Abstract
Bakgrunn
Lungekreft er en av de vanligste menneskelige ondartede sykdommer og den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis. Den rs931794, en SNP som ligger i 15q25.1, er blitt foreslått å være assosiert med risikoen for lungekreft. Likevel, flere genetiske assosiasjonsstudier ga kontroversielle resultater.
Metoder og funn
En sykehusbasert case-control studie med 611 tilfeller og 1062 kontroller avslørte variant av rs931794 var relatert til økt lungekreft fare. Stratifisert analysene avslørte G allel var signifikant assosiert med risikoen for lungekreft hos røykere. Etter meta-analyse som inkluderte 6616 tilfeller og 7697 kontroller bekreftet relevansen av rs931794 variant med økt risiko for lungekreft igjen. Heterogenitet bør tas i betraktning ved tolkning av konsekvenser. Stratifisert analyse fant etnisitet, histologisk type og genotyping metode var ikke kildene til mellom-studie heterogenitet. Ytterligere sensitivitetsanalyse viste at studien «Hsiung et al (2010)» kan være den viktigste bidragsyter til heterogenitet. Akkumulert meta-analyse viste trenden var stadig mer åpenbart med å legge studier bekrefter signifikant sammenheng.
Konklusjoner
Resultatene fra vår nåværende case-control studier og meta-analyse tilbys innsikt i sammenhengen mellom rs931794 og risikoen for lungekreft, noe som tyder på den varianten av rs931794 kan være relatert til økt risiko for lungekreft
Citation. Wang Q, Ke J, Song Q, Hu W, Lu X, Wang Z, et al. (2015) SNP rs931794 i 15q25.1 er assosiert med Lung Cancer Risk: En sykehusbasert case-control studie og Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (6): e0128201. doi: 10,1371 /journal.pone.0128201
Academic Redaktør: Peiwen Fei, University of Hawaii Cancer Center, UNITED STATES
mottatt: 03.01.2015; Godkjent: 24 april 2015; Publisert: 16 juni 2015
Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation of China 81372407 til QS National; https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantindex/funcindex/prjsearch-list. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er en av de vanligste menneskelige ondartede sykdommer og den ledende årsak til kreft dødsfall i vestlige samfunn. Det står for 87697 dødsfall hos menn og 70389 dødsfall i hunner av amerikansk i 2009 [1]. Forekomst og dødelighet av lungekreft har økt raskt i utviklingsland for de siste årene. I Kina, er dødeligheten av lungekreft fra 0,07 ‰ i 1970 til 0,4 ‰ i 2000 [2]. Miljøfaktorer som røyking, forurensning og livsstil har blitt etablert for å endre risikoen for kreft [3,4,5,6,7] Akkumulert bevis indikerte at tobakk røyking står for ca 80% av lungekreftpasienter [8], men bare en liten brøkdel av storrøykere utvikler lungekreft, noe som tyder på de individuelle genetiske faktorer kan påvirke mottakelighet for lungekreft.
en studie undersøkte en høy-risiko lungekreft familie og foreslo gener familiær lungekreft ble plassert i 6q23 -25 [9]. Likevel, resultatet kan ikke være det samme i andre høyrisikofamilier og ca 1% av pasientene har eksplisitt lungekreft slektshistorie. I de senere årene, ble en rekke studier designet for å skjerme kandidat mottakelighet gener for lungekreft, og de fleste av dem fokusert på gener teoretisk involvert i cellevekst, apoptose og migrasjon. Til tross for mange forsøk i de siste årene, ble de spesifikke biomarkører for lungekreft fortsatt ikke identifisert. Siden studier av kandidat gener ikke har fått ønskede resultater, forskere utforsket bidraget fra vanlige lav penetrans gener i stedet for høy penetrans gener. Genome-wide forening studie (GWAS) har bidratt til identifisering av genetiske varianter knyttet til sykdommen uten forståelse av gen-funksjon. Hittil har flere store GWAS av lungekreft identifisert flere felles enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på kromosomene 15q25.1 [10,11,12]. De SNPs av nicotenic acetylkolin reseptor subenheter i 15q25.1 har blitt bekreftet å være sammen med risikoen for lungekreft. Den rs931794, som ligger i aminoglykosid fosfotransferase domene som inneholder en (
AGPHD1
) gen som er involvert i klyngen av kolinerge nicotenic reseptor subenhetgenene, er ment å være assosiert med risikoen for lungekreft. En rekke epidemiologiske studier har blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom rs931794 og lungekreft i forskjellige befolkningsgrupper [13,14,15,16]. Men resultatene av disse studiene er inkonsekvent. Vanskeligheten med replikasjon var delvis på grunn av den beskjedne effekten av rs931794 polymorfisme. Dessuten kan genetiske assosiasjonsstudier med begrenset befolkning har en mangel på makt til å demonstrere foreningen. Likevel, meta-analyse, et statistisk verktøy for å kombinere data for mer robust estimering, kunne avklare noe svar i genetiske assosiasjonsstudier. I denne studien, søkte vi å vurdere potensialet følsomhet rs931794 med lungekreft. Vi laget en case-control studie for å evaluere forholdet i en Han kinesisk befolkning. Videre har vi gjennomført en meta-analyse, som kombinerer resultater fra publiserte artikler og vår nåværende case-control studie, for å gi en mer presis estimering av sammenhengen mellom rs931794 og risikoen for lungekreft.
Materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC populasjoner
studiet holder Strega retningslinjer [17] for rapportering av genetiske assosiasjonsstudier. Vi har registrert totalt 611 nye diagnostiserte lungekreftpasienter som saker fra Tongji Hospital i Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Kina mellom 2009 og 2011. skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker på tidspunktet for registrering. I mellomtiden, personlige data om demografiske trekk som alder og kjønn, og potensielle påvirkningsfaktorer, som røyking status, ble oppfattet gjennom spørreskjemaer. Alle tilfellene måtte ha histologisk bekreftet lungekreft og ikke fikk noen behandling før blodprøvetakning. De histologiske typer lungekreft er kategorisert i henhold til Verdens helseorganisasjon klassifiseringssystemet og klassifisert som ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og småcellet lungekreft (SCLC) [18]. Kontrollene ble frekvens matchet med saker etter kjønn og alder (intervall på 5 år). De var kreftfrie individer valgt fra medisinsk undersøkelse program ved samme sykehus i samme periode som de pasienter ble inkludert, uten historie for alvorlig luftveissykdom og andre kreft. En del av våre kontroller overlappet med fagene rapportert av Zhu et al [19]. Svarprosenten for kontrollpersoner var 92,0%. Den etiske komiteen av Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology godkjent denne studien som ble gjennomført i samsvar med retningslinjene i Helsinkideklarasjonen. Alle deltakerne var urelaterte Han etniske kinesere i samme region. En 5-ml perifer blodprøve ble samlet inn fra alle registrerte deltakere.
DNA og genotyping
Genomisk DNA ble isolert fra perifer blodprøve bruker RelaxGene Blood System DP319-02 (Tiangen, Beijing , Kina) i henhold til produsentens instruksjoner. Den TaqMan SNP genotyping Analyse (Applied Biosystems, Foster City, CA) ble på en 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) brukes til å oppdage polymorfisme av rs931794. For kvalitetskontroll, ble 5% av dupliseres prøvene tilfeldig sekvensert for å vurdere reproduserbarheten, med en konkordans hastighet på 100%.
Statistisk analyse
t
test Fisher eksakt test, og
χ
2
-test ble brukt for å estimere forskjeller i fordelingen av demografiske variabler, potensielle påvirkningsfaktorer og genotyper mellom saker og kontroller, der det er hensiktsmessig. Sammenhengen mellom rs931794 og lungekreft følsomhet ble estimert ved å beregne odds-ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CI). Den genotypisk OR og dens 95% KI ble beregnet etter justering for alder, kjønn og røykestatus etter logistisk regresjonsmodell. Vi definerte tidlig debut av saker som som var = 50,0 år for å utforske sammenhengen mellom SNP og tidlig utbruddet av kreft. For å unngå de forutsetninger om genetiske modeller, dominerende, recessive og additiv modell for rs931794 i forbindelse med lungekreft ble analysert. Hardy-Weinberg likevekt ble vurdert av godhet-of-fit
χ
2
test for genotyper i kontrollgruppen [20]. Alle over statistisk analyse ble utført på SPSS V12.0.
