Abstract
Mitokondriell dysfunksjon har vært lenge foreslått å spille en viktig rolle i tumorigenesis. Mitokondrie-DNA (mtDNA) mutasjoner, spesielt mtDNA 4977 bp sletting er funnet hos pasienter med ulike typer kreft. For å forstå den mtDNA 4977 bp status sletting i ulike krefttyper, utførte vi en meta-analyse består av 33 publikasjoner, der totalt 1613 krefttilfeller, 1516 tilstøtende normaler og 638 friske kontroller ble inkludert. Når alle studier ble slått sammen, fant vi at kreftvev gjennomført en lavere mtDNA 4977 bp sletting frekvens enn ved ikke-kreftvev (OR = 0,43, 95% CI = 0,20 til 0,92,
P
= 0,03 for heterogenitet test
i
2
= 91,5%) blant ulike typer kreft. I stratifisert analyse av kreft skriver sletting frekvens var enda lavere i svulstvev enn i tilstøtende normalt vev av brystkreft (OR = 0,19, 95% CI = 0,06 til 0,61,
P
= 0.005 for heterogenitet test,
I
2
= 82,7%). Interessant, ble denne observasjonen mer betydelig i lagdelte studier med større utvalgsstørrelser (OR = 0,70, 95% CI = 0,58 til 0,86,
P
= 0,0005 for heterogenitet test,
I
2
= 95,1%). Videre, når sammenlignet med normalt vev fra tilsvarende friske kontroller ble økt sletting frekvenser observert både ved ikke-kreftvev (OR = 3,02, 95% CI = 02.13 til 04.28,
P
0,00001 for heterogenitet test,
i
2
= 53,7%), og kreftvev (OR = 1,36, 95% CI = 1,04 til 1,77,
P
= 0,02 for heterogenitet test,
jeg
2
= 83,5%). Denne meta-analyse tyder på at det mtDNA 4977 bp delesjon er ofte funnet i kreftvevet og således har potensial til å være en biomarkør for kreftforekomst i vevet, men på samme tid er valgt for i ulike typer carcinom vev. Større og bedre designede studier er fortsatt garantert å bekrefte disse funnene
Citation. Nie H, Shu H, Vartak R, Milstein AC, Mo Y, Hu X, et al. (2013) Mitokondrie Common Sletting, en potensiell biomarkør for kreft forekomst, er valgt mot i Krepsen Bakgrunn: En meta-analyse av 38 studier. PLoS ONE 8 (7): e67953. doi: 10,1371 /journal.pone.0067953
Redaktør: Janine Santos, medisinske og odontologiske av New Jersey, USA
mottatt: 16 april 2013; Godkjent: 23 mai 2013; Publisert: 04.07.2013
Copyright: © 2013 Nie et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet støttes av NIH 1R21NS072777, kinesiske National Science Foundation (Grant No. 31070765 /C050605, 81000879 /H1602 og 81101506 /H1602), Science Foundation Zhejiang Provincial Natural of China (Grant No. LZ12H12001 og Y2110605 /C0605) og Program for «Xinmiao» (potensielle) Talenter i Zhejiang-provinsen (Grant No. 2011R413048). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Yidong Bai er en faglig redaktør for PLoS ONE. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Mitokondrier er allestedsnærværende organeller i eukaryote celler med den primære funksjonen til å generere energi i form av ATP ved kobling av oksidativ fosforylering (OXPHOS) [1]. Mitokondrier inneholde sin egen genom. Hos menneske er mitokondrielle genom et 16,5 kb kompakt organisert, dobbeltrådet, og lukket molekyl [2]. Menneskelig mtDNA inneholder 37 gener som koder for 13 polypeptider, som alle er komponentene i luft kjetting /OXPHOS system, 2 ribosomale RNA og 22 overførings RNA [2], [3]. På grunn av mangel på en sofistikert DNA-reparasjonsmekanismen, er mtDNA mer utsatt for angrep av reaktive oksygenarter (ROS), et biprodukt av respirasjon, og somatisk mutasjon sats av mtDNA er antatt å være 10 til 20 ganger høyere enn den for kjernefysisk DNA [4], [5].
