Abstract
Bakgrunn
Maternal immunresponser og hjerne-reaktive antistoffer er blitt foreslått som mulige årsaks mekanismer for schizofreni og noen underordnede psykiatriske forstyrrelser. Ifølge denne hypotesen maternelle antistoffer kan krysse morkaken og samhandle med utviklings CNS av fosteret forårsake fremtidige nevrologiske lidelser. Derfor undersøkte vi om barn av mødre med kreft kan ha høyere risiko for å utvikle psykiske lidelser, med særlig fokus på små-celle lungekreft, som er kjent for å indusere produksjon av antistoffer binding til CNS elementer.
Metoder
Nationwide populasjonsbaserte registre ble koblet, inkludert den danske Psykiatrisk registeret og den danske Kreftregisteret. Data ble analysert som en kohort studie med overlevelsesanalyseteknikker. Forekomsten forhold (IRRs) og tilhørende 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt som mål på relativ risiko.
Resultater
Generelt ble foreldre kreft ikke assosiert med schizofreni hos avkommet ( IRR, 0,98; 95% CI, 0,95 til 1,01). Videre fant vi ingen timelige assosiasjoner til mors kreft generelt; verken rundt svangerskapet. Men økt mors småcellet lungekreft risiko for tidlig debut schizofreni og mødre småcellet lungekreft diagnostisert i løpet av 20 år etter fødsel økte risikoen for schizofreni. Foreldre kreft var ikke forbundet med barne psykiatriske lidelser (IRR, 1,01; 95% CI, 0.98-1.05) med unntak av røyking relatert kreft. Det var en betydelig økt risiko for barnets psykiske lidelser hos barn av både mødre (IRR, 1,35; 95% CI, 1,16 til 1,58) og fedre (IRR, 1,47; 95% CI, 1,30 til 1,66) med lungekreft av alle typer.
Konklusjoner
generelt foreldre kreft økte ikke risikoen for schizofreni eller av barne psykiatriske lidelser. Men økt mors småcellet lungekreft risikoen for schizofreni i undergrupper; og lungekreft generelt økt risiko for barnets psykiske lidelser, noe som kan skyldes risikofaktorer knyttet til foreldrenes røyking
Citation. Benros ME, Laursen TM, Dalton SO, Norden M, Mortensen PB (2013) Risikoen for schizofreni og barn Psykiske lidelser hos barn av mødre med lungekreft og andre kreftformer: En dansk Nationwide Registrer Study. PLoS ONE 8 (11): e79031. doi: 10,1371 /journal.pone.0079031
Redaktør: Xiangfan Zhang, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 26 mars 2013; Godkjent: 19 september 2013; Publisert: 01.11.2013
Copyright: © 2013 Benros et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet økonomisk av en bevilgning fra Stanley Medical Research Institute, ERC Advanced Grant Prosjektnr. 294838 og Lundbeck Stiftelsen Initiative for Integrative Psychiatric Research, iPSYCH. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Psykiske lidelser har komplekse, multifaktorielle, og i stor grad ukjente årsaker, men immunologiske hypoteser har blitt stadig mer fremtredende. Det har vært antydet at undergruppene av schizofreni og noen barn psykiatriske lidelser, for eksempel autisme og Obsessive Compulsive Disorder (OCD), er av en nevro opprinnelse, der foster infeksjoner og inflammatoriske mekanismer spiller en viktig rolle [1-5]. Siden den økte risikoen har vært forbundet med flere smittestoffer, er det en hypotese om at det er faktisk mors immunrespons som kan påvirke fosteret [6]. Maternelle antistoffer kan krysse morkaken og potensielt reagere mot utvikling av nervesystemet hos fosteret, og kan indusere psykiatriske lidelser som blir klinisk manifest mange år senere [6-11]. Videre har forhøyede nivåer av antistoffer er funnet på slutten av svangerskapet hos mødre til barn som senere utvikler schizofreni [5], og hjerne-reaktive antistoffer har blitt funnet hos gravide mødre og deres barn som senere utvikler autisme [12-14].
