Abstract
Det er stort potensial for å bli utforsket om bruk av agenten basert modellering og simulering som et alternativ paradigme å undersøke tidlig stadium kreft interaksjoner med immunsystemet. Det betyr ikke lider noen begrensninger av ordinære differensiallikningsmodeller, for eksempel mangel på stochasticity, representasjon av individuelle atferd i stedet for aggregater og individuelle minne. I denne artikkelen undersøker vi potensielt bidrag fra agenten basert modellering og simulering når kontrast med stokastiske versjoner av ODE modeller med tidlig stadium kreft eksempler. Vi søker svar på følgende spørsmål: (1) Betyr dette nye stokastiske formuleringen gir lignende resultater til agenten-baserte versjonen? (2) Kan disse metodene brukes om hverandre? (3) Do agent-baserte modeller utfall avsløre noen fordel i forhold til de Gillespie resultater? For å besvare disse problemstillingene vi undersøke tre veletablerte matematiske modeller som beskriver samspillet mellom kreftceller og immun elementer. Disse case-studier ble re-begrepsfestet i henhold til en agent-basert perspektiv og også konvertert til Gillespie algoritmen formulering. Vår interesse i dette arbeidet, er derfor å etablere et metodisk diskusjon om brukbarheten av ulike simulerings tilnærminger, heller enn å gi ytterligere biologiske innsikt i de undersøkte case-studier. Våre resultater viser at det er mulig å oppnå tilsvarende modeller som implementerer de samme mekanismene; imidlertid evne hos Gillespie algoritme for å beholde enkelte minne om tidligere hendelser påvirker likheten av noen resultater. Videre emergent oppførsel ABMS produserer ekstra mønstre for atferd i systemet, som ikke ble innhentet av Gillespie algoritmen
Citation. Figueredo GP, Siebers PO, Owen MR, representanter J, Aickelin U (2014) Sammenligning av stokastiske differensialligninger og Agent-basert modellering og simulering for tidlig stadium kreft. PLoS ONE 9 (4): e95150. doi: 10,1371 /journal.pone.0095150
Redaktør: Christof M. Aegerter, Universitetet i Zürich, Sveits
mottatt: 26 oktober 2013; Godkjent: 24 mars 2014; Publisert: 21 april 2014
Copyright: © 2014 Figueredo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Advanced data Analysis Centre (ADAC) ved Universitetet i Nottingham. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i tidligere arbeid, ble tre case-studier ved hjelp av etablerte matematiske modeller av immun interaksjoner med tidlig stadium kreft anses for å undersøke ytterligere bidrag ABMS til ODE modeller simulering [1]. Disse case-studier ble re-begrepsfestet i henhold til en agent-basert perspektiv og simuleringsresultatene ble sammenlignet med de fra ODE modeller. Våre resultater viser at, bortsett fra de kjente forskjellene mellom disse tilnærmingene (som de som er beskrevet for eksempel i Schieritz og Fresing [2]), ytterligere innsikt i å bruke ABMS ble oppnådd, slik som ekstra befolkningsmønster.
i dette arbeidet anvender vi den Gillespie algoritmen [3], [4], som er en variasjon av Monte Carlo-metoden, for å skape stokastiske versjoner av den opprinnelige ODE modellene ble undersøkt i [1]. Vi tar sikte på å gjenskape variasjonen innebygd i ABM-systemer til den matematiske formuleringen og kontrollere om resultatene ligne hverandre. I tillegg, på grunn av det faktum at den Gillespie algoritmen gjelder også heltallige mengder for deres elementer, håper vi at denne fremgangsmåten overvinner noen forskjeller som observeres når man sammenligner atom midler representert i ABMS med mulige fraksjoner av elementene observerbare i ODE resultater.
Så langt vi kjenner til, aktuell litteratur om direkte sammenligning av Gillespie algoritme og ABMS er knappe. Vi ønsker derfor å besvare forskningsspørsmål som: (1) Betyr dette nye stokastiske formuleringen produsere lignende resultater til ABMS? (2) Kan disse metodene brukes om hverandre for våre case-studier? (3) Har den stokastiske modellen implementeres ved hjelp av Gillespie algoritmen også finne de ekstra mønstrene avslørt av ABMS? Vi tar sikte på å etablere et metodisk diskusjon om fordelene ved hver tilnærming for biologisk simulering, heller enn å gi ytterligere innsikt i de biologiske aspektene av problemstillingen som studeres. Vi vil derfor sammenligne dynamikken i hver tilnærming og observere resultatene som produseres over tid. Vi håper at denne studien gir ytterligere innsikt i potensialet brukervennlighet og bidrag ABMS til systemer simulering.