Defekter i mitokondriefunksjon har lenge vært antatt å spille en rolle i tumorgenese [6], og et stort antall av mtDNA mutasjoner er blitt påvist i en rekke kreftformer [7 ], [8]. Rapporterte sekvens endringer i kreftpasienter inkludert punktmutasjoner, flere slettinger og mikro ustabilitet (MSI) i koding og ikke-kodende regioner [9] – [12]. En av de best beskrives mtDNA mutasjon er mtDNA 4977 bp eller vanlig sletting [13], som sletter mellom nukleotidene 8,470 og 13 447 av den menneskelige mtDNA. Denne mutasjonen fjerner alt eller deler av genene som koder for fire sammensatte I-underenheter, en kompleks IV-subenhet, to komplekse V underenheter og fem tRNA-gener, som er uunnværlig for å opprettholde normal mitokondriefunksjon [14].
mitokondrielle felles sletting har tiltrukket seg enorm interesse som det er førsteamanuensis med flere sporadiske sykdommer, inkludert myopatier, Alzheimers sykdom, Pearson «s syndrom, photoaging av huden, Kearns-Sayre syndrom (KSS) og kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) [5], [13 ], [15] – [19]. Videre tilbyr denne delesjon akkumuleres også i mange vev i løpet av aldring, og er blitt brukt som en indikasjon på mtDNA oksydativ skade [20], [21]. Selv om mange studier knytter dette vanlig sletting med tumorigenesis, resultater fra befolkningsstudier fortsatt motstridende enn absolutte [22] – [24]. Flere studier har funnet at mtDNA 4977 bp sletting i ulike typer kreft, blant annet i kreft i bryst, endometrium, spiserør, magesekk, hode og nakke, lever, lunge, oral, nyre, hud og skjoldbrusk [22], [23] . I noen tilfeller, forekomsten og graden av den 4977 bp delesjon var lavere i kreftvevet sammenlignet med tilstøtende ikke-kreft-vev fra samme pasientene [24]. I noen rapporter ingen signifikante assosiasjoner ble oppdaget [25]. Mitokondrielle DNA strykninger tjene som biomarkører for aldring i huden, men er vanligvis fraværende i ikke melanom hudkreft. Dermed rolle denne felles sletting i tumorigenesis er spennende, men i stor grad forvirrende, og hver av disse enkeltstudier kan ha blitt underpowered å påvise sammenhengen mellom mtDNA vanlig sletting og kreft på grunn av sin lille utvalgsstørrelse. I håp om at den underliggende heterogenitet blant ulike studier kan løses på en stor skala analyse, gjennomførte vi en systematisk metaanalyse på 33 relevante publiserte artikler med 1613 tilfeller, 1516 tilstøtende normaler og 638 friske kontroller for å drive en mer presis estimering, og med en forbedret statistikk makt for å oppdage foreningen av denne mtDNA endring med ulike krefttyper.
Materialer og metoder
Søk Strategi og utvalgskriterier
Vi gjennomførte et søk i Pubmed og andre offentlige domener med en kombinasjon av følgende søkeord: «4977 bp sletting», «kreft» eller «carcinoma «og» risiko «for å identifisere alle case-control studier publisert oppdatert på en sammenheng mellom mitokondrie-DNA 4977 bp sletting og ulike typer kreft (siste søk oppdatering i november 2012). Ytterligere studier ble identifisert ved en hands-on leting etter bibliografier originale studier på dette emnet
Studier ble inkludert hvis de oppfyller følgende kriterier:. Fulltekstartikler på engelsk; case-kontroll design studie; odds ratio (ORS) i kasus-kontrollstudier ble rapportert med 95% konfidensintervall (CIS) (eller, hvis 95% CI’er ikke ble rapportert, rapporterte data var tilstrekkelig til å beregne dem); Hvis mer enn én artikkel ble publisert anvendelse av samme pasientpopulasjon, bare den siste eller den komp studien vil bli brukt i denne analysen. Vi ekskluderte studier om viktige data ikke ble rapportert i originale papirer, eller om de hadde en svært høy sannsynlighet for unøyaktig rapportering.
