eksempel kan den molekylære mekanismen for resistens studeres uten henvisning til de evolusjonære dynamikk som produserte det. Men komponentene i en evolusjonær tilnærming som vi identifiserte er nesten helt fraværende fra litteraturen om terapeutisk motstand og tilbakefall. Dette er overraskende gitt at ervervet terapeutisk motstand er en av de klareste tilfellene av relevansen av evolusjonsteorien i kreft. Jording kreftforskning og behandling i prinsippene for evolusjonsteorien kan lokke fram nye og mer vellykkede intervensjoner, som illustrert ved fremgang i behandling av KML.
Takk
Vi takker Liz Dong og Aresh Vasefi for deres hjelp i dette prosjektet.