Case Studies
case-studier brukes for våre sammenligning regard modeller med ulike bestandsstørrelser, varierende modellering innsats og modell kompleksitet. Vi håper at ved å takle problemer med ulike egenskaper, er en mer robust analyse av våre eksperimenter utført. Funksjonene i hvert enkelt tilfelle studien er vist i tabell 1.
Det første tilfellet studien vurderes er basert på en ODE modell som involverer interaksjoner mellom generiske kreft og effektorceller. Det andre tilfellet studien bidrar til den foregående modell påvirkning av IL-2-cytokin-molekylene i immunresponsen. Den tredje case study omfatter en modell av interaksjoner mellom effektor celler, tumorceller og IL-2 og TGF-molekyler. For alle case-studier, er tre tilnærminger presenteres: den opprinnelige matematiske modellen, konvertering inn i Gillespie algoritmen modellen og ABMS modell. For å svare på våre forskningsspørsmål, Gillespie og ABMS nærmer utfall sammenlignes. Våre resultater viser at for de fleste tilfeller Gillespie algoritmen ikke produserer resultater statistisk ligner på ABMS. I tillegg er Gillespie i stand til å reprodusere de ekstreme mønstre observert i ABM utfall for den siste case study.
Resten av denne artikkelen er organisert som følger. Den neste delen introduserer litteraturgjennomgang sammenligne stokastiske ODE modeller og ABMS for ulike simulerings domener. Først må vi vise generelle arbeidet som har vært utført i områder som økonomi og drift forskning, og da har vi fokus på forskning opptatt av sammenligningen for immunologiske problemer. Til slutt diskuterer vi hull i litteraturen om kreftforskning. I det følgende presenterer vi vår Gillespie og agent-baserte modellering utviklingsprosesser og metodene som brukes for å gjennomføre eksperimentering. Deretter presenterer vi våre case-studier, sammenligning resultater og diskusjoner. I den siste delen trekker vi våre overordnede konklusjoner og skissere framtidige forskningsmuligheter.
relatert arbeid
Current
in-silico tilnærminger
brukes i tidlig stadium kreftforskning inkluderer beregnings simulering av compartment modeller, individbaserte modeller og regelbaserte modeller. Kompartment modeller innta en samlet fremstilling av elementene i systemet. De inkluderer deterministiske metoder som ordinære differensialligningen (ODE) modeller, systemdynamikk (SD) modeller og partielle differensialligninger (PDE) modeller. Disse modellene er i stor grad benyttet i studiet av dynamikken mellom kreftceller og tumorceller [5], [6], behandling for kreft [7], tumorrespons til lave nivåer av næringsstoffer [8] – [11] og tumor vaskularisering [ ,,,0],12], [13]. Selv om disse modellene har vært veldig nyttig for å forstå og avdekke ulike fenomener, presenterer de flere begrensninger. For eksempel, har de ikke omfatter emergent atferd og stochasticity. I tillegg er det vanskelig å holde oversikt over individuell atferd og minne over simuleringen kurs [14], [15]. Stokastiske compartment modeller er Monte Carlo simuleringsmodeller, som er beregningsalgoritmer som utfører stikkprøvekontroller for å få numeriske resultater [16]. Blant annet er de nyttige for å simulere biologiske systemer, slik som cellulære interaksjoner og dynamikken i infeksjonssykdommer [17]. Ettersom disse metodene er avhengige av stokastisk prosess for å fremstille deres utganger, overvinne de noen av begrensningene til deterministiske compartment modellene, som de gir mulighet for variasjon av utfall. Individene i disse modellene, men ikke har noen form for hukommelse av tidligere hendelser. Regelbaserte modeller er et relativt nytt forskningsområde hovedsakelig fokusert på modellering og simulering av biokjemiske reaksjoner, molekylære interaksjoner og cellesignalering. Litteraturen om anvendelsen av regelbaserte modeller til interaksjoner mellom immunsystemet og kreftceller, men er knappe. Individuell-baserte modeller, eller agent-basert modellering og simulering (ABMS), slappe av aggregering forutsetningene til stede i compartment tilnærminger og gi rom for observasjon av atferden til enkeltceller eller molekyler som er involvert i systemet. Denne tilnærmingen har også blitt brukt til tidlig stadium kreftforskning [1], [18].
