Abstract
Bakgrunn
Fibrater omfatter en klasse av veletablerte antilipidemiske midler som reduserer kardiovaskulære hendelser. Gitt bekymringene til kreft med fibrat terapi, vi foretok en systematisk oversikt og meta-analyse for å undersøke effektene av fibrater på kreft utfall.
Metoder
Vi systematisk søkte Medline, Scopus, SCI Expanded og Cochrane Library for studier publisert frem til 2012. Vi inkluderte randomiserte kontrollerte studier (RCT) som har evaluert et fibrat terapi sammenlignet med placebo, hadde en minimum varighet på to år, og rapporterte data om forekomsten av og /eller dødsfall av kreft under rettssaken. Anmeldelser av hver studie ble utført og de relative data ble abstrahert. Samlede risikoestimater relative (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av den inverse varians vektet tilnærming. Undergruppe, følsomhet og meta-regresjon analyser ble også gjennomført.
Resultater
Sytten RCT, med 44,929 deltakere med en gjennomsnittlig oppfølging på 5,2 år, bidratt til analysen. Graden av variasjon mellom studiene var i overensstemmelse med hva som kan forventes å forekomme ved en tilfeldighet alene. Den kvantitative syntese av data hentet fra RCT var ikke en indikasjon på et fibrat effekt på kreftforekomst (780 [fibrat] vs 814 [kontroll]; RR = 1,02, 95% KI 0,92 til 1,12) eller kreft død (385 [fibrat] vs 377 [kontroll]; RR = 1,06, 95% KI: 0,92 til 1,22). Når analysen ble begrenset til store RCT, gjorde resultatene ikke vesentlig endret. Tilsvarende fant vi ingen bevis for forskjellige effekter av lengden på oppfølging eller type fibrat. Ubetydelige resultater ble også oppnådd for rollen som fibrater i kreft i luftveiene, bryst, tykktarm, mage-tarmkanalen, prostata, urogenitalsystem, eller i melanom.
Konklusjon
Våre funn viser at fibrater ha en nøytral effekt på kreft utfall. Men det er viktig å fortsette å overvåke sine langsiktige sikkerhetsprofilene
Citation. Bonovas S, Nikolopoulos GK, Bagos PG (2012) Bruk av fibrater og kreftrisiko: en systematisk oversikt og meta-analyse av 17 Long-Term randomiserte placebokontrollerte studier. PLoS ONE 7 (9): e45259. doi: 10,1371 /journal.pone.0045259
Redaktør: Christian Gluud, København universitetssykehus, Danmark
mottatt: Mai 29, 2012; Godkjent: 16 august 2012; Publisert: 19.09.2012
Copyright: © Bonovas et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Fibrater utgjør en viktig klasse av terapeutiske midler for forvaltning av dyslipidemi. De er agonister av peroksisomproliferatoraktiverende aktivert reseptorer alfa (PPAR-
α
), som i hovedsak uttrykt i lever, hjerte og skjelettmuskulatur [1]. Fibrater har vist seg å stimulere ekspresjon av gener som er involvert i fettsyre og lipoproteinmetabolismen, noe som resulterer i en forskyvning fra hepatisk syntese fett til forbrenningen [2]. Dette fører til en betydelig reduksjon i serum-triglyserider og en økning i high-density lipoprotein kolesterolnivåer. Selv om hjerte-beskyttelse ved hjelp antilipidemiske agenter har i stor grad vært dominert av den 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktase hemmere (statiner) siden 1990-tallet, har fibrater vært spesielt nyttig hos pasienter med primær hypertriglyseridemi, blandet hyperlipidemi, og hos pasienter med type 2 diabetes og dyslipidemi preget av høy triglyceride og lav high-density lipoprotein kolesterol konsentrasjoner.
