Abstract
Bakgrunn
Virkningen av balanse status vert energi på utfallet av lungekreft ikke er fullt utforsket. Det er også ukjent om det er en potensiell modifiserende effekt av kroppsmasseindeks (BMI) på tumorceller atferd hos pasienter med tidlig stadium ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Vi undersøkte derfor den interaktive effekten av tumor [
18F] -fluorodeoxyglucose (FDG) grådighet og BMI.
Metoder
Vi undersøkte 1,197 pasienter med stadium I NSCLC som gjennomgikk preoperativ FDG positron emisjon tomografi fulgt av kurativ reseksjon. Det primære effektmål var sykdomsfri overlevelse (DFS). En multivariabel Cox modellen ble brukt for å vurdere potensielle uavhengige effekter av prognostiske variabler. En stratifisert Cox regresjonsanalyse ble også utført for å vurdere de mulige modifiserende effekten av BMI på forholdet mellom svulsten FDG opptak og pasient overlevelse.
Resultater
Det var 145 av tumorer og 19 dødsfall i løpet av en median oppfølging på 30 måneder. Tumor-relaterte variabler, inkludert tumor størrelse, maksimal standardiserte opptak verdi (SUVmax), histologisk celletype, differensiering, lymphovascular invasjon, og visceral pleura invasjon, var ikke signifikant forskjellig i henhold til BMI status. I multivariat Cox regresjonsanalyse, overvekt eller fedme [hazard ratio (HR), 0,59; 95% KI, 0,43 til 0,81;
P
= 0,001] og tumor SUVmax (HR 1,72, 95% KI, 1,43 til 2,07;
P
0,001) var signifikant assosiert med DFS. Det var en betydelig modifiserende effekt av BMI (
P
for samhandling 0,001 i multivariat analyse). Høy svulst SUVmax var sterkere assosiert med dårligere DFS i normalvektige pasienter (HR 4,72, 95% KI, 2,77 til 8,06;
P
0,001) enn hos overvektige eller overvektige pasienter (HR 2,61; 95 % KI, 1,58 til 4,31;
P
. 0,001)
Konklusjoner
Tumor FDG grådighet er en uavhengig prediktor for DFS hos pasienter med tidlig stadium NSCLC og dette prognostisk verdi ble styrket i normalvektige pasienter enn hos overvektige eller overvektige pasienter. Disse resultatene tyder på at det vert-tumor samspillet mellom vertsenergibalanse status og tumor glukosemetabolismen spiller en viktig rolle i utfallet av tidlig stadium NSCLC
Citation. Hyun SH, Lee KH, Choi JY, Kim BT Kim J, Zo JI, et al. (2015) Påvirkning av Body Mass Index på prognostisk verdi av Tumor ¹⁸F-FDG opptak i fase I ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 10 (12): e0145020. doi: 10,1371 /journal.pone.0145020
Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA
mottatt: 15 september 2015; Godkjent: 25 november 2015; Publisert: 18.12.2015
Copyright: © 2015 Hyun et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter fil
finansiering:. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet. Medforfattere Seung Hyup Hyun, Kyung-Han Lee, Joon Young Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim Jae Ill Zo, Hojoong Kim, og O Jung Kwon er ansatt av Samsung Medical Center, som er administrativt atskilt fra Samsung Corporation . Samsung Medical Center gitt støtte i form av lønn for forfattere SHH, K-HL, JYC, B-TK, JK, Jiz, HK og OJK, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er leddet i seksjon «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser:. Medforfattere Seung Hyup Hyun, Kyung-Han Lee, Joon Young Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim Jae ill Zo, Hojoong Kim, og O Jung Kwon er ansatt av Samsung Medical Center, som er administrativt separat fra Samsung Corporation. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Overvekt og fedme er alvorlige folkehelseproblemer med en økende global utbredelse. Det blir stadig mer tydelig at disse statusene øke risikoen for ulike kreftformer, inkludert de i bukspyttkjertelen, tykktarm, bryst, endometrium, og spiserør [1], og de er ofte forbundet med dårligere prognose når kreft oppstår. Imidlertid, overvekt eller fedme ikke ugunstig påvirker alle typer kreft. I motsetning til de fleste andre typer kreftformer, forekomsten av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er lavere hos overvektige individer [2, 3]. Videre er overvektige pasienter med NSCLC rapportert å ha bedre overlevelses utfall sammenlignet med NSCLC pasienter med normal vekt [4-7]. Dette motstridende fenomen, referert til som fedme paradoks, støtter hypotesen om at overskuddsenergibalansen kan være beskyttende, og i forbindelse med forbedret overlevelse for visse sykdommer. Med hensyn til dette fenomenet, er det siste bevis som tyder på at svulster overvektige pasienter kan faktisk ha mindre aggressive biologiske egenskaper. I en fersk undersøkelse utført av Hakimi og kolleger, ble nyrecellekarsinomer hos overvektige pasienter funnet å ha karakteristiske genuttrykk profiler av svulst metabolismen som kan gi en overlevelse fordel for pasientene [8]. Foreningen av fedme med bedre prognose i nyrecellekreft ble også vist i en fersk meta-analyse [9].