Forskjellene mellom determinis compartment modeller og individbaserte modeller er godt kjent i drift forskning [2], [19] – [21], og har også blitt undersøkt i epidemiologi [22], [23] og systemets biologi [24] – [26]. Determinis compartment modeller antar kontinuerlige verdier for enkeltpersoner i systemet, mens i ABMS enkelte agenter er representert. Det særegne ved hver tilnærming høyt påvirker simuleringsresultater likheten avhengig av størrelsen av populasjonene [1]. Det er imidlertid fortsatt behov for ytterligere undersøkelser mellom utskiftbare bruk av enkelte Monte Carlo metoder og ABMS.
Går Sammenligning
Som nevnt tidligere, er det få studier som sammenlikner Gillespie algoritmen med ABMS . De fleste av disse studiene anser forskning på økonomiske modeller og immunologi. Så langt vi kjenner til er det ingen litteratur om direkte sammenligning av disse metodene for å tidlig stadium interaksjoner mellom immunsystemet og kreftceller. Denne delen beskriver relevante undersøkelser på flere områder, som ga ytterligere innsikt i hullene i dagens litteratur og forskningsspørsmål behandles i denne avisen.
Det er noen forsøk på re-konseptualisere agent-baserte modeller til enklere stokastiske modeller av komplekse systemer i økonomi. For eksempel, Daniunas
et al.
[27] starter fra enkle modeller med etablerte agent-baserte versjoner (som de heter «modellens mikroskopiske versjon») og prøver å få en tilsvarende makroskopiske oppførsel. De anser mikroskopiske og makroskopiske versjoner av gjetingen modellen foreslått av Kirman [28] og spredningen av nye produkter, foreslått av Bass i [29]. De konkluderer med at slike enkle modeller er lett å replikeres i en stokastisk miljø. I tillegg til forfatterne oppgir at for økonomi feltet, bare meget generelle modeller, slik som de som er studert i sin artikkel, har godt etablerte agent-baserte versjoner, og kan beskrives ved stokastisk eller ordinære differensialligninger. Men som kompleksiteten av mikroskopiske miljøet øker, blir det utfordrende å skaffe likner resultater med stokastiske simuleringer og videre utvikling må være jaktstarten. Videre forfatterne debatten at tvetydighet til stede i det mikroskopiske beskrivelsen i komplekse systemer
er en objektiv hinder for kvantitativ modellering Hotell og trenger videre studier.
Stracquadanio
et al.
[30] undersøke bidragene fra ABMS og Gillespie metode for immun modellering. Forfatterne er imidlertid ikke gjelder begge metoder til det samme problemet. I stedet for den første tilnærmingen, valgte de å etterforske en stor modell som involverer interaksjoner av immunceller og molekyler. Denne modellen har som mål var å simulere immun elementer samspill over tid. For Gillespie tilnærming, forfatterne undersøke en stokastisk virusinfeksjon modell. Forfatterne peker på tre faktorer som spiller en viktig rolle i modellering utfallet når man sammenligner ABMS og Gillespie: simulering, modell presisjon og nøyaktighet, og modellen egnethet. Når det gjelder tid, forfatterne oppgir at stokastiske modeller implementert med Gillespie algoritmen er å foretrekke. På den annen side, tillater ABMS mer kontroll over simuleringstiden som det holder oversikt over virkemåten til hver enkelt person som deltar i systemet. Når det gjelder anvendelighet, forfatterne hevder at tradisjonelle Gillespie metodene ikke står for romlig informasjon, som kan være skadelig for modellen nøyaktighet gitt det faktum at mange immun interaksjoner oppstå innenfor bestemte romlige regioner av simuleringsmiljø.
Karkutla [ ,,,0],31] sammenligner to biologiske simulatorer: gittercelle, som er en stokastisk verktøy basert på Gillespie-tallet, og hans nyutviklede ABMSim, som er et simuleringsverktøy basert på ABMS. Gittercelle ble utviklet for å overvinne problemene i tradisjonell Gillespie er, som påpekt av Stracquadanio
et al.
