Abstract
Vi foreslår en beregnings simulering rammeverk for å beskrive kreft-terapeutisk transport i lungen. En diskret vaskulær graf modell (VGM) er koplet til en dobbel-kontinuum modell (DCM) for å bestemme mengden av administrert terapeutisk middel som vil nå kreftcellene. En alveolar cell carcinoma er vurdert. Prosessene i de større blodårer (arterier, arterioler, venules og årer) er beskrevet av VGM. Fremgangsmåtene i den alveolære kapillærene og det omgivende vev er representert ved et kontinuum tilnærming for porøse media. Systemet av ligninger av det koblede diskrete /kontinuum modellen inneholder betingelser som står for nedbrytningsprosesser av det terapeutiske middel, reduksjon av antallet legemiddelmolekyler av lymfesystemet og interaksjonen av medikamentet med vevet cellene. Funksjonaliteten til kombinert diskret /kontinuum modellen er vist i eksempel simuleringer med forenklede lunge vaskulære nettverk, som er utformet for å vise frem egenskapene til modellen snarere enn å være fysiologisk nøyaktig
Citation. Erbertseder K, Reichold J, Flemisch B, Jenny P, Helmig R (2012) En Sammen Discrete /Continuum Modell for å beskrive kreft-Terapeutisk Transport i Lung. PLoS ONE 7 (3): e31966. doi: 10,1371 /journal.pone.0031966
Redaktør: Rongling Wu, Pennsylvania State University, USA
mottatt: 13 september 2011; Godkjent: 16 januar 2012; Publisert: 12 mars 2012
Copyright: © 2012 Erbertseder et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne vil gjerne takke BMBF-Funding Initiative forsys Partner: «Predictive Cancer Therapy» for økonomisk støtte til prosjektet. Videre ble dette arbeidet støttes av den tyske Research Foundation (DFG) i finansieringsprogram Open Access Publishing. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Ifølge Verdens helseorganisasjon, dreper lungekreft flere mennesker enn noen annen type kreft og er ansvarlig for 1,4 millioner dødsfall på verdensbasis årlig [1]. Ofte medikamentell behandling ansette en prøving og feiling prosedyre for å bestemme den mest effektive dose. En logisk matematisk modell egnet til å lede kreftterapeutiske strategier mangler fortsatt. Det finnes mange publikasjoner om modellering av fluidstrømmen og levering av makromolekyler i faste tumorer, for eksempel: [2], [3], [4], [5], [6] og [7]. Videre er det flere publikasjoner om blodstrømningssimuleringer i vaskulære nettverk, for eksempel: [8], [9], [10], [11] og [12]. Mens anvendelsen av disse modellene er begrenset til tumorvev eller til vaskulære nettverk, modellering konseptet presentert her utformet for simulering av fluid og medikamenttransport i hele organet påvirkes av kreft: den macrocirculation, mikrosirkulasjonen, vevet og svulsten. En matematisk og en numerisk modell er utviklet som beskriver fordelingen av en målrettet terapeutisk protein i den menneskelige lunge for kreftterapi. Den utviklede modellen Konseptet er basert på disse tidligere publikasjoner om strømnings og transportprosesser i macrocirculation, i mikrosirkulasjonen og i svulster. Imidlertid kobling av en modell for den macrocirculation til en annen modell for mikrosirkulasjonen og det omgivende vev og representasjon av en hel organ påvirket av en tumor er nye.
For å modellere levering av det terapeutiske middel for å tumorcellene, transporten av de oppløste medikamentmolekyler i blodårene, er strømmen på tvers vaskulaturen veggene i det omkringliggende vev, og transporten gjennom mellomrommet mot tumoren måtte bli beskrevet. Dersom svulsten skrider en diameter på omtrent tre millimeter, vil tumorindusert angiogenese forekommer [13]. I dette tilfelle er det mulig med en direkte transport av det terapeutiske middel via blodkarene til de målrettede celler. Modellen har å gjøre rede for alle nevnte transportformer. Utviklingen av en matematisk og numerisk modell som er egnet til å lede lungekreft terapeutiske strategier er et ambisiøst mål. Dette arbeidet gjør ikke krav på å fullt ut oppnå dette endelige målet. Men det er et første skritt mot det. Denne artikkelen fokuserer på modellutvikling tar hensyn til en rekke forenklende forutsetninger.