Meta-analyse av rs931794 i forbindelse med lungekreft mottakelighet
For ytterligere å bekrefte relevansen av rs931974 med lungekreft mottakelighet, en meta -analysemetoder inkludert publiserte artikler og våre nåværende studier ble gjennomført. For å sikre rigor av denne aktuelle meta-analyse, har vi designet og rapporterte det i henhold til Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) Vern [21] og sjekklisten er vist i S1 tabell. Systemadatastyrte søk i PubMed, EMBASE og ISI Web of Science databaser uten språkbegrensninger ble utført (opp til 7 mars 2015) av Q.Song og J. Ke. Følgende søkeord ble brukt «rs931794, AGPHD1, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 eller 15q25.1» kombinert med «lungekreft, lungekreft». Søket ble begrenset til studier på mennesker. Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for ytterligere relevante publikasjoner. Hvor utilstrekkelige data var tilgjengelige i prøve publikasjoner og upubliserte studier, kontaktet vi etterforskere for å få data. Inklusjonskriteriene var: (1) case-control eller nested case-control studie fokusert på forholdet mellom rs931794 og lungekreft risiko; (2) Gi tilstrekkelige data for beregning av genotypisk OR og tilsvarende 95% KI, inkludert totalt antall lunge krefttilfeller og kontroller, så samme som antall saker og kontroller for hver genotyper; (3) Studier med fulltekstartikler. Eksklusjonskriterier inkluderte: (1) anmeldelser, tutorials og bokstaver; (2) ikke case-kontrollstudier; (3) dyrestudier; (4) utilstrekkelige data ble rapportert som antall saker og kontroller uten genotype data; (5) duplisere data. Når den samme pasientpopulasjon ble brukt i flere publikasjoner, var bare den siste, største eller fullstendig studien valgt. Hvis mer enn en etnisk befolkning ble inkludert i en studie ble hver befolkningen betraktet som et selvstendig studium.
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier. Datauttrekk ble gjort uavhengig av to av forfatterne (Q. Wang og W. Hu). Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, land, etnisitet av befolkningen, genotyping metoder, histologisk type kjønn, røykestatus eller observert i primærstudier, HWE (Hardy-Weinberg likevekt), frekvenser av genotyper i saker og kontroller. To lesere (J. Ke og X. Lu) uavhengig utførte kvalitetsvurdering med Newcastle-Ottawa Scale [22] (NOS) for observasjonsstudier. NOS inkludert 8 varer som er kategorisert i tre perspektiver: utvalg av studien gruppen, sammenlignbarhet og eksponering av interesse. Kvaliteten på studiene ble scoret som følger: maksimalt 1 poeng for hvert element i valg og eksponering perspektiver og maksimalt 2 poeng i sammenlignbarhet. Uenighet ble behandlet av diskusjon mellom de to forfatterne. Hvis de to forfatterne ikke kunne komme til en enighet, ble en annen forfatter (Q. Song) konsultert for å løse tvisten og en endelig avgjørelse ville følge av flertallet av stemmene.
Hardy-Weinberg likevekt ble først anslått i kontrollene for hver studie ved hjelp av
χ
2
test først, og p-verdi 0,05 ble betraktet som en betydelig ubalanse [20]. ORS og tilsvarende 95% CI’er var ansatt for å vurdere styrken av assosiasjoner mellom rs931794 og risiko for lungekreft. Villtype AA ble betraktet som en referanse. De genetiske sammenligninger inkludert homozygot modell (GG versus AA), heterozygot modell (AG versus AA), dominerende modellen (GG + AG versus AA), recessive modell (GG mot Ag + AA, med henvisning til AG + AA) og et additiv » per-allelet «modellen ble også vurdert. For additiv modell, ble scorene til 0, 1 og 2 tildelt genotype GG, AG og AA, henholdsvis. De per allale ORS ble beregnet ved logistisk regresjonsmodell. I denne meta-analysen, vurdert vi heterogenitet av Cochran Q-test [23,24] og
Jeg
2
statistikk [23]. Heterogenitet ble ansett betydelig på
P
0,1 av Cochran Q-test. Følgende terskler ble brukt til å kvantifisere
Jeg
2
metric:
Jeg
2
= 0-25%, ingen heterogenitet;
Jeg
2
= 25-50%, moderat heterogenitet;
Jeg
2
= 50-75%, stor heterogenitet;
Jeg
2
= 75-100%, ekstrem heterogenitet. Dersom betydelig heterogenitet ble oppdaget (
P
0,1), den tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [25] i stedet for den faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [26] ble brukt for å kombinere data fra studier. Kvadratroten av
tau
2
var standardavviket underliggende effekter på tvers av studier og brukes til å anslå heterogenitet uavhengig av utvalgsstørrelsen. Jo mindre
tau
er, jo mindre heterogenitet mellom studiene. For å utforske kildene til mellom-studie heterogenitet, gjennomførte vi stratifisert analyse i henhold til etnisitet, histologisk type og genotyping metode. For det formål å vurdere virkningen av en enkelt undersøkelse på sammenslått OR og bekrefter stabiliteten av resultatene, ble sensitivitetsanalyse utført for å gjenta analyser ved sekvensiell fjerning av individuelle studier [27]. Akkumulert analyse ble gjennomført for å undersøke utviklingen mellom rs931794 polymorfisme og risikoen for lungekreft med opphopning av studier av publisert år. Trakt plott og Egger test [28,29] ble brukt til å utforske tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet. Trim-and-fill metoden ble gjennomført for å evaluere rekke potensielt manglende undersøkelser og vurdere effekten av publikasjonsskjevhet på meta-analyse [30]. Alle
P
verdier er tosidige med et betydelig nivå på 0,05, bortsett fra Cochrane Q-test for heterogenitet (
P
0,1). Alle statistiske tester som brukes i vår meta-analyse ble utført med Stata versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og R 3.1.1 (R Development Core-teamet, Wien, Østerrike).