[30]. Det er en stokastisk verktøy i stand til å takle ikke-homogenitet effektivt ved å ta opp saker av trengsel og lokalisering. I gittercelle imidlertid fremdeles eksisterer problemet med å spore individuelle oppførsel og bestemme spesielle egenskapene til hvert element. ABMSim ble derfor utviklet for å overvinne disse problemene. Gittercelle har blitt sammenlignet med ABMSim kvalitativt og kvantitativt, og de to verktøyene har produsert lignende resultater i forfatteren eksperimenter.
I vårt arbeid vi studere videre forskjellene mellom tilnærminger utfall og undersøke om under ulike problem egenskaper for tidlig- stadium kreften vi fortsatt oppnå lignende resultater. I neste avsnitt presenterer vi den metoden som er benyttet for å gjennomføre våre undersøkelser.
Metoder
Denne delen introduserer forskning metoden som er benyttet for utvikling av våre simuleringsmodeller og for eksperimentering utført i de følgende avsnittene . Som nevnt tidligere, våre undersøkelser gjelder bruk av tre tilfeller å besvare forskningsspørsmål vedrørende anvendelsen av Gillespie algoritme og ABM om hverandre for tidlig stadium kreft modeller. For hver case study, er det et godt etablert ODE modell fra litteraturen og dens korrespondent middel-basert modell, som vi tidligere utviklet i [1]. De ODE modellsimuleringer er gjennomført ved hjelp av ODE løser modulen fra MATLAB (2011)
Gillespie algoritmen er implementert av direkte konvertering av den opprinnelige matematiske ligninger i reaksjoner og simulere dem under COPASI simulatormiljø. Den brukes for stokastiske simuleringer metoden er den Gillespie algoritmen tilpasses ved hjelp av den neste reaksjonen metoden [32], med intervallstørrelser, integrasjonsintervall mellom og og maksimum interne trinnene.
ABMS er en modellering og simulering teknikk som sysselsetter autonome agenter som samhandler med hverandre. Agentene atferd er beskrevet av regler som bestemmer hvordan de lærer, samhandle og tilpasse seg. Den totale systemet oppførsel er gitt av agenter individuelle dynamikk samt deres interaksjoner. Vår agent-baserte modeller er gjennomført ved bruk av 6,5 pedagogiske versjonen (XJ Technologies 2010) [33]. Denne tilnærmingen er utviklet ved hjelp av statlige diagrammer og tabeller som inneholder hver agent beskrivelse. Staten diagrammer viser de forskjellige mulige tilstander av en enhet og definere hendelser som forårsaker en overgang fra en tilstand til en annen. For å lette forståelsen av agent-basert modell, reprodusere vi her modellene utviklingen, som var basert på [1] (De ABMS og Gillespie modeller er tilgjengelig for nedlasting i https://anytips.cs.nott.ac. uk /wiki /index.php /Resources).
metodikk for resultater Sammenligning
Som Gillespie og ABMS er begge stokastiske simuleringsmetoder, vi kjørte fem hundre kjøringer for hver case study og beregnet gjennomsnittsverdiene for de utganger. For alle tilnærminger, priser (for celle død, fødsel, etc.) er ansatt var de samme som de som er fastsatt av den matematiske modellen.
I tillegg, for å undersøke eventuelle statisk signifikante forskjeller mellom de ABMS og Gillespie teknikker for casestudiene, vi gjennomføre en blandet effekt modell. Dette er en type regresjon som tar hensyn både faste og tilfeldige effekter. Denne fremgangsmåte utgjør korrelasjons forårsaket ved å gjenta tiltaket over tid (dvs. at tumorcelletall korrelert over tid for hver simulering run). Blandet effektanalyse ble gjennomført i programmeringsspråket R bruker pakken NLME [34].
Som en blandet effekt modell krever å finne parametere for en regresjonsmodell, er det ikke egnet når de vurderer hele tidsperioden. Dette skyldes at i tilfeller 2 og 3 tumor dynamikk har en dempe oscillasjon og den funksjon som beskriver denne dynamikk er kjent (se side 11 og 14). I stedet er sekvensen av lokale maksima og minima som brukes. Det kan blitt sett at disse nærmer seg hverandre og enhver statistisk avvik mellom disse sekvensene for de forskjellige simuleringsteknikker indikerer forskjellene mellom utgangen av teknikkene. Hvis simuleringene fra ABMS og Gillespie teknikken kommer fra samme fordeling, ville det ikke være noen statistisk forskjell mellom maksimum og minimum over tid. Derfor undersøker vi to nullhypotese. Den første er at funksjonen av lokale maksima er det samme for ABMS og Gillespie algoritmen simuleringene. Og den andre er at funksjonen av lokale minima er den samme for de ABMS og Gillespie algoritmen simuleringene. Vi bruker en 1% signifikansnivå.