Men i dagens æra av intensiv lipidsenkende terapi for å redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer, er det fortsatt debatt om potensielt forhold mellom fibrater bruk og kreft. Bekymringer om en mulig økning i kreftrelaterte dødsfall oppsto i første omgang på grunn av fibrater bidrag til den totale dødeligheten observert under «in-rettssaken» periode av Verdens helseorganisasjon (WHO) samarbeidsstudie [3], men senere utvidet oppfølging viste en mindre forskjell i forekomst av og dødelighet av kreft mellom behandlings- og kontrollarmer [4], [5]. På den annen side, en gjennomgang av gnagere karsinogenitet- tester rapportert at lipidsenkende legemidler, inkludert fibrater, starte eller fremme kreft hos rotter og mus [6]. Men i de fleste av de gjennomgåtte studiene dosene som ble brukt var vesentlig høyere enn de anbefalte doser for mennesker og de anvendte bioassay ble kritisert for å være utilstrekkelig for å forutsi kreftfremkallende hos mennesker [7].
Gitt at bruk av fibrater har stadig økt i løpet av det siste tiåret [8] er behov for mer kunnskap om forholdet mellom disse medikamentene og kreft. For å løse dette problemet, gjennomførte vi en systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte placebokontrollerte studier publisert i peer-reviewed litteratur.
Materialer og metoder
Søk Strategi
for å identifisere studier av interesse, vi systematisk søkte følgende databaser: (i) Medline, (ii) Scopus, og (iii) Science Citation Index Expanded, fra datoen for starten av hver database til januar 2012. Søkeord inkludert: «fibrat» eller «fibrinsyre-» eller «fenofibrat» eller «bezafibrat» eller «ciprofibrat» eller «clofibrate» eller «gemfibrozil». Søket ble begrenset til randomiserte kontrollerte forsøk (RCT), mennesker. The Cochrane Central Register of Controlled Trials ble også gjennomgått. Tittelen og sammendrag av studier identifisert i datastyrt søke ble skannet for å utelukke noe som var tydelig irrelevant. Den fullstendige teksten i de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om det inneholdt informasjon om emnet av interesse. Referanselistene til artiklene ble gjennomgått for å identifisere henvisninger til andre studier av det samme emnet. Ingen språk restriksjonene ble innført.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
De vurderes i denne meta-analyse studiene var randomiserte kontrollerte studier som evaluerte eksponering for fibrater og kreftrisiko. De ble ansett som kvalifisert hvis de hadde vurdert et fibrat terapi sammenlignet med placebo, hadde de en minimum varighet på to år, og rapporterte data om forekomsten av og /eller dødsfall fra kreft i løpet av rettssaken. Vi ekskluderte studier som evaluerte multi-intervensjonene terapier der effekten av fibratet ikke kunne skilles ut.
Vi har ikke vurdere den metodiske kvaliteten på primærstudiene som kvalitetsvurdering i meta-analyse er kontroversielt og resultatene kan være meget villedende [9], [10]. I stedet har vi utført undergruppe og sensitivitetsanalyser i henhold til å studere egenskapene.
Data Extraction
To lesere (SB, GN) abstrahert data uavhengig av hverandre. Følgende informasjon ble samlet inn fra hver studie: (i) publikasjon data: første forfatterens etternavn, årstall og geografisk plassering av studien; (Ii) studie design; (Iii) antall deltakere; (Iv) populasjons egenskaper; og (v) intervensjoner «parametere inkludert type medikament, dosering og varighet. risikoforhold Study-nivå med 95% konfidensintervall (CIS) ble estimert ved å rekonstruere beredskaps tabeller basert på antall pasienter randomisert og antall pasienter som hadde opplevd kreft hendelser (intention to treat analyse). Når noen kreft inntruffet forhold i den ene eller begge armer, ble en kontinuitet korreksjon på 0,5 satt til hver celle av den respektive beredskaps tabellen. Non-melanom hudkreft ble ikke inkludert i analysen fordi de ble verken registrert eller rutinemessig rapportert i primærstudier. Forskjeller i datauttrekk ble løst ved konsensus, med henvisning tilbake til den opprinnelige artikkelen.