Resultater
Resultater fra case-control studie
i alt 611 tilfeller av lungekreft og alders- og kjønns matchet 1062 kontroller ble registrert fra 2009 til 2011. De aktuelle egenskapene til fagene ble oppført i tabell 1 . Som vist i tabell 1, hannene var 68,6% i de tilfeller mot 70,2% i kontrollene. Gjennomsnittsalderen var 61,5 år for saker og 61,0 år for kontroller. Det var ingen signifikant forskjell mellom sak og kontrollgruppen når det gjelder kjønn (
P
= 0,475) og alder (
P
= 0,155) distribusjon. Flere røykere ble presentert blant tilfeller sammenlignet med kontroller som forventet (53,0% blant tilfellene versus 43,1% blant kontroller,
P
0,001). Blant sakene, ble 427 (69,9%) klassifisert som NSCLC og 184 (30,1%) som småcellet lungekreft.
Frekvensene av genotyper i kontrollene dannet Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,921). Men genotypefordeling var markant forskjellig mellom saker og kontroller (
P
= 0,001). Tabell 2 viser fordelingen av rs931794 polymorfisme i kasser og kontroller. Logistisk regresjonsanalyse viste at GG genotypen bærere hadde 1.813 ganger forhøyet risiko for å utvikle lungekreft sammenlignet med AA genotype bærere. Vi kombinerte GG med AG i G bæregruppe for å øke statistisk styrke for å vurdere relevansen av rs931794 med lungekreft. Den økte risikoen for lungekreft ble oppdaget i dominant sammenligning med justert OR var 1.250 (95% CI, 1,014 til 1,540). Videre G allele var statistisk signifikant med økt risiko for lungekreft i additivet modellen og alleliske modell. Vi representerte videre analyse begrenset til tilfeller med histologisk bekreftet NSCLC. Ligner signifikant sammenheng og svakere genetisk effekt ble funnet i NSCLC. Selv dominerende modellen ikke klarte å demonstrere sammenhengen mellom rs931794 polymorfisme og risikoen for lungekreft, ble betydelig økt risiko for lungekreft funnet i additiv modell (justert OR, 1,269; 95% CI, 1,071 til 1,505) og allel modell (justert OR, 1,258 ; 95% CI, 1,056 til 1,497)
relevansen av rs931794 genotyper med lungekreft ble videre undersøkt med stratifisering etter røykestatus, alder og kjønn (se S2 tabell).. Blant ikke-røykere, eller per-G allel var 1,237 (95% CI, 0,998 til 1,534) under additiv modell. Men blant røykerne, ble økt risiko for lungekreft observert blant G allel bærere med per-G OR av 1,314 (95% CI, 1,061 til 1,627). Når stratifisert etter median alder (alder = 61,0, alder 61,0), ble signifikant sammenheng av rs931794 med lungekreft finnes i begge aldersgruppene under additiv modell. Den rs931794 var knyttet til risikoen for lungekreft blant folk over 50 år gammel. Forholdet var ikke merke blant folk yngre enn 50 år (OR, 1,378; 95% CI, 0,919 til 2,067). Ifølge kjønn, ble observert noen sammenheng mellom rs931794 og lungekreft mottakelighet hos kvinner, men relevansen av rs931794 med lungekreft mottakelighet var betydelig hos menn (eller 1.294; 95% CI, 1,078 til 1,553)
Resultater fra meta-analyse
studie~~POS=TRUNC egenskaper.