Flere antistoffer produsert av immunsystemet som et svar på kreft, infeksjoner eller autoimmune sykdommer kan reagere mot hjernevev, og er foreslått å være involvert i indusering av psykiatriske symptomer [15-17]. Brain-reaktive antistoffer er spesielt kjent for å være involvert i etiologien av paraneoplastic CNS-symptomer, som kan delvis være forårsaket av en immunrespons der antistoffer mot tumorantigener kryssreagerer med elementer av nervesystemet [18,19]. Spesielt liten celle lungekreft kan produsere psykiatrisk patologi i de berørte enkelte [20,21]; og immunologisk, har småcellet lungekreft en sterk likhet med hjernevev [22,23]. Alle små-celle lunge kreft synes å uttrykke nevronale proteiner som Hu [24,25]; imidlertid, for eksempel, anti-Hu-reaktivitet er bare funnet i 17 til 25,5% av tilfellene med små-celle lungekreft [26,27]. Likevel er flere andre autoantistoffer med hjerne-reaktivt potensialet knyttet til småcellet lungekreft [18]; og noen autoantistoffer i mødre med liten celle lungekreft kan også være i stand til å reagere med nervesystemet hos fosteret, predisponerende for fremtidige psykiske lidelser hos avkommet [6,7,15]. I en tidligere populasjonsbasert dansk studie av Dalton et al. [28] ser på en mulig familiær tilknytning, positiv eller negativ, mellom schizofreni og kreft, ble forekomsten av lungekreft betydelig økt hos mødre til schizofren avkom, men ikke i fedre til schizofrene avkom, sammenlignet med foreldre generelt. Med andre befolkningsbaserte studier av Lichtermann et al. [29], Levav et al. . [30] og Ji et al [31], ingen signifikant økt risiko ble observert ved bruk av den generelle befolkningen som en sammenligning gruppe i stedet for foreldre; og derfor ikke vurderer en mulig «sunn foreldre effekten» [32-34]. Ingen av de tidligere studier evaluert en mulig forskjell mellom de ulike typer lungekreft eller en mulig tidsmessig sammenheng.
Hensikten med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom mors kreft og psykiske lidelser basert på den landsomfattende danske registre, for å indirekte studere mulige involvering av mors antistoffer og immunresponser i utviklingen av psykiske lidelser. Hos kreftpasienter, autoantistoffer er mest vanlig hos pasienter med små-celle lungekreft, slik at den hypotese ville forutsi at spesielt små-celle lungekreft i moder øker risikoen for schizofreni og noen underordnede psykiatriske lidelser hos avkommet. Hvis risikoen er forhøyet for barn av fedre med småcellet lungekreft i tillegg, ville det trolig være tilskrives genetiske eller miljømessige faktorer som røyking.
Materialer og metoder
Datakilder
Undersøkelsen var basert på sammenhengen mellom den danske borger Registrering System (CRS) [35], den danske Psykiatrisk registeret [36, 37], og Den danske Kreftregisteret [38]. Fra 1969, diagnosesystemet som brukes i Psychiatric registeret var den danske endring av
International Classification of Diseases
, åttende revisjon (ICD-8) [39], og fra 1994, diagnosesystemet som ble brukt var Dansk endring av
International Classification of Diseases
, 10. revisjon (ICD-10) [40]. Detaljer om enkelte tilfeller av kreft er tilgjengelige i henhold til den danske versjonen av ICD-7 gjennom 2003 og ICD-10 siden 2004. morfologi og topografi har blitt klassifisert av International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) siden 1978 [38 ]. De beskrevne lands danske registre er tilgjengelig for alle forskere i Danmark etter godkjenning fra det danske Datatilsynet.
Study befolkningen
Alle individer, født i Danmark, som levde på den 1 januar 1978 eller er født mellom denne datoen og 1 april 2011, ble identifisert. Fra disse, hentet vi personer som var registrert som foreldre og som har barn født etter 1955. På grunn av forskjeller i debutalder for schizofreni og barns psykiske lidelser, henholdsvis 2,747,179 personer ble inkludert i studien av schizofreni, sammenlignet med 3,162,109 personer inkludert når man ser på risikoen for barnets psykiske lidelser, siden bare personer yngre enn 15 år ble inkludert. Foreldrenes kreftdiagnose ble inkludert i analysene som eksponering og resultatet var en psykisk lidelse hos barn definert som beskrevet nedenfor.