Figur 1 viser den generelle begrepet modellen. Det omfatter transport av det injiserte terapeutisk middel gjennom lungekretsløpet, overgangen av de oppløste medikamentmolekyler fra blodkarene inn i vev og prosesser som opptrer i pulmonalt vev. Den adveksjon og omsetning av det blod-oppløst legemiddel inne i ikke-kapillære del av blodkar simuleres ved hjelp av den tidligere presenterte vaskulære graf modell (VGM, se avsnitt 1.1 og [9]). Overflod av lungekapillærene (ca. 1800 kapillær segmenter per tannhulen [14]) forhindrer anvendelsen av denne diskrete tilnærming til den kapillære sengen på grunn av den høye beregnings kostnadene som påløper. Derfor er strømnings, transport og reaksjonsprosesser i den kapillære sengen og det omgivende vev er beskrevet av tannhulen modell i stedet, som er en dobbel-kontinuum tilnærmingen (se avsnitt 1.2). Denne tilnærmingen er basert på to adskilte continua: lungevevet, og lungekapillærer som er koblet av overføringsfunksjoner (se avsnitt 1.2.4). Således er såkalte oppskalert noder innføres i beregnings gitter av den VGM, som representerer den kapillære sengen beskrevet av tannhulen modell. På denne måte blir de VGM blodstrømningssimuleringer korrigert for tap av terapeutisk middel ved overføringen av de oppløste medikamentmolekyler gjennom kapillære veggene inn i vevet. Koblingen av tannhulen modellen og den vaskulære grafen modellen er beskrevet i mer detalj i avsnitt 1.3. En alveolar karsinom (kreft celler som ligger i alveolar vev) er modellert ved å innføre to typer oppskalert noder, som representerer sunne og svulstvev hhv. Konsentrasjonen fordeling av et terapeutisk middel administreres via en bolusinjeksjon fastsettes innenfor blodkaret nettverket og det omgivende vev. På grunn av de forskjellige fysiologiske egenskapene i en svulst, medikamentkonsentrasjonen i kreft-regionen er forskjellig fra den i det friske pulmonalt vev. Simuleringsresultatene, som viser funksjonaliteten i kombinert diskret /kontinuum modellen blir presentert i kapittel 2.4.
Den vaskulære grafmodellen beskriver prosesser som oppstår i arterier, arterioler, venules og årer. Den alveolus modellen, en dobbel-kontinuum tilnærming, representerer de prosesser som skjer i kapillært sengen og omkringliggende vev (høyre bilde i forhold til Terese Winslow).
Metoder
1,1 Vaskulær Graf modell (VGM)
vaskulær grafen modell utviklet av Reichold og kolleger [9] beskriver flyt og transportprosesser i vaskulære nettverk. Her er det brukt for å beregne den romlige og tidsmessige fordeling av et terapeutisk middel i de pulmonære arterier, arterioler, venuler og vener: en enfaset to-komponent (blod og terapeutisk middel) scenario. En kort oppsummering av VGM er gitt og utvidelser /tilpasninger av vaskulær grafen modellen er forklart (for utdypende informasjon se [9]). Den VGM behandler i vaskulaturen en kurve, dvs. en samling av vertekser eller noder, forbundet ved hjelp av kanter (se figur 2).