Etter eksklusjon av dupliserte og irrelevante studier (se S1 figur), 4 publiserte artikler [13,14,15,16] pluss strøm studie, inkludert 6616 tilfeller og 7697 kontroller som utforsker forholdet mellom rs931794 og lungekreft mottakelighet ble identifisert i henhold til inklusjonskriteriene i meta-analysen. Henvisningene i flytskjemaet ble plassert i S1 bilag. Ytterligere to store GWAS, Hung [10] og Thorgeirsson [11] ble ekskludert på grunn av deres manglende data for beregning av ORS etter at vi ikke klarte å skaffe nødvendige data fra tilsvarende forfatterne ved å kontakte dem via e-post. Schwartz [13] vurderes forholdet mellom rs931794 polymorfisme med lungekreft og gitt data i kaukasiere og afrikansk-amerikanske befolkningen, så vi delte den i to studier. Av de 6 studiene ble 4 studier utført blant asiater, en studie blant kaukasiere og en studie blant afrikansk-amerikanske befolkningen. De fleste av de inkluderte studiene oppdaget rs931794 polymorfisme ved hjelp Taqman assay unntatt Truong [15]. To av de inkluderte studiene bare inkluderte pasienter med NSCLC, mens andre inkluderte pasienter uten histologisk begrensning. Genotyper av rs931794 i kontrollene ble tilstås med Hardy-Weinberg likevekt for alle inkluderte studiene. Detaljert informasjon om disse artiklene ble oppført i Tabell 3. Estimert poengsum av inkluderte studier varierte 6-7 (detaljert informasjon viste i S3 tabell).
Generelt meta-analyse av rs931794 i relevansen av risikoen for lungekreft.
Tabell 4 listet opp de viktigste konsekvensene av de samlede analysene. Det var signifikant heterogenitet i alle genetiske sammenligninger unntatt heterozygot og dominant sammenligning. Den tilfeldig effekt modellen ble benyttet til bassenget data når betydelig heterogenitet eksisterte. Total, relevansen av rs931794 variant med økt risiko for lungekreft ble observert i dominerende modellen (OR, 1,143; 95% CI, 1,068 til 1,224, vist i figur 1). Videre G allele var statistisk signifikant med økt risiko for lungekreft i homozygot, heterozygot, additiv modell og alleliske modell. Den meta-analyse viste lignende resultater til våre case-control studie
Faste effekter samlet OR = 1,14, 95% CI = 01.07 til 01.22, P . 0,001; P
heterogenitet = 0,172.
Stratifisert analyse.
Det var signifikant heterogenitet i meta-analyser. Asiater ble registrert i fire studier, kaukasiere og afrikansk-amerikanske rase befolkningen hvert ble inkludert i en studie. Etter stratifisering av etnisitet, betydelig heterogenitet fortsatt eksisterte etter homozygot, recessiv, additiv og allele modeller. I stratifisert analyse basert på histologisk type studiene inkluderte pasienter uten histologisk begrensning var alle fra asiater, så resultatene var de samme som analyse stratifisert etter etnisitet. Studier registrert NSCLC saker ble ikke samlet i stratifisert analyse på grunn av begrenset antall studier. Ifølge genotyping metode ble heterogenitet fortsatt ikke fjernet, noe som indikerer genotyping metoden ble usannsynlig kilden til heterogenitet.
Følsomhetsanalyse og kumulativ meta-analyse.
Siden betydelig heterogenitet eksistert i metaanalyser, sensitivitetsanalyse ble utført for å gjenta analyser ved sekvensiell fjerning av individuelle studier for derved å undersøke innvirkningen av en enkelt undersøkelse på sammenslått estimering og vurdere stabiliteten av resultatet. Detaljert informasjon om sensitivitetsanalyse i henhold dominerende modellen ble oppført i tabell 5. sensitivitetsanalyse viste de samlede ORS og 95% konfigurasjons ble ikke endret før og etter unntatt fra hver studie i dominant sammenligning, noe som indikerer hvor robust den aktuelle meta-analyse ( se i S2 figur). Hsiung [16] var den viktigste bidragsyteren av heterogenitet i dominerende modellen (
Jeg
2
= 35,4%,
P
= 0,172), etter fjerning av studien, heterogenitet sterkt redusert (
jeg
2
= 0,0%,
P
= 0,499). Det kan gjøres rede for ulike inklusjonskriterier blant de inkluderte studiene. Siden Hsiung registrert lungekrefttilfeller fra aldri-røykere kvinner med adenokarsinom, mens andre rekruttert pasienter uten slike strenge kriterier. Lignende resultat ble sett i additiv sammenligning som ikke enkelt studie endret den samlede OR markert og Hsiung var bidragsyter til heterogenitet.