Data Extraction
Data ble uavhengig hentet av to forfattere (Hezhongrong Nie og Hongying Shu) og kontrollert av den andre forfatteren, var noen uenighet løst ved diskusjoner før enighet ble nådd. Følgende informasjon ble hentet fra alle inkluderte publikasjoner: den første forfatter, utgivelsesår, krefttyper, totalt antall saker og kontroller, country og etnisitet av studiepopulasjonen, DNA kilde, antall inkluderte pasienter, gjenkjenning slettemetode og sletting resultater av hver studie. For studier som inkluderte fag av ulike raser utforkjøringer, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe kategorisert som europeisk herkomst (EA), asiatisk eller andre. Når en studie ikke staten den etniske gruppen type eller om det var umulig å skille deltakerne i henhold til de data som presenteres, ble prøven betegnes som «andre». Videre ble referanser som involverer ulike krefttype, annen etnisk gruppe, ulike utvalgsstørrelse, forskjellig DNA kilde og annen målemetode delt inn i flere studieprøver for subgruppeanalyser.
kvantitative data Synthesis
Tallene av tilfellene og kontroller av status sletting fra hver studie ble samlet for å evaluere denne slettingen frekvens mellom ulike typer kreft (ORS og 95% CIS), i mellomtiden, medianen av det relative nivået slettingen ble også samlet inn fra noen studier som viste dataene ( data ikke vist). Videre stratifiseringsfaktorer analysene ble også utført av etnisitet (EA eller asiatisk), krefttype (hvis en krefttype ble undersøkt i mindre enn to studier, ville det bli fusjonert inn i de «andre kreftgruppen), utvalgsstørrelse (ikke større enn 50 og større enn 50), målemetode og DNA-kilde.
Statistical Analysis
Heterogenitet ble kvantifisert med
X
2-baserte Q test og
jeg
2
statistikk, ved hjelp av Q test for å vurdere mellom-studie heterogenitet og betraktet som signifikant hvis
P
0,05 [26], og
i
2
statistikk du kan trene en verdi som angir hvor stor andel av den totale variasjonen på tvers av studier er hinsides sjanse. Konkret betyr 0% no observert heterogenitet, og større verdier viser økende heterogenitet [27]. Valget av varige effekt-modell eller tilfeldig effekt modellen var basert på Mantel-Haenszel metoden og DerSimonian og Laird metode. Når
P
verdien av heterogenitet test was≥0.05, den faste-effekter modellen ble brukt, som forutsetter samme homogenitet effektstørrelse på tvers av alle studier [28]. Ellers tilfeldig effekt modellen var mer hensiktsmessig, som har en tendens til å gi bredere konfidensintervaller som resultatene av konstituerende studier skiller seg imellom [29]. Subgruppeanalyser ble også utført av etnisk gruppe, krefttype, utvalgsstørrelse, målemetode og DNA-kilde. For å vurdere effekten av individuelle studier, ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelukke hver undersøkelse om gangen individuelt og omberegning ORS og konfidensintervall. Potensiell publikasjonsskjevhet ble beregnet ved den omvendte trakt plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR) [30], og en asymmetrisk plott antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Begg og Egger lineære regresjon test. Betydningen av skjærings ble bestemt av
t
test som foreslått av Egger, og
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [30]. Denne meta-analyse ble utført ved hjelp av programvaren omtale Manage (v.4.2) og Stata 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle
P
-verdier var tosidig, og en
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie Kjennetegn