En samling av noder
i
forbundet ved kantene
ij
.
nodene er de stedene hvor fartøyene bifurcate eller slutt. Kantene utgjør blodkar selv. Diametrene av blodkarene variere langs deres lengde; vanligvis de bredeste på avreisedeli. Den VGM tildeler en midlere diameter til hvert kar og beregner sin konduktans basert på denne verdien. Når to hosliggende knutepunkter (hjørner som er forbundet med en kant, f.eks node 1 og 2 i figur 2) befinner seg på forskjellige blodtrykksverdier, blir blodstrømmen induseres mellom dem. For hver node i det vaskulære grafen en kontinuitetsligningen kan formuleres: (1) der, er det blod tetthet og volum sikt ved knutepunkt, respektivt. Massestrømningshastigheten gjennom lunge fartøyet segmentet er betegnet og betegner tiden. Til en god tilnærmelse kan det antas at blod er en inkompressibel væske. Derfor vil forbli konstant med mindre blodsammensetningen endres vesentlig. Den variable medierer koplingen av massestrømmen mellom den doble kontinuum modell og den vaskulære graf modell. Spesielt er null for hver node i det vaskulære graf med unntak av de såkalte oppskalert noder (for detaljer se avsnitt 1.3).
massestrømningshastighet mellom to noder og avhenger av deres trykkforskjell, deres geometriske avstand i retning av gravitasjonsakselerasjon (antas å virke i negativ Z-retning), den molare fluidtetthet, og fartøyet motstand: (2)
Ved å sette inn (2) inn i kontinuitetsligningen (1) for alle hjørner, får man et lineært system av ligninger som løsningen gir toppunktet trykk. Strømningen i det pulmonare vaskulatur kan så beregnes ut fra trykkfeltet ved å bruke (2). Systemet av ligninger er lineær på grunn av det faktum at koblings variable er kjent ved tidspunktet for å løse likningene i VGM (se avsnitt 1.3).
Fordelingen av blod i lungene er en funksjon av hjertets minuttvolum, gravitasjon, og pulmonær vaskulær motstand. En gjennomsnittlig menneske lunge er ca 30 cm fra undersiden (undersiden av lunge) til toppen (topp av lungen). Lungearterien entrer hver lunge omtrent midt mellom bunnen og toppen. På grunn av påvirkning av tyngdekraften, det meste av blodet strømmer gjennom den nedre halvdel av lunge [15]. Modellen fanger gravitasjonseffekter ved å korrigere blodtrykket verdien av hver toppunktet av, der er avstanden fra node til oppføring av lungearterien til lungene (se figur 3). Forskjellen i to noder, og vises som i (2).
motstand mot strømning i en pulmonal kar segment er et resultat av de viskøse krefter, av friksjonen mellom den strømmende blod og fartøyet vegg, så vel som av friksjonen mellom de forskjellige blodkomponenter. Forutsatt at strømningen kan beskrives ved den Hagen-Poiseuille lov (neglisjere vegg ruhet), kan motstanden skrives som: (3) der er den dynamiske viskositet blod, og er lengde og radius av beholderen segmentet, respektivt. Blod er en heterogen, ikke-newtonsk væske som viser pseudoplastisk oppførsel [16]. Interaksjonene mellom de forskjellige blodkomponenter, som er den viktigste opprinnelsen av blod egenskaper, behandles implisitt via en ikke-konstant viskositet som avhenger hovedsakelig av kardiameteren og hematokrit. In vivo-data er rapportert av Lipowsky og medarbeidere [17] blir anvendt for å bestemme hematokrit i et kar basert på dens diameter. I et andre trinn blir blod viskositet inne i karet beregnes fra hematokrit-verdien ved hjelp av forholdet avledet ved [18].