kvantitative data Synthesis
Vi brukte den inverse variansen vektet tilnærming til å beregne sammendragseffektestimater. Utfallet rapportering skjevhet ble evaluert ved bruk av Begg-Mazumdar justert rank korrelasjon test [11] og Egger regresjon asymmetri test [12]. For å vurdere om resultatene av studiene var homogen, brukte vi Cochran Q test [13]. Vi beregnet også mengden jeg
2 [14], [15] som beskriver den prosentvise variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet i stedet sjansen. Vi betraktet en I
2 verdi mindre enn 40% som et tegn på «ikke viktig heterogenitet» og en verdi som er høyere enn 75% som et tegn på «betydelig heterogenitet» [16].
Subgruppeanalyser av fibrat typen Det ble også utført for å undersøke potensielt ulik effekt på risiko. Vi er da gjennomført en sensitivitetsanalyse ved å begrense meta-analyse: (i) til forsøk med en minimum varighet på 5 år, (ii) til forsøk som inkluderte minst 1000 individer, og (iii) til store prøvelser som oppfylte begge tidligere kriterier. Siste utførte vi stedsspesifikke analyser for å vurdere sammenhengen mellom fibrat bruk og type kreftdiagnose (kreft subtyper: luftveier, bryst, urin, prostata, gastrointestinale, colorectal og melanom). I disse analysene, bare RCT rapporterer minst en stedsspesifikk ny kreftdiagnose ble inkludert.
Vi har også gjennomført en meta-regresjonsanalyse [17] for å undersøke virkningen av enkelte studie kjennetegn på studie estimater av relativ fare. Vi først konvertert alle risikoforhold ved logaritmisk transformasjon for å oppnå mer symmetriske fordelinger. Den naturlige logaritmen av risikoforholdet var den avhengige variabelen, og (i) gjennomsnittsalderen for deltakerne ved påmelding, og (ii) gjennomsnittlig varighet av oppfølging, ble ført som kovariater. Denne analysen var en indirekte måte å håndtere aspekter som for eksempel muligheten for effekt modifisering av alder, og å undersøke for å øke eller redusere risikoen med økende varighet av bruk av narkotika, en funksjon som ofte forbindes med årsakssammenhenger. Vi søkte en vektet regresjon modell, slik at mer presise studier har mer innflytelse i analysen. Vekten for hvert forsøk var lik den inverse av summen av de innenfor-prøve varians og den resterende mellom-prøve varians, noe som tilsvarer et tilfeldige effekter meta-regresjonsanalyse [18]. Estimering av rest mellom-rettssaken variansen var basert på et begrenset maximum likelihood metoden [19].
Dette arbeidet ble utført i samsvar med PRISMA regnskapet for gjennomføring av meta-analyser av intervensjonsstudier [20]. For alle forsøk ble et sannsynlighetsnivå lavere enn 0,05 betraktes som statistisk signifikant. Alle statistiske tester var tosidig. Stata 9 programmet ble brukt for de statistiske analysene (Stata Corp., College Station, Texas, USA).
Resultater
Søkeresultater
Vår første søk ga 3.586 litteratur siteringer (Figur 1). Men de fleste abstracts var duplikater eller ikke spesielt ta opp temaet i vår analyse og ble ekskludert fra fulltekst gjennomgang. Vi hentet 127 potensielt relevante manuskripter. Den fullstendige teksten ble lest og referanselistene ble sjekket. Vi identifiserte 20 studier av fibrater [3], [21] – [39], som dannet våre inklusjonskriterier. Sytten av disse [3], [21] – [36] evaluert bivirkninger og rapportert data om forekomst av og /eller dødsfall fra kreft i løpet av rettssaken, og vi var i stand til å utføre post-hoc-analyser for å beregne risikoforhold. I flere studier ble flere brukbare data hentet fra andre publikasjoner [40] – [44]. Alle 17 studier ble randomisert placebokontrollerte studier, og alle unntatt én [23] var dobbelt-blind
Fotnote:. * For å bli inkludert i denne meta-analysen, studier måtte være (i) randomiserte studier av fibrater, (ii) placebo-kontrollert, og (iii) har en gjennomsnittlig (eller median) varighet av pasientoppfølging i minst 2 år.