i alt 768 potensielt relevante poster ble identifisert ved hjelp av stikkord som er nevnt tidligere i metoder, hvorav 50 ble undersøkt mtDNA 4977 bp sletting frekvens i kreft etter tittel og abstrakt vurdering. Etter fulltekst gjennomgang, 17 ble ekskludert på grunn av flere årsaker som de ikke gir tilgjengelige data eller studiene var vurderinger. Til slutt, i alt 38 studier i 33 artikler møtte våre inklusjonskriterier. Egenskapene til hver case-control studie er oppført i tabell 1. Av de 38 studiene, utvalgsstørrelsene varierte 7-130, der ni studier med fokus på brystkreft [25], [31] – [38], fem studier med fokus på leverkreft [39] – [43], fire fokus på magekreft [38], [44] – [46], tre med fokus på tykktarmskreft [25], [38], [47], tre med fokus på kreftfaren [48] - [50], tre med fokus på kreft i munnhulen [51] – [53], to med fokus på skjoldbruskkjertelkreft [25], [54], to med fokus på hudkreft [55], [56] og sju studier av andre kreftformer (en livmorkreft [57], en lungekreft [58], en Warthin kreft [59], en livmorhals kreft [60], en akutt lymfatisk leukemi [61], en prostata kreft [62] og ett hode og nakke kreft [38]). Fordi noen kontroller i to undersøkelser [25], [38] ble delt av flere kreftformer, ble det definert som fire studier (brystkreft, tykktarmskreft, magekreft og hode- og halskreft) og tre studier (skjoldbruskkjertelen, brystkreft og kolorektal kreft) i analysen stratifisert etter krefttype, men definert som en studie i overordnet analyse og stratifisering analyse av etnisitet, utvalgsstørrelse, målemetode og DNA-kilde. Overall, 12 studier brukt EA, 20 brukes asiater og en brukt andre etniske grupper. Disse var 27 case /tilstøtende normale studier og 15 tilfelle /sunne normale studier inkludert. I tillegg er vevet var den vanligste kilde for DNA, selv om andre kilder ble også anvendt, som for eksempel blod og bukal pinne [25], [32], [38], [48], [49]. Kinnpinne ble betegnet som vev i stratifisert analyse av DNA kilde.
metaanalyse Resultater
Vi har innhentet de mtDNA 4977 bp sletting av data fra 33 publikasjoner bestående av 1613 tilfeller 1516 tilstøtende normal og 638 friske kontroller. Når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analyse fant vi at kreftvev gjennomført en lavere mtDNA 4977 bp sletting frekvens enn ved ikke-kreftvev (OR = 0,43, 95% CI = 0,20 til 0,92,
P
= 0,03 for heterogenitet test,
i
2
= 91,5%, fig. 1A). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet hvis prøvene ble delt inn i EA faggruppe (OR = 0,43, 95% CI = 0,11 til 1,73,
P
= 0,23 for heterogenitet test,
I
2
= 91,4%) eller asiatisk faggruppe (OR = 0,49, 95% CI = 0,17 til 1,44,
P
= 0,20 for heterogenitet test,
i
2
= 93,3 %). I stratifisert analyse av krefttype (tabell 2), fant vi at forskjellen for påvisning av 4977 bp sletting i kreftprøver og tilsvarende ikke-kreft bryst prøvene var mer uttalt (OR = 0,19, 95% CI = 0,06 til 0,61,
P
= 0.005 for heterogenitet test,
i
2
= 82,7%, fig. 1B); men dette fenomenet ikke eksisterer i hepatocellulær kreft (OR = 0,10, 95% CI = 0,00 til 3,74,
P
= 0,21 for heterogenitet test,
I
2
= 95,4%) , magekreft (OR = 0,33, 95% CI = 0,06 til 1,67,
P
= 0,18 for heterogenitet test,
i
2
= 86,9%), kreftfaren (OR = 0,28, 95% CI = 0,02 til 3,73,
P
= 0,34 for heterogenitet test,
i
2
= 69,0%) og tykktarmskreft (OR = 0,66, 95% KI = 0,37 til 1,16,
P
= 0,15 for heterogenitet test,
i
2
= 87,6%).
(A) ulike krefttyper forbundet med mtDNA 4977 bp sletting i sak /tilstøtende normalt gruppe. (B) stratifisert analyse for brystkreft assosiert med mtDNA 4977 bp sletting i sak /tilstøtende normalt gruppe.