[
18F] -Fluorodeoxyglucose (FDG) positronemisjonstomografi /computertomografi (PET /CT) kan den ikke-invasive visualisering av de metabolske egenskaper ved tumorer i levende individer. Tumor FDG opptak representerer økt glycolytic metabolismen av kreftceller og er mye utnyttes for diagnose av kreft og iscenesettelse bruker PET /CT. I NSCLC er høy tumor FDG opptak i forbindelse med større tumor aggressivitet [10, 11] og dårlig pasient utfall [12, 13]. Gitt den potensielle forholdet mellom vertsenergibalanse med tumor celle metabolisme [14, 15], er det av vesentlig klinisk relevans for å vurdere svulst celle atferd skiller mellom pasienter med normal vekt og de som er overvektige eller fete.
til tross for den relative rikdommen av data vedrørende de gunstige virkningene av overvekt /fedme og uheldige effekter av tumor FDG aviditet i pasienter med NSCLC, ingen av de tidligere studier undersøkt en potensiell modifiserende effekt av balanse status vert energi på tumorcelle oppførsel hos pasienter med tidlig- stadium NSCLC. Vi undersøkte derfor den interaktive effekten av svulst FDG grådighet og overvekt /fedme, målt som kroppsmasseindeks (BMI) hos pasienter med tidlig stadium NSCLC etter kurativ reseksjon.
Pasienter og metoder
Study Befolknings
Denne studien ble godkjent av Samsung Medical Center Institutional Review Board og skriftlig informert samtykke ble frafalt. Pasientinformasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Studien kohort besto av alle pasienter med nylig diagnostisert, patologisk bekreftet tidlig stadium NSCLC (stadium I, TNM-7 lungekreft iscenesettelse system), som gjennomgikk preoperativ FDG PET /CT ved vår institusjon fra 2008 til 2012. Pasientene ble pålagt å ha gjennomgått tumorreseksjon med kurativ hensikt og ha en negativ reseksjon margin. Pasienter ble ekskludert dersom de hadde fått neoadjuvant eller adjuvant behandling. Totalt 1,197 pasienter møtte alle inklusjonskriteriene og består studiekohorten. Alle forsøkspersonene ble klinisk og radiologisk følges opp i henhold til vår institusjonens protokoll. Alle pasientene ble evaluert med brystet CT eller FDG PET /CT utført på en vekslende basis hver sjette måned i to år etter operasjonen. Deretter ble pasientene gjort årlige besøk til klinikken for overvåking, og FDG PET /CT bildebehandling ble utført hvis klinisk indisert.
Demografiske og kliniske egenskaper samt overlevelsesdata ble innhentet fra journaler og den institusjonelle svulst registret. Tumorhistologi, patologisk tumorstørrelse, og tumorinvasjon status ble innhentet fra kirurgisk patologi rapporter. BMI ble definert som vekt dividert med kvadratet av høyden målt ved tidspunktet for PET /CT-avbildning. Ifølge kriteriene for asiatiske populasjoner, definisjonene av normal vekt, overvekt og fedme er BMI 23,0, 23,0 til 24,9, og ≥ 25,0 kg /m
2, henholdsvis [16]. I denne studien ble pasientene stratifisert i to BMI grupper, overvekt /fedme (høy BMI, ≥ 23,0 kg /m
2) og normal vekt. (Lav BMI, 23,0 kg /m
2)
FDG PET /CT Imaging
Pasienter fastet i minst 6 timer før PET /CT undersøkelse. Blodsukkernivået ble målt og var nødvendig for å være mindre enn 200 mg /dl. Hele kroppen PET og unenhanced CT-bilder ble kjøpt med armene ned for pasientkomfort ved hjelp av en PET /CT-skanner (Discovery STE, GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) 60 minutter etter injeksjon av FDG (5,0 MBq /kg). CT ble utført ved hjelp av en 16-skive spiralformede CT-skanner med 30-170 MAS tilpasset pasientens kroppsvekt på 140 kVp med en 3,75 mm seksjonsbredden. Denne skanningen ble etterfulgt av en emisjon skanning fra låret til hodet på 2,5 min /ramme i tredimensjonal modus. PET-bilder ble rekonstruert ved hjelp av CT for demping korreksjon med en ordnet delmengde forventning maksimering algoritme (20 undergrupper og 2 iterasjoner) og en voxel størrelse på 3,9 x 3,9 x 3,3 mm. For semikvantitativ analyse, maksimal standardisert opptak (SUV) av FDG-opptak ble målt ved manuelt å plassere en sfærisk volum av interesse i løpet av den primære tumor. To forskjellige normaliseringsfremgangsmåter ble anvendt for å måle tumor FDG-opptak. SUVmax normalisert til pasientens kroppsvekt (SUVbw) ble brukt som en mer populær indeks, mens SUV normalisert til kroppsoverflate (SUVbsa) ble brukt som en indeks som kan gjøre rede for ulike pasient størrelse.