Det er ingen standard teknikk for å estimere den nødvendige utvalgsstørrelsen for ikke-lineære blandet effektmodeller for en definert strøm når målet på effekten er kjent [35]. Derfor er simuleringene drevet 500 ganger, da dette vil øke den statistiske kraften og øke sannsynligheten for en sann positiv i den statistiske analysen. En falsk negativ er fortsatt mulig hvis det bare er en liten effektstørrelse, men hvis effekten er liten, er det av mindre interesse
Case 1:. Interaksjoner mellom Tumorceller og Generic effektorceller
Det første tilfellet mener kreftceller vekst og deres interaksjon med generelle immuneffektorceller, som definert i [8]. Ifølge modellen, effektorceller søke og drepe tumorceller inne i organismen. De sprer proporsjonalt med antall eksisterende tumorceller. Ettersom mengdene av effektorceller øker, er deres evne til å eliminere tumorceller utvidet. Immunceller proliferere og dø pr apoptose, som er en programmert cellulær død. I modellen er kreftbehandling også vurdert, og den består av injeksjoner av nye effektorceller i organismen.
Matematisk interaksjonen mellom tumorceller og immuneffektorceller er definert som følger [8] 🙁 1) (2) hvor
er antall kreftceller, etter
er antall effektorceller, etter
er veksten av kreftceller, etter
er antall kreftceller drept av effektorceller, etter
er spredning av effektorceller, etter
er død av effektorceller ved slukking av kreftceller, etter
er død ( apoptose) av effektor celler, etter
er behandling eller tilstrømningen av celler
Kuznetsov modell [8] definerer funksjonene,,,, og som vist nedenfor:. (3) (4) (5) (6) (7) (8)
Tabell 2 viser de matematiske ligningene omgjort til reaksjoner og deres respektive rente lover per celle.
i agenten -basert modell er det to klasser av midler, tumorcellene og effektorcellene, som beskrevet i [1]. Tabell 3 viser parametre for og virkemåter som svarer til hver middel tilstand. For våre agenter, er statlige diagrammer brukes til å representere de ulike landene hver enhet er i. I tillegg er overganger brukes til å indikere hvordan agenter flytter fra en tilstand til en annen. Arrangementer er også anvendes, og de indikerer at visse handlinger er planlagt å forekomme i løpet av simuleringen, så som injeksjon av behandling. Staten skjema som representerer tumorcellene er vist i figur 1 (a), hvori et middel som prolifererer, dør med alder eller blir drept av effektorceller. I tillegg tumorceller bidra til skade på effektorceller, i henhold til den samme frekvensen som er definert ved den matematiske modellen (tabell 4). Figur 1 (b) viser tilstanden diagrammet for effektorceller. På figuren er cellen enten levende eller døde etter alder eller apoptose. Mens cellen er i live, er det også i stand til å drepe tumorceller og proliferere. I overgangsfrekvens beregninger, tilsvarer den variable til det totale antall tumorcelle midler; og den variable er det totale antallet effektor celler midler. I simuleringsmodellen, bortsett fra agenter, er det også en hendelse – nemlig behandling -. Som produserer nye effektorceller med en rate definert av parameter
Forsøksplanlegging for simuleringene.
i likhet med forsøkene fra [1], er fire scenarier undersøkt. Scenariene har ulike priser for død av tumorceller (definert av parameter), effektor celler apoptose (definert av parameter) og ulike behandlinger (parameter). Verdiene for disse parametrene er oppnådd fra [6] (tabell 5). I de første tre scenarier blir kreftbehandling vurdert, mens den fjerde tilfellet ikke tar hensyn til noen behandling. Simuleringene for ABMS og Gillespie algoritmen kjøres fem hundre ganger og gjennomsnittsverdiene vises som resultat.
Diskusjon
Resultater og.
Figur 2 viser resultatene av våre eksperimenter . I den første kolonnen viser vi resultatene fra ODE modell for veiledning. Den andre kolonnen viser resultatene fra Gillespie algoritmen og den tredje kolonnen presenterer ABMS resultater. Hver rad av figuren representerer et annet scenario.