Volumet er knyttet til en node (som i (1)), er definert som summen av halvparten av volumet av alle tilstøtende kanter: (4) der er det tverrsnittsarealet av fartøyet. Diameteren av blodårene, og følgelig beholderen volum, endres dynamisk med transmuralt trykk. Den VGM tar denne effekten hensyn ved å gjøre området av tverrsnitt press avhengige. I dette arbeidet, verdiene foreslått av [19] blir brukt for å beskrive den tverrsnitts overholdelse av de forskjellige typer av lungekar.
transporten av de oppløste medikamentmolekyler med blodstrømmen er modellert ved den etterfølgende ligning: (5) der er molfraksjonen av det terapeutiske middel i volumet av noden, representerer molfraksjonen av oppløst medikament ved fysisk oppstrømsnode og beskriver kobling av den dobbelt kontinuum modell til den vaskulære graf modell, idet det tas står utveksling av oppløste stoffet molekyler mellom de to modellene (se avsnitt 1.3). Den variable er vasken betegnelse som står for nedbrytningsprosesser av det terapeutiske middel som vannlatings og metabolsk transformasjonsreaksjoner [20] 🙁 6), der betegner den første-ordens-hastighetskonstant på et legemiddel administrert ved bolus-injeksjon og er halv livet av administrert legemiddel
1,2 alveolus Model -. A Double-Continuum tilnærming
de hendelsene som forekommer i arterier, arterioler, årer og venules er beskrevet av den vaskulære grafmodellen. Strømnings, transport, og reaksjonsfremgangsmåter innenfor kapillarene rundt en enkelt tannhulen og det omgivende vev er modellert ved hjelp av en dobbel-kontinuum tilnærmingen (se figur 1 og figur 4). Modellene i [7] og [5] omfatter også en dobbel porøst medium ved hjelp av Darcys lov for strømmen gjennom interstitium og blodkar. Imidlertid tannhulen modellen skiller seg fra disse tidligere presenterte modellene ved at koplingsfunksjoner for strømnings og transportprosesser mellom den kapillære seng og interstitium er Starling-ligningen (se (18)) og den Stavermann-Kedem-Katchalsky ligning (se ( henholdsvis 19)). Begge ligninger er tradisjonelt brukt for å beskrive mikrovaskulær væsketransport i lungen [21]. Derfor er de godt egnet som koblingsfunksjoner for alveolus modellen (se avsnitt 1.2.4)
1.2.1 Dobbelt Continuum Model (DCM) -.. Den generelle modellen Concept
det er hovedsakelig to muligheter for å beskrive strømningen og transportprosesser i et biologisk system: molekyl tilnærming og den kontinuum tilnærming. Den molekylære tilnærmingen vurderer flytting av enkle molekyler eller partikler og deres samspill i henhold til ytre påvirkninger. Ettersom den indre diameter av en tannhulen er i størrelsesorden 140, blir domenet størrelsen av tannhulen modell meget stor i forhold til størrelsen av væske og medikamentmolekyler. Den overdrevent antall beregnings partikler som kreves dermed forbyr bruk av en molekylær tilnærming. Derfor er en kontinuerlig måte i stedet valgt å beskrive transporten av de oppløste medikamentmolekyler gjennom lungekapillærene og vev, så vel som utvekslingen mellom kamrene.
Strukturen av det biologiske system kan også bli betraktet som enten i en diskret eller kontinuerlig måte. For å gjøre overgangen fra en diskret til et kontinuum beskrivelse, er konseptet med en representant elementær volum (REV) brukes [22]. Lungevevet og kapillær seng er begge beskrevet som to distinkte continua. Ved hjelp av volum gjennomsnitts, blir de adskilte egenskapene til kapillær sengen og pulmonalt vev (for eksempel størrelsen av de forskjellige celletyper, pore-plass geometri, kapillære egenskaper) representeres ved et kontinuum med nye effektive parametre, f.eks porøsitet, tortuosity eller permeabilitet (for metodiske informasjon se [23]).
