Abstract
Bakgrunn
På grunn av inkonsistente og ufullstendige resultater, utførte vi en meta analyse for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko.
metodikk /hovedfunnene
en systematisk søk i Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase) og kinesisk Biomedisinsk Litteratur Database (CBM) databaser ble utført med det siste søket oppdatert 6. mai 2012. odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Totalt 15 uavhengige studier inkludert 7,188 saker og 8,548 kontroller ble brukt i meta-analysen. I den foreliggende meta-analyse, fant vi en signifikant sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko i den samlede analysen (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1.1 til 1.19,
P
= 0,03; GG + AG versus AA: OR = 1,15, 95% CI 1.2 til 1.30,
P
= 0,02; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% KI 0,89 til 1,28
P
= 0,50; GG versus AA: OR = 1,13, 95% KI 0,98 til 1,31,
P
= 0,09; AG versus AA: OR = 1,16, 95% KI 1,02 til 1,33
P
= 0,03). I subgruppeanalyse etnisitet,
MIR-499
rs3746444 polymorfisme var signifikant assosiert med kreftrisiko hos asiatiske befolkningen. I subgruppeanalyse krefttyper,
MIR-499
rs3746444 polymorfisme var signifikant assosiert med brystkreft.
Konklusjon /Betydning
Denne metaanalyse antyder en signifikant sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko. Storskala og godt designede case-control studier er nødvendig for å validere risiko identifisert i dagens meta-analyse
Citation. Wang F, Sun G, Zou Y, Li Y, Hao L, Pan F (2012) Association of
mikroRNA-499
rs3746444 Polymorphism med kreftrisiko: Bevis fra 7188 Saker og 8548 kontroller. PLoS ONE 7 (9): e45042. doi: 10,1371 /journal.pone.0045042
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 23 juni 2012; Akseptert: 11. august 2012; Publisert: 10.09.2012
Copyright: © Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (81071986, 81001283, 30971530). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er fortsatt en viktig årsak til dødelighet i verden [1]. Basert på en ny utgave av World Cancer Rapporter fra International Agency for Research on Cancer, er om lag 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall anslått å ha skjedd i 2008 [2]. Så langt er fortsatt mye å lære om mekanismen for kreftutvikling. Den økte forekomsten og dødeligheten bly forskere å spekulere i at kosttilskudd, smittsomme, kulturelle, miljømessige og /eller genetiske faktorer kan være innblandet i etiologien av sykdommen. Spesielt er det klare bevis for at genetiske faktorer spiller en viktig rolle i individuell predisposisjon for kreft [3].
microRNAs (mirnas) er en undergruppe av korte, endogene ikke-kodende RNA som regulerer genekspresjon på innlegget -transcriptional nivå enten via translasjonsforskning undertrykkelse eller mRNA degradering [4]. Mirnas anses som sentrale regulerende element i genuttrykk nettverk, noe som kan påvirke mange biologiske prosesser, inkludert celledifferensiering, spredning, apoptose og tumorigenesis [5]. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) er den vanligste typen av genetisk variasjon i menneskelige genom. SNPs bosatt innenfor miRNA gener kan potensielt endre ulike biologiske prosesser ved å påvirke miRNA biogenesis og endre målet utvalg [6]. Videre har tidligere undersøkelser vist at endrede uttrykk for mirnas spiller avgjørende roller i utvikling av kreft [7] – [8]. Dermed SNPs i mirnas kan i sin tur påvirke den enkeltes mottakelighet for kreft.
En viktig polymorfisme i
MIR-499
med en A til G endring (rs3746444) ble identifisert.
MIR-499
rs3746444 polymorfisme innebærer en A G nukleotid substitusjon som fører til en endring fra A: U pair til G: U mismatch i stammen strukturen i
MIR-499
forløper [ ,,,0],9]. Hittil har en rekke case-control studier er gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom denne polymorfisme og kreftrisiko i ulike befolkningsgrupper og flere typer kreft [9] – [22]. Men disse rapporterte resultatene var inkonsekvent og mangelfulle. Så vidt vi vet, er det ingen meta-analyse for å undersøke sammenhengen av
MIR-499
rs3746444 polymorfisme med kreftrisiko. Derfor utførte vi en meta-analyse for å utlede en mer presis estimering av foreningen for å hjelpe oss å bedre forstå forholdet mellom denne polymorfisme og kreftrisiko.