Resultater for Scenario 1 ligne for de tre tilnærmingene, selv om effektorceller kurve fra ABMS vise mer variasjon. For å vurdere om resultatene er vesentlig forskjellig for de to simuleringsmetoder, bruker vi en blandet effekt modell. Nullhypotesen er at det ikke er noen signifikant forskjell mellom metodene (og derfor vil det ikke være signifikant fast effekt for fremgangsmåten type). Vi bruker en 1% signifikansnivå. Vi tester likheten for befolkningen i effektorceller
effektorceller følger en dynamisk lik 1 /x for tiden mellom 1 og 100:. (9)
Vi har en blandet -effekt modell hvor simuleringen løp er ansett for å ha en tilfeldig virkning på parameteren og den simuleringsmetoden har en fast virkning på og. Resultatene er presentert i tabell 6. Ved en 1% signifikansnivå resultatene av de to teknikkene er vesentlig forskjellig som p-verdiene for den fikserte effekt av metoden på parametrene er mindre enn.
Vi mener at variasjonen hos de ABMS og Gillespie kurver, gitt deres stochasticity, også påvirket de statistiske testresultatene. Antallet effektorceller for alle simuleringer følger et lignende mønster, selv om likheten hypotesen ble forkastet. Denne variasjonen av Gillespie og ABMS er veldig tydelig med hensyn til effektorceller befolkningen som størrelsen av de involverte i det første scenariet bestander er relativt liten, noe som øker konsekvensene av stochasticity i resultatene.
Resultater for scenario 2 er vist i den andre raden i figur 2. resultatene synes ganske forskjellig. Ved å observere resultatene ODE, i løpet av omtrent de første ti dagene, tumorcellene reduseres og deretter vokse opp til en verdi på omtrent 240 celler, senere nådde en stabil tilstand. Denne første reduksjonen er også observert i både Gillespie og ABM kurver. Imidlertid viser bare den Gillespie metoden en tilsvarende økning i antallet tumorceller i forhold til de oder. I likhet med det forrige scenariet Gillespie og ABM simuleringskurver presentere en uberegnelig oppførsel gjennom hele simulerings dager. Det er imidlertid en uventet nedbrytning av tumorceller over tid i ABMS simulering, noe som ikke skjer i Gillespie utfallet. Vi tror forskjellen observert i ABMS skyldes de individuelle karakteristikker av agenter og deres vekst /dødelighet knyttet til deres oppretting. Mens både oder og Gillespie er compartment modeller og derfor bruke modellen priser til cellene befolkningen, ABMS tvert imot, sysselsetter disse prisene i en individuell basis. Som dødelighet av tumorcellene midler er definert i henhold til den matematiske modell, når det tumorcellepopulasjon vokser, nyfødte tumorcellene har høyere dødelighet sannsynligheter, noe som fører til et betydelig antall celler å dø ut. Dette indikerer at den individuelle oppførsel av celler kan føre til et mer kaotisk oppførsel sammenlignet med den samlede syn observert i compartment simuleringen.
For scenarier 3 og 4, som er vist i tredje og fjerde rader av figur 2, henholdsvis resultatene for de tre tilnærmingene varierer helt. Forskjellene er enda tydeligere for tumorcellene utfall. De oder resultater for scenario 3 viser at kreftceller redusert som effektorceller økt, etter en predator-byttedyr trend kurve. For ABMS imidlertid antallet effektor celler ble redusert til en verdi nær null var nådd, mens tumorcellene tallene var svært forskjellig fra de i de oder resultater. ODE mønster la merke til var mulig gitt sin kontinuerlige karakter. I ODE simuleringen utfallet kurve for effektorcellene er det derfor mulig å observere, for eksempel, at etter seksti dager antallet effektor celler som varierer mellom en og to. Disse verdiene kan ikke gjenspeiles i ABMS simulering, da den omhandler heltallsverdier. Tilsvarende hadde de Gillespie tilnærming utfall ikke ligner de fra ODE modell. Det er mer variabilitet i tumorceller kurve enn i de ABM’ene resultater, selv om antallet tumorceller kommer også null etter rundt seksti dager.