Som vist på det venstre bildet i figur 4, er lungekapillærene innebygd i lungevevet. Flow, transport-, og reaksjonsprosesser i begge kamre er av interesse – de er imidlertid meget forskjellig fra hverandre. Derfor er den kapillære seng rundt en enkelt tannhulen og det omgivende vev behandlet som to separate continua (se figur 4). Strømnings og transportprosesser mellom dem, dvs. utveksling av væske og stoffer over kapillærveggene i lungevevet og vice versa, er beæret via utvekslings vilkår, de såkalte overføringsfunksjonene (se avsnitt 1.2.4). Vevet kontinuum består av celler, fibre, amorf grunnsubstans og interstitiell væske. De enkelte komponentene er ikke tett pakket. Derfor kan en fraksjon av den interstitielle væsken flyte fritt i vevet. Derfor kan pulmonalt vev bli beskrevet med et porøst medium måte som det allerede har blitt gjort ved [24]. Om 1800 kapillær segmenter av ti gjennomsnittlig lengde og 8 bety diameter, enwrap et menneske alveolus [14]. Hele lunge består av 300 millioner alveoler [25]. Derfor ville en diskret modellering tilnærming må løse kapillær segmenter. For å unngå den høye beregnings utgifter pådratt, kan man innføre en kapillær kontinuum i stedet, som representerer lungekapillære seng rundt en alveolus som et gjennomsnitt kvantitet. Denne porøse media konseptet krever effektive parametrene som skal bestemmes, slik som permeabilitet og porøsitet. Permeabiliteten uttrykker evnen til et porøst medium til å overføre fluider. I tilfelle av kapillaren kontinuum, blir denne bestemt av den romlige fordeling og kryssbinding av de enkelte fartøy segmenter. Den Hagen-Poiseuille lov er et mål på blodstrømningshastigheten i skipene [16] og angår den permeabilitet (se avsnitt 2.3). Volumet gjennomsnitt over de kapillære sengen resulterer i en porøsitet verdi på en, det vil si volumet av hulrommene er lik det totale volum.
I sammendrag, behandler den dobbelt kontinuum tilnærming pulmonalt vev og kapillære seng som to separat porøse medier continua. Samspillet mellom dem blir tatt hensyn til av overføringsfunksjoner.
1.2.2 Lunge Tissue Continuum.
Den fasen flytter innenfor vev kontinuum består av to komponenter, nemlig interstitiell væske og den terapeutiske middel. Det forutsettes at fluidfasen er inkompressibel. Således er bevegelsen av de oppløste medikamentmolekyler i den interstitielle vev i lungene modellert ved hjelp av en enkelt-fase to-komponent-tilnærming i et stivt, porøst medium. Påvirkningen av luftbevegelsen i pulmonalt vev er ikke vurdert. Legemiddelmolekylene er fullstendig blandbar med den mellomliggende væske. Interstitiell væske blir behandlet som en Newtonsk væske, fordi det består hovedsakelig av vann. Den har en sammensetning som ligner på blodplasma, som består av 90 prosent av vann, ni prosent organisk, og en prosent uorganiske stoffer som er oppløst i vann [16]. Med den ytterligere antagelsen at strømningen i vevet er snikende, kan strømningshastigheten til den interstitielle væsken er beskrevet av Darcys lov: (7) der er Darcy-hastighet, er den iboende permeabilitet tensor, er massetettheten til fluidet er gravitasjonsakselerasjonen, og er den dynamiske viskositeten til væskefasen. Beregningen av strømningshastigheten gjennom interstitium med Darcys lov har vært gjort tidligere, for eksempel ved [2] eller [26].
På grunn av antagelsen av en inkompressibel fluidfase og en konstant porøsitet vev, den tidsmessige variasjon av produktet av porøsiteten og molar tetthet trenger ikke å bli betraktet i kontinuitetsligningen. Følgende skjema av kontinuitetsligningen anvendes: (8)
Her er den molare densiteten av fluidet og er koblingen variabel for strømningen mellom de to continua. Den nøyaktige definisjonen av variabelen er gitt i avsnitt 1.2.4. Strømnings prosesser i vev og kapillær kontinuum regnes i den samme modellen domene. Av denne grunn er en faktor innført for å beskrive volumfraksjonen av vev innenfor modelldomenet. Volumfraksjonen av vev, og den kapillære volumfraksjonen legger opp til enhet: (9)
utveksling av fluid og oppløste komponenter mellom vevet og kapillær kontinuum er et overflaterelatert prosess. Derfor er intercompartmental kursen (og dermed koblings variable) avhenger, blant annet, på overflaten av kapillarene pr volumenhet vev (se (18)). Det er derfor ikke uttrykkelig korrigert med vevet volumfraksjon.