Den kumulative meta-analyse ble utført for å undersøke utviklingen mellom rs931794 polymorfisme og lungekreft risikere med opphopning av studier av publisert år. Som vist i figur 2, vil tendensen mot større forhold ble stadig mer tydelig over tid i den dominerende modell. I mellomtiden, 95% CI for den samlede OR var smalere med økningen i antall studier som tyder resultatet var mer og mer presis med kontinuerlig legge studier. Lignende resultater ble sett i andre genetiske sammenligninger.
publikasjonsskjevhet.
Trakten tomten av dominerende modellen viste asymmetrisk fordeling av de inkluderte studiene, noe som indikerer at det kan være noen upubliserte artikler ikke var som inngår i den meta-analyse (vist i figur 3). Vi inkluderte 5 studiene på grunn av strenge inklusjonskriterier. Sterne et al [31] foreslått bare å anvende tester av trakt tomten asymmetri metoder hvis det er ti eller flere uavhengige studier. The Cochrane Handbook for systematiske gjennomganger av Intervensjoner [32] foreslo også disse metodene bør bare brukes når det var minst 10 studier inkludert i meta-analysen, fordi når det var færre studier kraften av testene er for lav til å skille sjanse fra virkelige asymmetri. For å opprettholde integriteten og gi leserne med fullt forståelse av vår meta-analyse, resultatene av Egger test og trim og fylle metoden ble plassert i saksdokumenter (vist i S4 tabell).
diskusjon
på grunn av de inkonsistente resultatene av sammenhengen mellom rs931794 og kreftrisiko lunge rapportert av ulike forskere, gjennomførte vi en case-control studier og meta-analyse for å avklare den reelle forholdet mellom rs931794 genotyper og risikoen for lungekreft . I denne studien fant vi rs931794 var knyttet til lungekreft i case-control studie utført i den kinesiske befolkningen. Videre metaanalyse som kombinerer data fra publiserte artikler og våre nåværende studier viste denne SNP kan være relatert til risikoen for lungekreft. Så langt vi kjenner til, denne meta-analysen var den første studien som kombinerer publiserte artikler å representere foreningen av rs931794 med lungekreft.
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
, den nicotenic acetylkolin reseptorsubenheter, koder for proteiner som danner reseptorer uttrykt i nerveceller og andre vev, særlig respiratorisk epitel, pulmonal neuroendokrine celler og lungekreftceller [33]. Reseptorene binder seg til nikotin, N»-nitrosonornicotine og andre potensielle kreftfremkallende, noe som fører til genetiske mutasjoner og neoplastisk transformasjon [34]. SNPs i
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
kunne være i stand til å påvirke bindingen funksjon, og dermed påvirke individuelle risikoen for lungekreft. Dessuten Tournier [35] fant nocitinic acetylkolin reseptorer bidratt aktivt til såret reparasjonsprosessen i åndedretts epitelceller ved å modulere intracellulært kalsium i cellene. Krais og hans kolleger [36] funnet nikotin acetylkolin reseptorer også spilt en viktig rolle i kreftutvikling ved å modulere vedheft og bevegelighet i luftveis epitelceller. Det foreslås at SNPs i
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
klynger av neotenic acetylkolin reseptor subenhetgenene kan påvirke enkelte kreft mottakelighet ved å endre reseptor nikotin bindende funksjon, normal celledeling, cellemigrasjon og sårheling.
AGPHD1
genet er involvert i
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
klynger og ment å være forbundet med risiko for lungekreft. Den rs931794, som hører til
AGPHD1
genet, ligger ved 15q25.1 og har blitt identifisert som mulige gener involvert i følsomhet for lungekreft. Den rs931794 ligger i intronic regionen
AGPHD1
, kan spille en viktig rolle i transkripsjon regulering og dermed innvirkning på
AGPHD1
uttrykk. Selv om
AGPHD1
in vivo funksjon er ukjent og ingen funksjonell rapporten om rs931794, foreslår vi en hypotese basert på tidligere studier at rs931794 kan endre aktiviteten til enkelte medlemmer av neotenic acetylkolin reseptorer og dermed påvirke kreftforekomst lunge . Men flere genetiske assosiasjonsstudier nådd egne konklusjoner for de siste årene.