Materialer og metoder
Identifisering av godkjente studier
for å undersøke sammenhengen mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko, et systematisk søk i det amerikanske National Library of Medicine Pubmed database, Excerpta Medica database (Embase) og kinesisk Biomedisinsk Litteratur database (CBM) ble utført med den siste søk oppdatert 6. mai 2012. nøkkelord brukt i søkene følger: «mikroRNA ELLER mir ELLER miRNA», «kreft eller carcinoma eller svulst eller svulst», «gen eller polymorfisme ELLER allel ELLER variasjon», og «499 OR rs3746444». Søke ble gjort uten restriksjoner på språk eller publikasjons år
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene var:. 1) evaluering av
MIR-499
rs3746444 polymorfi og kreft; 2) en case-control design; 3) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI); 4) bare fulltekst manuskripter ble inkludert. Eksklusjonskriterier følger med: 1) duplisering av de tidligere publikasjoner; 2) abstrakt, kommentar, gjennomgang og redaksjonelt. Når det var flere publikasjoner fra samme populasjon, ble bare den største studien inkluderte. Når en studie rapporterte resultatene på ulike etnisiteter, vi behandlet dem som separate studier. Når en studie inkluderte temaer i ulike land, hentet vi data separat.
Data utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to av forfatterne i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to forfatterne. Hvis disse to forfatterne ikke kunne komme til en enighet, og deretter en tredje forfatter ble konsultert for å løse tvisten. Artikler identifisert for denne meta-analysen inkluderte en case-kontrollstudie og komplette data, inkludert den første forfatterens navn, fagenes region /land, utgivelsesår, kreft typer, definisjon og antall tilfeller og kontroller, allel samt genotype frekvenser i både case og kontrollgrupper. Deres referanselister ble gjennomsøkt manuelt for å identifisere ytterligere kvalifiserte studier. Hvis original genotypen frekvensdata var tilgjengelig i relevante artikler ble en anmodning om ytterligere data sendes til tilsvarende forfatteren.
Statistiske metoder
Vi brukte PRISMA sjekkliste som protokollen for meta-analyse og fulgt retningslinjene (tabell S1) [23]. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble evaluert for hver studie ved hjelp av Chi-kvadrat test i kontrollgruppene.
P
0,05 ble ansett som representativ for avgang fra HWE. For meta-analysen ble OR og 95% KI beregnet å anslå sammenhengen mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko basert på innrapporterte frekvenser av alleler og genotyper i saker og kontroller. De sammenslåtte Ors ble utført for allel sammenligning (G versus A), dominerende modellen (GG + AG versus AA), recessiv modell (GG versus AG + AA), homozygot sammenligning (GG versus AA) og heterozygote sammenligning (AG versus AA), henholdsvis. Betydningen av den samlede OR ble bestemt av
Z
-test. Heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av Chi-kvadrat test basert Q-statistikken, og da ikke statistisk signifikant (basert på
P
0,10), en fast effekt-modell (med Mantel-Haenszel metode ) ble anvendt for meta-analyse [24] – [25]. Ellers ble vilkårlig effekt modellen (ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden) anvendt for å beregne sammendrags OR og 95% CI [26]. Heterogenitet ble også kvantifisert ved hjelp av
I
-squared statistikk,
I
2
= 100% x (Q-df) /Q [27].
evaluering av publikasjonsskjevhet
trakt tomter ble opprettet for å grafisk vise bevis for publikasjonsskjevhet, der standardfeilen for logaritmen for OR ble plottet mot sin OR. En asymmetrisk tomten foreslått en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble videre undersøkt ved metoden ifølge Egger lineære regresjon test [28]. Betydningen av skjærings ble bestemt av
t
-test (
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet). Skjærings
en
er et mål på asymmetri, og jo større sin avvik fra null jo mer uttalt asymmetri
Analyser ble utført ved hjelp av programvaren omtale manager 4,2 (Cochrane Collaboration, http: /. /www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata versjon 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). En
P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant i studien, og alle
P
verdiene var tosidig.
Resultater
Kjennetegn på studier
Det var 104 artikler som er relevante for søking ord (Pubmed: 27; Embase: 60; CBM: 17). Flytskjemaet i figur 1 oppsummerer utvelgelsesprosessen studien. Blant disse 14 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene [9] – [22]. I studiet av Catucci et al. [20] ble ORS presentert separat i henhold til ulike land, Tyskland og Italia. Derfor, vi behandlet dem som separate studier. Dermed ble totalt 15 uavhengige studier inkludert 7,188 saker og 8,548 kontroller som brukes i meta-analysen. Tabell 1 viser de identifiserte studiene og deres viktigste kjennetegn. Det var elleve studier av asiatisk avstamning [9] – [14], [16], [17], [19], [21] – [22] og fire studier av kaukasisk avstamming [15], [18], [20 ]. Resultatene av Hardy-Weinberg likevekt test for fordeling av genotypen i kontrollpopulasjon er vist i tabell 1. Den genotyper fordeling i kontrollene i 11 av 15 studier var i overensstemmelse med HWE [9] – [12], [16] [18] -. [22]
hoved~~POS=TRUNC resultater~~POS=HEADCOMP
de viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabell 2. Vi først analysert foreningen i den generelle befolkningen. Så for å få nøyaktig konsekvens av forholdet mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreft mottakelighet, lagdelte analyser av etnisitet og krefttyper ble utført. Når Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, har vi gjennomført analyser ved hjelp av fast effekt modeller. De tilfeldige effektmodeller ble utført da vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet.