I den arterielle siden av kapillære sengen, omtrent 0,5 prosent av plasmaet som strømmer gjennom kapillærene filtreres ut i det omgivende vev. 90 prosent av denne ekstravasert fluid reabsorberes ved den venøse siden av kapillære sengen. De resterende 10 prosent av ekstravasert fluidet fjernes ved hjelp av lymfesystemet fra det interstitiale rom [16]. Lymfesystemet bærer overkant av interstitiell væske, og med det, oppløst og suspendert stoff som makromolekyler gjennom lymfeårer og noder i de store blodårene [27]. Påvirkningen av lymfesystemet på massebalanse (8) er inkludert ved vasken uttrykket [2] 🙁 10) der er den hydrauliske ledningsevnen til lymfesystemet beholderveggen, er overflatearealet av lymfekar i lungen, er enhet volum av vev, og er det hydrostatiske trykk i det interstitiale rom og lymfesystemet, respektivt. Siden det ikke er funksjonell lymfesystemet innenfor en svulst [28] blir vasken betegnelsen utelatt i tumorvev
transport av den oppløste terapeutiske midlet i pulmonalt vev er beskrevet ved følgende ligning:. (11)
det første leddet i (11) er den såkalte lagring sikt. Den beskriver den tidsmessige variasjon av produktet fra vev volumfraksjon, porøsitet, molar tetthet og molfraksjonen av den oppløste komponent. Den advective og diffusive transport av det terapeutiske middel i vevet er uttrykt ved den andre sikt. Den diffusive transport av medikamentet er avhengig av den vandige diffusjonskoeffisienten av det terapeutiske middel og den tortuosity av vevet. Den tortuosity karakteriserer graden av sinuousness av rutene for transport innenfor det porøse mediet. Den variable er transport koblingen variabel. Den definerer mengden av oppløste stoffet molekyler som blir transportert fra intra plass over kapillær veggen inn i vevet og vice versa (se avsnitt 1.2.4). Vasken Begrepet beskriver reduksjonen av antallet av legemiddelmolekyler ved lymfesystemet: (12)
Denne vasken er definert på en tilsvarende måte som uttrykket for strømmen reduksjon av lymfesystemet (se (10 )), bortsett fra at molfraksjonen av det oppløste terapeutiske middel er nødvendig i tillegg.
vasken betegnelsen [29] definerer interaksjonen av legemiddelmolekylene med tumorcellene. Ligand-reseptor-interaksjon avtar molfraksjonen av fritt strømmende terapeutisk middel: (13)
Her er den reseptor-konsentrasjon, blir den reseptor-ligand-kompleks-konsentrasjon, er den kinetiske konstanten for foroverreaksjonen, altså binding av en ligand av medikamentmolekylet med en tumorcelle-reseptor. Den kinetiske konstant for reaksjonen bakover, dvs. spalting av den kjemiske binding mellom det terapeutiske middel og den cellen, er betegnet.
Vasken Betegnelsen er bare ansett i tumor regioner, mens det er inkludert bare i områder med friske lungevevet.