Alle foreldre ble fulgt ved hjelp av informasjon fra Kreftregisteret og CRS, som begynner 1. januar 1978, hvor histologisk type kreft kan bli identifisert og sensurert på tidspunktet for dødsfallet, utvandring, eller 31. desember 2009, avhengig av hva som kom først. I foreldre, kreftformer av
a priori
interesse var lungekreft (ICD-7: 162; ICD-10: C33-C34), som ble oppdelt i små-celle lungekreft og ikke-småcellet lunge kreft. Små-celle lunge kreft ble identifisert ved hjelp av ICD-7 162 kode og ICD-10 C33-C34-kode kombinert med morfologi koder 80413, ble 80419, 80433 eller 80733. De andre kreftdiagnoser delt inn i grupper på røyking relatert kreft unntatt lungekreft (munnhulen (ICD-7: 143-148; ICD-10: C03-C06, C09-C14), spiserør (ICD-7: 150; ICD-10: C15), bukspyttkjertel (ICD-7: 157; ICD 10: C25), strupehode (ICD-7: 161; ICD-10: C32), nyre (ICD-7: 180; ICD-10: C64) og blære (ICD-7: 181; ICD-10: C67) cancer ) og en gruppe med de resterende kreftformer.
Medlemmer av den overordnede kohorten og deres avkom var knyttet til filene på den danske Psychiatric registeret. Oppfølging av avkom begynte 01.01.1978 og endte 01.04.2011, bare inkludert barn som er født etter 1955. I avkommet ble alle psykiatriske diagnoser kategorisert på grunnlag av den kliniske ICD-8 og ICD-10 hoveddiagnose. Personer med noen psykiatrisk kontakt med schizofreni ble identifisert i henhold til ICD-8-kode 295 og ICD-10 koder F20. Barndom psykiatriske diagnoser ble definert som psykiatrisk diagnose hos personer yngre enn 15 år (ICD-8: 290-315; ICD-10: F00-F99), for å sikre sammenlignbarhet mellom de to diagnosesystemene som brukes i løpet av studieperioden.
Statistisk analyse
Data ble analysert som en kohort studie, ved hjelp av overlevelse analyseteknikker. De relative risiko for schizofreni og underordnede psykiatriske forstyrrelser ble bestemt ved en logaritmisk lineær regresjonsmodell Poisson, som ble anvendt som en tilnærming til Cox-regresjon. De viktigste eksponeringsvariablene var mors kreft og faderlig kreft. Vi brukte forekomsten forhold (IRRs) som mål på relativ risiko. Tester av betydning og 95% konfidensintervall (CIS) for IRRs var basert på log-likelihood tester [41]. Separate analyser ble gjort for mødre og fedre, og justering ble gjort i alle analyser for sex av avkommet, alder og kalenderåret. Analysene ble også gjennomført med ytterligere justering for inn- eller polikliniske psykiatriske kontakter etter den overordnede. Strøm beregninger ble utført i henhold til metoden ved Hsieh og Lavori [42], som er implementert i Stata prosedyren stpower cox.
Resultater
Risikoen for schizofreni
Som vist i tabell 1 og 2, totalt 6,029 tilfeller av schizofreni hos barn av foreldre med kreft av alle typer, ble diagnostisert fra 1978 til 2011, under 55,565,503 årsverk risiko. Den samlede risiko for schizofreni hos barn av foreldre med kreft var nær enhet (IRR, 0,98; 95% CI, 0,95 til 1,01), sammenlignet med barn av foreldre uten kreftdiagnose i løpet av våre studieperioden. I alt 929 tilfeller av schizofreni hadde en forelder med lungekreft, tilsvarende en internrente på 1,06 (95% KI, 0,96 til 1,18) for barn av mødre med lungekreft, og en internrente på 1,06 (95% KI, 0,97 til 1,15 ) for barn av fedre med lungekreft. Ser vi på den spesifikke IRR av schizofreni hos barn av foreldre med liten celle lungekreft, fant vi at IRR var ikke-signifikant forhøyet til 1,15 (95% KI, 0,91 til 1,