Det er totalt 44,929 personer deltok i disse studiene ; 21 627 i behandlingsgruppene og 23 302 i placebogruppene. Deltakerne hadde en gjennomsnittsalder på 55 år ved innmelding, og gjennomsnittlig oppfølgingstid var 5,2 år. Totalt 232,000 årsverk ble nådd. Seksten RCT rapporterte data om kreftdødsfall under [3] prøving, [21] – [23], [25] – [36]. Den totale kreftdødelighet var 1,82% (762 kreftdødsfall under oppfølging) som tilsvarer en rate på 0,36% per år. På den annen side, 10 randomiserte kontrollerte studier rapporterte data for nye cancerdiagnoser [3], [22], [24] – [26], [28] – [30], [32], [36]. Den samlede kreftforekomst var 4,48% (1.594 cancerdiagnoser) som tilsvarer en hastighet på 0,86% pr år.
bezafibrat hadde blitt evaluert i fire studier [22], [24], [31], [35] , clofibrat i seks [3], [23], [25], [27], [33], [34], fenofibrat i tre [21], [26], [28], og gemfibrozil i fire forsøk [29 ], [30], [32], [36]. Tabell 1 2 liste de RCT inkludert i meta-analyse sammen med de respektive rettssaken narkotika, antall og sammendrag kjennetegn ved pasientene, varigheten av oppfølgingen og de estimerte risikoforhold og deres 95% CIS.
Meta-analyse av fibrat bruk og kreftdødelighet
Seksten RCT [3], [21] – [23], [25] – [36] rapporterte data om kreftrelaterte-dødsfall. Meta-analyse av disse studiene viste ingen bevis for en sammenheng mellom fibrat terapi og kreftdødelighet (RR = 1,06, 95% KI: 0,92 til 1,22) (Tabell 3). Figur 2 grafer risikoforhold og tilsvarende 95% CI fra de enkelte studier, og de samlede resultatene. Cochran Q test hadde en p-verdi på 0,90 og den tilsvarende I
2 var 0%, noe som både indikerer meget liten mellom-studier variasjon (tabell 3). P-verdier for Begg og den Egger tester var p = 0,89 og p = 0,18, henholdsvis, både som tyder på at forutsetningen om ingen rapportering bias er rimelig
Fotnote:. Risiko forholdstall og deres 95% sikkerhet intervaller vises på en logaritmisk skala. Størrelsen av data markører representerer den relative vekten av forsøket i henhold til størrelse og forekomst av resultatet som måles.
Etter stratifisering dataene inn i undergrupper i henhold til typen av fibrat, vi fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom bezafibrat, clofibrate, fenofibrat eller gemfibrozil bruk og kreftdødelighet (tabell 3, figur 3).
Når analysen ble begrenset til studier med en minimum varighet på fem år (9 forsøk), også fant vi ingen bevis for en sammenheng (RR = 1,08, 95% KI: 0,93 til 1,26). Tilsvarende når bare randomiserte kontrollerte studier som inkluderte minst 1000 individer bidratt til analysen (7 studier), forble den samlede effekten estimat ubetydelig (RR = 1,08, 95% KI: 0,94 til 1,24) (Tabell 3, Figur 3). Til slutt, vi utførte en meta-analyse av seks store prøvelser [3], [21], [25], [28], [29], [36] som oppfylte begge tidligere kriterier. Igjen var det ingen statistisk signifikant sammenheng mellom fibrat bruk og kreft dødelighet (RR = 1,09, 95% CI: 0,94 til 1,27). I denne begrensede analysen, var det ingen bevis for rapportering skjevhet (Begg er p = 0,99, Egger er p = 0,89) eller heterogenitet. (Cochran Q test: p = 0,49, jeg
2 = 0%) (tabell 3)
Meta-regresjon, med gjennomsnittsalder på deltakerne, og gjennomsnittlig varighet av oppfølging som kovariater, viste ingen signifikant sammenheng (tabell 4).