1.2.3 lungenes kapillære Bed Continuum.
den kapillære kontinuum representerer lungekapillære seng rundt en alveolus som et gjennomsnitt kvantitet. Bevegelsen av de oppløste medikamentmolekyler i lungekapillærene er beskrevet med en enkelt-fase to-komponent tilnærming. Det inkompressible fluidum fasen består av de to, fullstendig blandbar, komponenter: blod og terapeutisk middel. I henhold til [30], er hastigheten innenfor de enkelte kapillarer konstant i tid. Kapillarene kan behandles som stive rør [19], og på grunn av det lave Reynolds tall innenfor kapillarene, 0,003 i henhold til [31], blir strømmen snikende. Foreløpig gjør den dobbelt-kontinuum modellen ikke hensyn til variasjoner i kapillær morfologi. Det forutsettes at diameteren av alle lungekapillærer er konstant (8: gjennomsnittelig pulmonalt kapillære diameter i henhold til [14]). Følgelig er en konstant viskositet verdi fra 0,0021 til grunn, som stemmer overens med diameteren og hematokrit avhengig viskositet forhold som er utviklet av [18] som er brukt i den VGM.
Som det kapillære sjiktet behandlet som et porøst media kontinuum kan Darcys lov anvendes for å bestemme blodstrømningshastigheten. Dette er blitt vist ved [32]. Metoden krever beregningen av kontinuum iboende permeabilitet tensor, som hovedsakelig avhenger av tilkobling av de kapillære segmenter og deres diameter. Den iboende permeabilitet tensor av kapillaren sengen kan oppnås analogt med den effektive ledningsevne beregningen i [9]. Domenet er delt inn i et antall av cuboid subvolumes. For å beregne permeabiliteten av en slik subvolume i x-retningen, blir den integrerte massestrømmen beregnes mellom de to flater normalt på x-aksen (ved hjelp av VGM og den diskrete kapillært nettverk). Vilkårlige (men forskjellige) trykkgrensebetingelser og er innstilt på alle fartøy-endepunkter som krysser de to respektive ansikter, og ingen flyt randbetingelser er satt på de resterende fire ansikter (se figur 5). Permeabiliteten til den subvolume i x-retningen nå lyder: (14) der er lengden av cuboid i y-retning og er tverrsnittet av den betraktes REV parallelt med x-aksen. Permeabilitetene i y- og z-retningen blir beregnet analogt. Gjenta denne metoden for hver subvolume gir en heterogen permeabilitet felt for kapillær seng rundt en enkelt alveolus. Ideelt sett ville man bruke en høy oppløsning angiografi teknikk, for eksempel synkrotronstråling X-ray tomographic mikroskopi (srXTM), for å få fullt løst kapillær nettverk rundt en alveolus. Deretter kan den ovenfor angitte metode anvendes for å bestemme en realistisk iboende permeabilitet tensor. Som høyoppløselige pulmonal angiografi data er ikke tilgjengelig for dette arbeidet, er en kunstig nettverk bygget i stedet. I henhold til [33], alveolære kapillærer danner en sekskantet nettverk. Ved hjelp av de numeriske verdier som leveres av [14], er en kunstig kapillær seng konstruert som består av 1800 kapillære segmenter, hvert 8 i diameter og 10 lang (se figur 6). Den iboende permeabilitet tensor av lungekapillære sjiktet oppnås for cuboid illustrert i figur 6 ved hjelp av den ovennevnte metode. Dimensjonene av cuboid i hvilken det heksagonale nettverket av kapillarene ligger innebygd avhenger av størrelsen av modellen domenet av tannhulen modellen og ha en innflytelse på permeabilitetsverdier (resultater vist i avsnitt 2.3).
Fast trykk og satt til alle noder som krysser venstre og høyre ansikt normal på x henholdsvis (ingen strømning grensebetingelse ved alle noder som krysser de andre fire flater). Effektiv permeabilitet beregnet fra trykkgradient og integrert massestrøm gjennom REV er kapillær nettverk (bildet endret fra [9]).