Som brystkreft er den mest studerte med innblanding av mitokondriell dysfunksjon og mtDNA i tumorigenesis, undersøkte vi rollen som utvalgsstørrelsen i påvisning av effekten av vanlig sletting. Interessant, fant vi forskjellen på sletting frekvens i kreftvev og i tilstøtende ikke-kreftvev ble stadig mer viktig når størrelsen på utvalget er større enn 50 (OR = 0,70, 95% CI = 0,58 til 0,86,
P
= 0,0005 for heterogenitet test,
i
2
= 95,1%, fig. 2A). Som for eksperimentelle metoder, vanlig PCR syntes å være mer følsom (OR = 0,39, 95% CI = 0,18 til 0,86,
P
= 0,02 for heterogenitet test,
I
2
= 91,7%;. fig. 2B)
(A) prøve størrelse større enn 50. (B) vanlig PCR målemetode
For å kunne fastslå om mtDNA vanlig sletting kunne. tjene som en potensiell markør for tumorigenesis, vi deretter sammenlignet frekvensene av felles deteksjon sletting i kreftpasient, kreftvev og tilstøtende ikke-kreft vev med vev fra friske kontroller, fant vi at det var mer sannsynlig å oppdage mtDNA vanlig i vev fra kreftpasienter i både kreft (OR = 1,36, 95% CI = 1,04 til 1,77,
P
= 0,02 for heterogenitet test,
i
2
= 83,5%, fig. 3A) og tilstøtende ikke-kreft (OR = 3,02, 95% CI = 02.13 til 04.28,
P
0,00001 for heterogenitet test,
i
2
= 53,7%, fig. 3B ) vev.
(A) sak /sunn normal gruppe. (B) ved normal /sunn normal gruppe vevsprøve stratifisert analyse.
Følsomhet Analyser
Vi utførte sensitivitetsanalyse for å vurdere stabiliteten av resultatene av denne meta-analyse av sekvensielt unntatt hver studie i begge case /tilstøtende normale og case /sunne normale grupper. Den leave-one-out følsomhetsanalyse indikerte at ingen enkelt studie endret samlede ORS kvalitativt, noe som tyder på stabiliteten av denne meta-analyse (fig. S1 A og S1B fig.).
publikasjonsskjevhet
Publisering skjevhet ble vurdert av Begg trakten tomten og Egger test. Som vist på fig. S2A og fig. S2B, figurer av trakt tomter virket symmetrisk i begge case /tilstøtende normale og case /sunne normale grupper, noe som tyder på fravær av publikasjonsskjevhet. I mellomtiden ble Egger test utført for å gi statistisk bevis for trakt tomten asymmetri. Resultatene viste ingen signifikante bevis for publikasjonsskjevhet av dagens meta-analyse (
P
= 0,081 i tilfelle /tilstøtende normal gruppe og
P
= 0,573 i tilfelle /sunn normal gruppe). Alle sammen, tror vi at skjevhet fra publikasjoner ikke kan ha en betydelig innflytelse på resultatene av vår meta-analyse.
Diskusjon
I denne meta-analyse av 1613 krefttilfeller, 1516 tilstøtende normaler og 638 friske kontroller fra 33 uavhengige publikasjoner, mens mtDNA 4977 bp sletting ble funnet i både kreft og tilstøtende normalt vev, sammenlignet med tilsvarende friske kontroller, sletting frekvens var betydelig lavere i svulstvev enn i tilstøtende ikke-kreftvev mellom ulike typer kreft. Dette indikerer at mtDNA 4997 bp sletting er valgt mot i kreftvev i forhold til tilstøtende normalt vev, noe som gjør det til et attraktivt biomarkør for kreft forekomst.