Meta-analyse av fibrat bruk og kreftforekomst
ti RCT [3], [22], [24] – [26], [28] – [30], [32], [36] rapporterte data på nye kreftdiagnoser . Den kvantitative syntese av disse studiene ga ingen bevis for en sammenheng mellom fibrat bruk og kreftforekomst. Den beregnede effekten estimat indikerte en nøytral effekt av fibrater (RR = 1,02, 95% KI: 0,92 til 1,12) (Tabell 3). Figur 4 viser en skog plott av risikoforhold og deres 95% CI fra de 10 primærstudier, og de samlede estimater. Rapportering skjevhet (Begg er p = 0,72; Egger er p = 0,28) eller betydelig heterogenitet (Cochran p = 0,75, jeg
2 = 0%) ble ikke påvist i denne analysen (tabell 3)
Fotnote.: risiko~~POS=TRUNC forholdstall og deres 95% konfidensintervall vises på en logaritmisk skala. Størrelsen av data markører representerer den relative vekten av forsøket i henhold til størrelse og forekomst av resultatet som måles.
subgruppe analyse, i henhold til type av fibrat, viste ikke noen signifikant sammenheng mellom bezafibrat, clofibrate, fenofibrat eller gemfibrozil bruk og kreftforekomst (tabell 3, figur 5).
Når vi begrenset analysen til studier med minimum varighet på 5 år (8 studier), vi også fant ingen bevis for forening (RR = 1,02, 95% KI: 0,93 til 1,13). På samme måte, når bare RCT med en varighet på minst 5 år og mer enn 1.000 deltakere (6 forsøk) [3], [24], [25], [28], [29], [36] bidratt til analysen, Sammendrag effekt estimat foreslo en nøytral effekt av fibrater på kreftforekomst (RR = 1,02, 95% KI: 0,93 til 1,13; Begg er p = 0,99; Egger er p = 0,60; Cochran p = 0,57, jeg
2 = 0%) ( Tabell 3, Figur 5).
Ingen ble ikke observert statistisk signifikante forskjeller mellom pasienter som fikk fibrat vs placebo for noen av de forhåndsdefinerte kreft subtypene (tabell 3, figur 5). Heterogenitet eller rapportering skjevhet ble ikke observert i noen av disse stedsspesifikke analyser (p 0,14 for alle) med unntak av gastrointestinal kreft (Egger er p = 0,033, Tabell 3)
Sist, i meta. regresjonsanalyse, gjorde resultatene ikke viser noen effekt av enten gjennomsnittsalder på deltakerne eller varigheten av oppfølgingen på studie estimater av relativ risiko (tabell 4).
i en ny analyse, unntatt alle studier som rapporterer null kreft hendelser i en eller begge armer, ingen statistisk eller klinisk relevant forskjell skjedde vs de innledende analysene (både for kreftdødelighet og kreftforekomst).
Diskusjoner
Fibrater omfatter en klasse av lipidsenkende midler som reduserer kardiovaskulære hendelser gjennom en vesentlig reduksjon i serumnivåer av triglyserider og begrensede effekter på nivået av lav tetthet og høy tetthet lipoprotein-kolesterol [45], [46]. Bekymringene som lipidsenkende legemidler (inkludert fibrater) kan øke risikoen for kreft har vært til stede i tre tiår [6], [47] – [51]. Imidlertid, mens det for 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase-hemmere (statiner) flere meta-analyser av eksisterende data er overbevisende demonstrert at de ikke forårsaker noen vesentlig endring i total [52], [53] eller sete-spesifikk kreftrisiko [54] – [59], er dette den første meta-analyse som fokuserer spesielt på forholdet mellom fibrater og kreft
Vår studie omfattet 17 randomiserte placebokontrollerte studier med 45.000 personer med et bredt spekter. fra baseline og påløpte en total opplevelse av 232,000 årsverk. Analysen ga ikke noe bevis for at bruk av fibrater påvirker forekomsten av kreft eller kreft-relaterte dødsfall betraktelig. Når analysen ble begrenset til store RCT, forble resultatene praktisk talt uendret. Tilsvarende når bezafibrat, Clofibrate, fenofibrat og gemfibrozil ble evaluert alene, fant vi ingen innvirkning på kreft utfall. Ingen signifikante resultater ble også notert for kreft i luftrøret, bryst, tykktarm, mage-tarm, prostata, urogenitalsystem, eller huden (melanoma) når fibrater ble anvendt.