Sekskant maske av lungekapillærene innebygd i en cuboid.
med de forutsetninger gjort i begynnelsen av seksjon 1.2.3 og gitt den iboende permeabiliteten tensor av kapillaren kontinuum, flyten av blod og oppløst terapeutisk middel kan beskrives med følgende kontinuitetsligningen: (15)
transporten av den oppløste terapeutisk middel er representert ved den etterfølgende ligning: (16) der er molfraksjonen av legemiddelmolekyler som er oppløst i blod. Til nedbrytningsprosesser av det terapeutiske middel er lik de som er beskrevet tidligere for den vaskulære graf modell, og derfor er gitt ved (6). Som porøsiteten i kapillær kontinuum er satt til en, ikke vises i (15) og (16).
1.2.4 koblingsfunksjoner for Flow og transportprosesser mellom de to continua.
strømnings~~POS=TRUNC og transportprosesser mellom vev og kapillær kontinuum beskrives av koblingsfunksjoner, og basert på transepitelial transport via transvascular veier. Figur 7 illustrerer de ulike celle morfologi, som kan legge til rette transvascular transport, nemlig interendothelial kløfter, fenestrae, transcellular porene og blemmer. Det er to viktigste transportformer: transcellulær og paracellulære. Den transcellulær svei krysser den apikale og basolateral membranen av endotelcelle og i de fleste tilfeller fører gjennom en del av den intercellulære spalten. Den paracellulære måten spenner over hele lengden av inter kløften.
transport over kapillær veggen avhenger i hovedsak av relativt trykk og konsentrasjons gradienter (se figur 8). Det hydrostatiske og onkotisk trykk i kapillæret og det interstitiale rom bestemme retningen og størrelsen av fluidstrøm mellom de to kamrene. Det kolloidosmotiske trykk er summen av de kolloid-osmotisk trykk og et osmotisk trykk forårsaket av Gibbs-Donnan effekt. Det kolloidosmotiske trykk er knyttet til den osmotiske trykk forårsaket av makromolekyler. De store anioniske proteiner i blodplasma kan ikke passere gjennom kapillærveggene. Små kationer er tiltrukket, men ikke er bundet til de store anioniske proteiner. Følgelig vil små anioner krysse kapillærveggene bort fra plasmaproteinene hurtigere enn små kationer. Denne ulik fordeling av gjennomtrengelige ioner mellom den intravaskulære og det interstitiale rom kalles Gibbs-Donnan virkning og påvirker også strømmen av vann over den semipermeable kapillære vegg.
utstrømningen av fluid fra kapillærene inn i interstitium over microvascular veggen kalles filtrering eller bloduttredelse. Tilførsel av væske kalles reabsorpsjon. De ekstravaserte fluid kan enten reabsorberes ved den samme eller en annen kapillar, eller det kan forlate vevet via lymfesystemet [34]. Differansen av de hydrostatiske trykk, også kalt transmuralt trykk, og onkotisk trykk mellom den intravaskulære og det interstitiale rom bestemme væsketransport gjennom kapillære vegg: (17) er det effektive filtreringstrykket, og er det hydrostatiske trykk i kapillærene og interstitiell plass hhv. og er tilsvarende kolloidosmotiske trykk. Løsningsmidlet fluks på tvers av mikrovaskulær vegg er proporsjonalt med den effektive filtreringstrykket. I henhold til Starling lov, er netto fluidstrømning over en beholderveggen gitt ved [35] 🙁 18) der er den hydrauliske ledningsevnen til karveggen, er det overflatearealet av lungekapillærene pr volumenhet vev. Den kapillære vegg virker som en semipermeabel membran, og således har en sterk innflytelse på graden av transvascular fluidstrømmen. Refleksjonskoeffisienten beskriver hvor godt oppløste partikler kan bevege seg over karveggen. Den kan variere fra null (dvs. ingen refleksjon, alle partikler passerer barrieren) til en (membran). Ligning (18) blir benyttet som koblingsfunksjon for fluidstrømning på tvers av grenseflaten mellom vevet og kapillær kontinuum i massebalansen ligningene (8) og (15).