mitokondrie-DNA er kontinuerlig utsatt for oksidativt stress, og dermed samle en stor belastning av mutasjoner, en av de vanligste er den mtDNA 4977 bp delesjon [22]. Den mtDNA 4977 bp sletting er rapportert i flere typer kreft, for eksempel brystkreft [31], [34], [35], [38], tykktarmskreft [38], magekreft [38], [45], [46], leverkreft [42], [43], lungekreft [58], hode og nakke kreft [38], spiserørskreft [63] og thyroideakarsinom [64]. Også ikke overraskende på grunn av den lave spesifisiteten av denne felles delesjon, mtDNA 4977 bp delesjon har også vist seg å være implisert i forekomsten av ulike typer av degenerative sykdommer og aldring [43], [65], [66] samt hos friske spedbarn og barn [67]. Både dyrestudier og cellemodell analyse viste at mtDNA 4977 bp sletting spilte en viktig rolle i løpet av tumorigenesis [68], [69]. Men resultatene av forskjellige studier dissekere rollen til denne mutasjonen i kreftutvikling er i konflikt. For eksempel, studiet av Ye fant at selv om alle sine prøver bære mtDNA 4977 bp stort sletting, de trodde det var ingen sammenheng mellom mtDNA 4977 bp vanlig sletting og kreftrisiko [34]; Tseng et al viste at deteksjonsfrekvensen for felles delesjon var mer høyere i tilstøtende normalt vev enn karsinom vev i deres 60 brystkreftpasienter fra Taiwan [35]; i mellomtiden, analyse av Dani enig med resultatene fra Tseng i flere krefttyper [38]. De mtDNA 4977 bp felles delesjonsmutasjoner er en svært ikke-spesifikk mutasjon og som nevnt tidligere har blitt sett i degenerative forstyrrelser så vel som i friskt vev. Dette kan forklare inkonsekvensen i data innhentet så langt. Åpenbart kan andre cellulære så vel som vev-spesifikke miljøfaktorer også påvirke utfallet av denne mutasjon på celleoverlevelse og tumorigenesis. Når det gjelder andelen av denne delesjon i kreftvev, kan den påvirkes av mange faktorer, inkludert dens tilstedeværelse i kreftcellen forløper (e) og vekstraten for kreftceller. Derfor, mens en lovende observasjon, blir fremtidige studier er nødvendig for å fastslå om mutasjonen kan brukes som en vellykket biomarkør for kreft. Våre tidligere studier har vist at heteroplasmic DNA mutasjon, hvor vekten av mutasjonen er mindre, var mer tumorigent enn homoplasmic mutasjon hvor alle mtDNA er mutert [70]. Våre studier har også vist en forskjell i retrograde signalveier mellom homoplasmic mitokondrier og heteoplasmic mitokondrier med mindre belastning på en spesiell mutasjon aktivere overlevelsesbaner som involverer ROS og Akt dermed gjøre cellene tumorigene mens hemming av tumordannelse ble sett i celler med homoplasmic mutasjoner. Dette støtter vår hypotese at et større mutasjon belastning kan være nødvendig under tidlige stadier til tumorutvikling, blir mutasjonen så valgt mot hvis cellene har til å fortsette den proliferative vekst som fører til en høyere frekvens av mutasjoner i tilstøtende normalt vev sammenlignet med kreftvev . Den mtDNA 4977 bp sletting kan dermed tjene som en potensiell biomarkør for tidlig svulst utvikling. De sprikende resultatene kan også skyldes de enkelte studier med et lite utvalg størrelser og dermed ikke nok statistisk styrke til å påvise pålitelig foreningen. Derfor, for å håndtere problemet med utvalgsstørrelse og til å forstå rollen av denne mutasjonen i kreft, gjennomførte vi denne meta-analyse der vi fant at mtDNA 4977 bp sletting var mindre hyppig i ulike kreft vev sammenlignet med tilstøtende ikke-kreft vev.
Selv om denne meta-analyse viste at mtDNA felles slettingen ble mer sannsynlig skjer i ulike typer tilstøtende ikke-kreft vev enn i kreftvevet, noen resultater fra stratifisering analyse minner oss om å trekke konklusjonen med forsiktighet. Den stratifisert analyse av krefttype viste at mtDNA 4977 bp sletting var mer sannsynlig i tilstøtende ikke-kreftvev av brystkreftpasienter (
P
= 0,005), som inneholder den største størrelsen på utvalget i vår krefttype stratifisert analyse . Vår heterogenitet analyse viste at krefttypen gjorde bidra til betydelig heterogenitet, kan disse inkonsistente resultater etter krefttyper medfører ulike kreftfremkallende mekanismer. En mulig forklaring på forskjellene som finnes mellom ulike ikke-kreftvev var eksistensen av vevsspesifikke mtDNA omsetning priser og ulike miljømessige og genetiske påvirkninger. Ulike biologiske mekanismer (for eksempel reparasjon av oksidativ skade, metabolismen av hormon og aldersrelatert celle signal bane) kunne samhandle med mtDNA, som resulterer i ulike innsats på mtDNA skader og kreft mottakelighet. For eksempel, flere studier funnet effekt av mtDNA 4977 bp sletting på tykktarmskreft var betydelig for enkelte undergrupper, for eksempel pasienter under 65 år var mer sannsynlig å bære denne slettingen i tumorvev (
P
= 0,027) [47]. Dette resultatet indikerer at det er muligens en negativ seleksjon for felles sletting i tumorvev under aldring [47].