Totalt effekter for meta-analyse.
I den samlede analysen, fant vi en signifikant sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko i alleliske kontrast dominerende modellen og heterozygote sammenligning (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1.1 til 1.19,
P
= 0,03; GG + AG versus AA: OR = 1,15, 95% CI 1.2 til 1.30,
P
= 0,02; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% KI 0,89 til 1,28,
P
= 0,50; GG versus AA: OR = 1,13, 95% KI 0,98 til 1,31,
P
= 0,09; AG versus AA: OR = 1,16, 95% KI 1,02 til 1,33,
P
= 0,03).
Subgruppeanalyser for etnisitet.
Subgruppeanalyser ble stratifisert etter etnisitet. Meta-analysen inkluderte 11 studier (4,278 tilfeller og 5,029 kontroller) i asiatiske befolkningen og 4 studier (2,910 tilfeller og 3,519 kontroller) i kaukasiske befolkningen.
I asiatiske befolkningen,
MIR-499
rs3746444 polymorfisme var signifikant assosiert med økt kreftrisiko i alle genetiske modeller unntatt recessive modell (G versus A: OR = 1,16, 95% CI 1.4 til 1.28,
P
= 0,005; GG + AG versus AA: OR = 1,25, 95% KI 1,08 til 1,45,
P
= 0,003; GG versus AG + AA: OR = 1,05, 95% KI 0,78 til 1,41,
P
= 0,75; GG versus AA: OR = 1,23, 95% KI 1,01 til 1,50,
P
= 0,04; AG versus AA: OR = 1,28, 95% KI 1,08 til 1,52,
P
= 0,004). I kaukasiske befolkningen, ble det ikke observert signifikant sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko i noen genetisk modell (G versus A: OR = 0,98, 95% KI 0,90 til 1,07,
P
= 0,68; GG + AG versus AA: OR = 0,96, 95% KI 0,87 til 1,06,
P
= 0,43; GG versus AG + AA: OR = 1,06, 95% KI 0,87 til 1,29,
P
= 0,60; GG versus AA: OR = 1,03, 95% KI 0,83 til 1,28,
P
= 0,78; AG versus AA: OR = 0,95, 95% KI 0,85 til 1,06,
P
= 0,34).
Subgruppeanalyser for krefttyper.
Subgruppeanalyser ble også stratifisert etter krefttyper. Meta-analysen inkluderte 4 studier (2,688 tilfeller og 3,360 kontroller) basert på brystkreft og 3 studier (508 tilfeller og 805 kontroller) basert på leverkreft.
I ulike typer kreft,
speil 499
rs3746444 polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for brystkreft i allel kontrast og dominerende modellen (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1.1 til 1.20,
P
= 0,04; GG + AG versus AA: OR = 1,13, 95% CI 1.1 til 1.26,
P
= 0,03; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% KI 0,71 til 1,59,
P
= 0,76; GG versus AA: OR = 1,16, 95% KI 0,92 til 1,48,
P
= 0,21; AG versus AA: OR = 1,16, 95% KI 0,95 til 1,42,
P
= 0,14). Ingen bevis for foreningen ble funnet i noen genetisk modell mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og risikoen for leverkreft (G versus A: OR = 1,29, 95% KI 0,89 til 1,87,
P
= 0,18; GG + AG versus AA: OR = 1,23, 95% KI 0,94 til 1,60,
P
= 0,12; GG versus AG + AA: OR = 1,34, 95% KI 0,97 til 1,85,
P
= 0,08; GG versus AA: OR = 1,56, 95% KI 0,69 til 3,48,
P
= 0,28; AG versus AA: OR = 1,15, 95% KI 0,86 til 1,52,
P
= 0,34).