I den fjerde scenario, selv om effektor-celler ser ut til å forfalle i en lignende trend for begge tilnærminger, resultatene for kreftceller varierer i stor grad. I ODE simuleringen var antall effektorceller nådde en verdi nær null etter tyve dager, og deretter økes til en verdi som er mindre enn en. For ABMS simulering, men disse cellene nådde null og aldri øker igjen. For Gillespie modellresultater, et lignende mønster som det som fra ABMS modellen skjer, selv om det synes å være mindre varians i utfallet kurve. I tillegg er gjennomsnittstall for kreftceller for Gillespie tilnærming synes mindre som de som ble observert i ABMS.
Sammendrag.
Et utfall sammenligning mellom en ABMS og en Gillespie algoritme modell ble utført for case study 1. Vi vurderte en ODE modell av tumorceller vekst og deres interaksjon med generelle immuneffektorceller som baseline for resultatene validering. Fire scenarioer vurderer små bestanden ble undersøkt og resultatene fra ABMS og Gillespie var annerledes for begge populasjoner for alle scenarier. Videre begge tilnærminger skilte seg i stor grad fra de opprinnelige matematiske resultater. Disse resultatene indikerer at for dette tilfellet studien, stochasticity påført befolkningen som helhet sammenlignet med som gjaldt for den enkelte har en høyere effekt gitt de små populasjonsstørrelser. Resultatet Analysen viser også at konseptualisere de stokastiske tilnærminger fra de matematiske ligningene ikke alltid produsere statistisk lignende utganger
Case 2:. Interaksjoner mellom Tumorceller, effektorceller og cytokiner IL-2
Case
to når det gjelder interaksjonen mellom tumorceller, effektorceller og cytokin IL-2. Det utvider tidligere studie som den anser IL-2 som molekyler som medierer immunrespons mot kreftceller. Disse molekylene blande seg inn i proliferasjon av effektorceller, noe som skjer proporsjonalt med antallet tumorceller i systemet. For dette tilfellet er det to typer av behandling, injeksjonen av effektorceller eller tilsetning av cytokiner.
Den matematiske modell som brukes i tilfelle 2 blir oppnådd fra [9]. Modellens likninger som er beskrevet nedenfor illustrerer de ikke-romlige dynamikk mellom effektorceller (E) tumorceller (T) og cytokin IL-2 () 🙁 10) Ligning 10 beskriver endringstakten for effektor cellepopulasjon E [9 ]. Effektorceller vokser basert på rekruttering () og spredning (). Parameteren representerer antigenisiteten av tumorceller (T) [5], [9]. er dødeligheten av effektorceller. og parametere brukes til å kalibrere rekruttering av effektorceller, og er den behandling som vil øke det antall effektorceller. (11) Ligning 11 beskriver de endringer som skjer i den tumorcellepopulasjonen T over tid. Uttrykket representerer den logistisk vekst av T (og er parametre som definerer hvordan tumorcellene vokser), og er antallet tumorceller som er drept av effektorceller. og er parametre for å justere modellen. (12) De IL-2-populasjonsdynamikk er beskrevet ved ligning 12. avgjør IL-2-produksjon ved hjelp av parametre og. er den IL-2-tap. representerer også behandling. Behandlingen er injeksjon av IL-2 i systemet.
Tabell 7 viser den matematiske modellen omdannes til reaksjonene for Gillespie algoritmen modell. Den første kolonnen i tabellen viser den opprinnelige matematisk ligning, etterfulgt av tilsvarende reaksjoner og rente lover i de påfølgende kolonnene.
Som beskrevet i [1], agenter representerer effektor celler, kreftceller og IL-2. Virkemåtene er vist i tabell 8. De tilstandskart for hvert middel type er vist i figur 3. Den ABM’ene modellen prisene er de samme som de som er definert i den matematiske modellen, og er gitt i tabell 9. I overgangsfrekvens beregninger, den variable svarer til det totale antall tumorcellemidler, er den variable det totale antallet effektor celler midler, og er det totale antall IL-2-midler. I simuleringsmodellen, bortsett fra de midler, er det også to hendelser: den første hendelsen legger effektorcellepopulasjoner midler i henhold til parameteren, og den andre en legger til IL-2-midler ifølge parameter
.
Eksperimentell design for simuleringen.
forsøket gjennomføres forutsatt de samme parametrene som de av den matematiske modellen (tabell 10). For ABMS og Gillespie algoritmen modellen, er simuleringen kjøres fem hundre ganger og gjennomsnittlig utfall verdi for disse kjører samles.