Videre er betydelig lavere mtDNA 4977 bp sletting frekvens i kreftvev sammenlignet med tilstøtende ikke-kreftvev av større utvalg studier (OR = 0,70, 95% CI = 0,58 til 0,86,
P
= 0,0005 for heterogenitet test,
i
2
= 95,1%) antyder for oss at genetisk risikoen for kreft gitt ved de vanlige variantene var meget beskjeden og pene av variantene var meget liten, noe som betyr at selv om variasjonen var avgjørende for carcinogenesis, ville meget store bevis være nødvendig å fastslå med høy tillit tilstedeværelse av spesifikke foreninger.
Men resultatene fra lagdel analyser ved målemetoden indikerte at tumorvevet slettingen frekvens var også lavere enn den tilstøtende ikke-kreftvev i studier med påvisningsfremgangsmåten i vanlig PCR (OR = 0,39, 95 % CI = 0,18 til 0,86,
P
= 0,02 for heterogenitet test,
i
2
= 91,7%). Men vi vurderte statistisk styrke var begrenset i analysene av slike undergrupper, disse studiene lider av flere store ulemper, for eksempel informasjon bias, utvalgsskjevhet, lavere studie størrelse og dårligere statistisk styrke, som kan ha en betydelig innvirkning på resultatene av vår meta-analyse. Tatt i betraktning de begrensninger som inngår i stratifisert analyse, bør våre resultater tolkes med forsiktighet siden det ikke kan ha nok statistikk makt. I målemetode lagdeling analyse, bare to studier med kvantitativ PCR i tilfelle /tilstøtende normal gruppe og sak /sunn normal gruppe, så vi kunne ikke utføre heterogenitet analyse. I denne meta-analyse, selv om vanlig PCR ble mer hyppig brukt for påvisning av 4977 bp delesjon sammenlignet med kvantitativ PCR, kvantitativ PCR var mer passende og mindre tids forbruker.
Derfor er resultatene av mtDNA felles delesjon frekvens i ulike kreftformer i denne meta-analysen fortsatt kreve ytterligere replikering med mer presis analyse og større studier for å unngå ulempene.
Noen begrensninger av denne studien skal rettes. Først, det totale antall studier var for liten til å utføre ytterligere undergruppe analyser. For det andre, i subgruppeanalyse etnisitet, de inkluderte studiene er involvert bare EA og asiater, data om andre etniske grupper som afrikanere ble ikke funnet. Tredje, ble bare publikasjoner på engelsk valgt av databaser inkludert i denne meta-analysen. Det er mulig at noen relevante publikasjoner eller upubliserte studier eller publikasjoner på andre språk var savnet, som kan plassere en skjevhet på våre resultater. Videre er det noen bevis for at alder og sigarettrøyk kan endre mtDNA 4977 bp sletting frekvens [47], [58]. Imidlertid, på grunn av den manglende opprinnelige data i publikasjonene, vi ikke stratifisere studiene av disse faktorene. Mer nøyaktig OR bør korrigeres etter alder, kjønn, røykestatus, alkoholforbruk og andre eksponeringsfaktorer.
I konklusjonen, denne studien var den første meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom mtDNA 4977 bp sletting og kreft, og dette papiret gitt bevis for at mtDNA 4977 bp sletting er mer sannsynlig til å skje i kreftpasient, men er valgt mot i ulike typer kreftvevet. Men på grunn av begrensninger i originale studiene som inngår i meta-analyser, ytterligere større eksempelstudier ved hjelp av egnede metoder og fag er pålagt å vurdere rollen til mtDNA 4977 bp sletting i kreftutvikling. I tillegg bør slike studier også ta miljømessige faktorer i betraktning, slik som å få en bedre og mer helhetlig forståelse av rakne den underliggende mekanismen av mtDNA 4977 bp sletting i kreftutvikling og progresjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Sensitivitetsanalyse av studier. (A) sak /tilstøtende normalt gruppe. (B) case /sunn normal gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0067953.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Trakt tomten analyse for å påvise publikasjonsskjevhet. (A) sak /tilstøtende normalt gruppe. (B) case /sunn normal gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0067953.s002 plakater (TIF)