De nøytrale Resultatene av denne studien er i linjer med flere veldesignede observasjonsstudier som har analysert samlet kreft [60], [61] og stedsspesifikke kreft [62] – [64] i fibrat brukere, og inkluderer den sterke beskyttende effekt av fibrater som finnes i PRIME studien [ ,,,0],65]. Denne store kohort observasjons, noe som tyder på at kreftdødelighet var betydelig lavere i fibrat brukere sammenlignet med ubehandlede dyslipidemiske fag (hazard ratio: 0,52, 95% KI: 0,28 til 0,97), kan ha blitt påvirket av ukontrollert (unmeasured) eller rest confounding eller annen skjevheter, problemer som er kjent for å plage selv veldesignede observasjonsstudier fordi de mangler den eksperimentelle tilfeldig fordeling av intervensjonen nødvendig å teste eksponering-utfall hypoteser [66].
Vår studie har flere fordeler. Vi har gjennomført en omfattende litteratursøk for å hente alle relevante kvalifisert forsøk. Videre er det ikke er noen signifikant mellom-studie heterogenitet, det lille sannsynlighet for viktig rapportering skjevhet, så vel som stabiliteten av resultater i undergruppe og følsomhetsanalyser, forsterke vår tiltro til gyldigheten av den konklusjon at fibrat bruk har en nøytral effekt på kreft utfall. Styrkene i denne kvantitativ syntese bør imidlertid veies opp mot noen begrensninger. Først forsøkene inkludert i denne meta-analyse ikke ble designet spesielt for å analysere forholdet mellom fibrater og kreftrisiko. De har vurdert kreft utfall som sekundære (sikkerhet) endepunkter. Dermed kan problemer i kreft deteksjon og rapportering eksisterer. Men definisjonen brukes og overvåking intensiteten var konsistente innen hver studie for fibratet og placebogruppen, så den relative effekten bør fortsatt være nøyaktig. For det andre ble vårt søk begrenset til publiserte studier, og vi fikk ikke søke for upubliserte /originale data. Vi har imidlertid ikke pålegge noen eksklusjonskriteriene med hensyn til språk, utgiversted eller studiekvaliteten. Endelig en hovedspørsmålet rester utenfor vår kontroll er kreft ventetid. Som eksponering og oppfølging ganger bare varte i nesten fem år, estimater av kreftrisiko som følge av lengre eksponering for fibrater er ikke mulig. Derfor bør våre resultater tolkes med varsomhet.
I konklusjonen, syntesen av eksisterende data fra randomiserte placebokontrollerte studier støtter en nøytral effekt av fibrater på kreftrisikoen på kort sikt. Vi fant ingen stedsspesifikke krefttype som risikoen ble påvirket av fibrater eller subtype av fibrater som påvirket risikoen for kreft. Men gitt den stadig økende bruken av fibrater løpet av det siste tiåret [8], og indikasjoner for langsiktig og kanskje livslang bruk, er det viktig å fortsette å overvåke sine langsiktige sikkerhetsprofil.
Takk
data Access og ansvar
Stefanos Bonovas hadde full tilgang til alle dataene i studien, tar ansvar for integriteten av dataene og nøyaktigheten av dataanalyse og fungerer som garantist for papir .