I denne studien, vi først gjennomført en case-control studie av den kinesiske befolkningen. Logistisk regresjon analyse viste at den økte risikoen var i forbindelse med GG bærere sammenlignet med AA-bærere, og lignende resultater ble også funnet i henhold til dominant, recessive, additiv og allele modeller. Videre analyser begrenset med histologisk bekreftet NSCLC tilfeller funnet svakere genetisk effekt og signifikant sammenheng av rs931794 med lungekreft. Stratifisert analysene etter røykestatus, alder og kjønn ble gjennomført. Resultatene viste G allelet var forbundet med risikoen for lungekreft hos røykere. Det var rart at den varianten allelet tendens til å involvere i kreftrisiko lunge hos ikke-røykere selv om trenden ikke nådde signifikant. Dette resultatet kan gjøres rede for den relative lite utvalg. Imidlertid var det flere studier avdekket genetiske involvering av rs931794 i risikoen for lungekreft hos røykere i stedet for ikke-røykere. Schwartz og kolleger [13] fant variant av rs931794 var ikke signifikant assosiert med lungekreft hos ikke røykere blant kaukasiere og afroamerikanere. Likevel, risikoen var signifikant relatert med rs931794 i noensinne røykere. Blant asiatiske aldri-røykende kvinner, Hsiung [16] fant at risikoen var ikke statistisk signifikant med den varianten. Ito og kolleger [14] kommet til samme konklusjon blant japansk. Meta-analyse utført av M Gu [37] funnet
AGPHD1
rs8034191 var risikogivende faktorer for lungekreft. Den meta-regresjonsanalyse viste en sammenslutning av polymorfisme med lungekreft hos pasienter med høyere røyking rate. Flere studier har vist at
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
klynge av neotenic acetylkolin reseptor subenhetgenene har også en rolle i nikotinavhengighet [38,39,40], og den varianten i denne genetiske regionen kan øke lungekreft risiko gjennom røyking [40,41]. Den signifikant sammenheng blant røykere kan være på grunn av rs931794 modulerer røykevaner og dermed øker kreftrisiko lunge indirekte. Siden menn var mer sannsynlig å bli røykere, forholdet mellom rs931794 med lungekreft var betydelig blant menn, men ikke blant kvinner. Når det gjelder aldersgruppe, ble rs931794 beslektet med risiko for lungekreft blant folk over 50 år, men forholdet var ikke signifikant blant folk yngre enn 50 år gammel. Det er ikke tilstås med det synspunkt at genetisk disposisjon er knyttet til tidlig debut av sykdommen. Som nevnt ovenfor, SNPs i
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
klynge av neotenic acetylkolin reseptor subenhetgenene kan påvirke enkelte lungekreft mottakelighet direkte ved å påvirke slimhinnen reparasjon eller indirekte ved å påvirke på røykeatferd. Uansett disse SNPs spiller en viktig rolle i kreftfremkallende eksogene-indusert karsinogenese, noe som tar tid til å bli utført. Dette kan være grunnen til at forholdet mellom rs931794 med lungekreft var positiv blant den eldre gruppen, men ikke yngre gruppen.
Følgende meta-analyse inkludert 6616 tilfeller og 7697 kontroller kombinert tidligere publiserte artikler og vår nåværende studien var utført for det formål å estimere den virkelige forholdet mellom rs931794 og risikoen for lungekreft. Totalt Resultatene antydet alle de genetiske modeller kan gi G-allelet i relevansen av risikoen for lungekreft, unntatt recessive modell. Meta-analyse av rs931794 viste lignende forhold med lungekreft risiko for dagens case-control studie. Men åpen mellom-studie heterogenitet i meta-analysen bør vurderes når forklare resultatene og trekke konklusjoner. Heterogenitet ble ikke redusert i ytterligere stratifisert analyse i henhold til etnisitet, histologisk type og genotyping metoden under homozygot, recessiv, additiv og allel modell. Etter stratifisering av etnisitet og histologisk type var heterogenitet eksisterte, men den varianten av rs931794 var relatert til økt lungekreft som før.