Evaluering av publikasjonsskjevhet
trakt tomt og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av inkluderte studier. Resultatene av Egger lineære regresjon test er vist i tabell 3. Egger test ble anvendt for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. I den samlede analysen Egger test oppdaget bevis for publikasjonsskjevhet i allel kontrast (P = 0,022), dominerende modellen (P = 0,006) og heterozygote sammenligning (P = 0,008). I subgruppeanalyse, Egger test bare oppdaget bevis for publikasjonsskjevhet i asiatiske befolkningen for dominerende modellen (P = 0,023) og heterozygote sammenligning (P = 0,019). Formen på trakt tomter avslørt lignende resultater.
Diskusjoner
I denne meta-analyse med 7,188 tilfeller og 8,548 kontroller, vi fant en signifikant sammenheng mellom
speil 499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko. I undergruppeanalyse av asiatiske befolkningen,
MIR-499
rs3746444 polymorfisme var signifikant assosiert med økt kreftrisiko. Tilsvarende i undergruppen analyse av brystkreft, våre data også indikert at dette polymorphism kan være en risikofaktor.
I de senere årene har flere meta-analyser med fokus på genetiske varianter av
MIR-146a
og
MIR-196a2
gener i den totale kreftrisikoen [29] – [33]. For
MIR-146a
rs2910164 polymorfisme, Xu et al. [29] og Qiu et al. [31] viste begge at ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom samlet analyse. Men fire meta-analyser har alle identifisert at
MIR-196a2
C allele er en lav-penetrant risikofaktor for utvikling av kreft, spesielt brystkreft og i asiatiske populasjoner [29], [30], [ ,,,0],32], [33]. Dette funnet er lik som vår meta-analyse, noe som indikerer at de to genetiske varianter (
MIR-196a2
rs11614913 og
MIR-499
rs3746444) kan være funksjonelle polymorfismer med potensiell verdi i kreft utvikling.
SNP variasjon innen miRNA sekvensen kan enten svekke eller forsterke bindingen mellom miRNA og sitt mål. Derfor vil dette trolig føre til en tilsvarende regulering i mål-mRNA oversettelses [5], [34]. I en tidligere studie utført Jazdzewski et al. [35], viser resultatene at det en vanlig G /C polymorfisme i
pre-MIR-146a
sekvens redusert generering av pre- og modne
MIR-146a
uttrykk, førte til mindre effektiv hemming av målgener, og bidratt til genetisk predisposisjon for papillær thyroideakarsinom. Videre har det vist seg at avvikende ekspresjon av miRNA gener kan påvirke reguleringen av målgener og er involvert i tumordannelse. Nyere bevis viste at klyngen av
MIR-143 Hotell og
MIR-145
påvirket faren plateepitelkarsinom gjennom regulering onkogene Fascin homolog 1 (FSCN1) [36]. Alshatwi et al. [10] har utforsket miRNA uttrykk nivåer i blodet, og fant at
MIR-499
kunne diskriminere brystkreftpasienter fra friske individer i postmenopausale pasienter, som kan representere roman biomarkør. Basert på ovennevnte grunner, kan det bli en hypotese om at rs3746444 polymorfisme i
MIR-499
forløper kan endre miRNA prosessering, og til slutt endre modent miRNA nivå. Altered miRNA uttrykk kan påvirke kreft mottakelighet. Som et resultat,
MIR-499
rs3746444 polymorfisme kan bidra til kreftrisiko.
Til tross for betydelig innsats for å utforske en mulig sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko, bør noen begrensninger tas opp. For det første, bør resultatene tolkes med forsiktighet på grunn av åpenbar heterogenitet i noen sammenligninger. Dernest fikk kontrollene for flere studier ikke er i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt forventninger, som kan forvrenge resultatene. Men når disse studiene som hadde bevis for utreise fra HWE ble ekskludert fra analysen, en signifikant sammenheng kan fortsatt følges. For det tredje, publikasjonsskjevhet eksistert i noen sammenligninger, noe som potensielt kan påvirke resultatene av vår meta-analyse. For det fjerde mangler tilstrekkelig kvalifiserte studier begrenset vår videre stratifisert analyse på flere typer kreft, for eksempel lungekreft, tykktarmskreft og magekreft. For det femte, for hver valgte case-control studie ble våre resultater basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse kan utføres dersom enkelte data var tilgjengelige.
I konklusjonen, tyder vår meta-analyse en signifikant sammenheng mellom
MIR-499
rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko. I fremtiden, store og godt designede case-control studier er nødvendig for å validere risiko identifisert i dagens meta-analyse.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Sjekkliste for elementer som skal inkluderes i denne meta-analysen.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0045042.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle de som gir hjelp for denne studien