Statistiske analyser
Vårt primære effektmål var sykdomsfri overlevelse (DFS), definert som tiden mellom dato for operasjonen, og den første lokal eller fjernmetastaser av indeksen lungekreft. Variabler for overlevelsen analyser inkluderte alder ved diagnose, kjønn, røykestatus (aldri-røyker kontra stadig røyker), histologiske celletype (non-plateepitelkarsinom vs. plateepitelkarsinom), tumor differensiering (vel eller moderat differensiert vs. dårlig differensiert), patologisk tumorstørrelse, lymphovascular invasjon, visceral pleura invasjon, type reseksjon (lobektomi eller pneumonectomy vs. begrenset reseksjon mindre enn lobektomi), BMI (overvekt eller fedme vs normal vekt), og primærtumor SUV.
Univariable Cox modeller ble brukt til å bestemme hazard ratio (HRS) for utvalgte potensielle prognostiske faktorer. En multivariabel Cox modellen ble brukt for å vurdere potensielle uavhengige effektene av prognostiske variabler, justert for kjente risikofaktorer. En stratifisert Cox regresjonsanalyse ble også utført for å vurdere de mulige modifiserende effekten av BMI. En interaksjon ble bedømt ved å ta kryssproduktet av BMI og tumor SUV i en multivariabel Cox-modellen, og det Wald testen ble utført. Sammenslutninger av kliniske funksjoner med BMI ble testet ved hjelp av Chi-kvadrat test (kategoriske variabler) eller to-utvalg
t
-test (kontinuerlige variabler). Overlevelseskurver ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og forskjellene mellom undergruppene ble sammenlignet med log-rank test. Pasientene ble stratifisert som høye og lave svulst SUV grupper som bruker en optimal cutoff basert på maksimalt utvalgte rang statistikk [17]. Alle testene var tosidig, og
P
-verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Det som kjennetegner vår kohort av 1,197 pasienter (708 menn og 489 kvinner, gjennomsnittsalder, 62 år, område, 16-89 år) er oppsummert i tabell 1. Kliniske karakteristika og tumor-relaterte variabler ble også sammenlignet med pasienter kategorisert i henhold til BMI. Det var ingen signifikante forskjeller mellom BMI gruppene i alder, kjønn, røykestatus T scenen, tumor størrelse, SUVbw, histologisk celletype, tumor differensiering, lymphovascular invasjon, eller visceral pleural invasjon. Det var en signifikant forskjell i tumor SUVbsa mellom lav og høy BMI-grupper (tabell 1). Kaplan-Meier analyse av hele kullet viste signifikant bedret overlevelse hos pasienter med høyere BMI og lavere svulst SUV (fig 1)
NSCLC, ikke-småcellet lungekreft.; BMI, body mass index; SUVbw, maksimal standardiserte opptak verdi normalisert til kroppsvekt; SUVbsa, maksimal standardiserte opptak verdi normalisert til kroppsoverflate.
I løpet av en median oppfølgingstid varighet på 30 måneder, totalt 145 tumorer (19,8%) og 19 pasient dødsfall skjedde. I univariable overlevelsesanalyse, alder, tumor differensiering, patologisk tumorstørrelse, lymphovascular invasjon, visceral pleural invasjon, tumor SUVbw, og overvekt /fedme var signifikante prognostiske faktorer for DFS (tabell 2). I multivariat Cox regresjonsanalyse etter justering for alle potensielle prognostiske variabler, lymphovascular invasjon (HR 2,34, 95% KI, 1,68 til 3,27;
P
0,001), visceral pleura invasjon (HR 2,25; 95% CI, 1,55 til 3,27;
P
0,001), overvekt /fedme (HR, 0,59; 95% CI, 0,43 til 0,81;
P
= 0,001), og tumor SUVbw (HR , 1,72; 95% CI, 1,43 til 2,07;
P
0,001) var signifikant assosiert med DFS (tabell 2). Tumor SUVbsa var også en signifikant assosiert med DFS (HR 1,69, 95% KI, 1,40 til 2,04;
P
0,001; S1 tabell).
Vi har undersøkt potensialet modifiserende effekt av BMI på forholdet mellom tumoren SUVbw og pasientoverlevelse (tabell 3). Det var en betydelig modifiserende effekt av BMI (P for samhandling 0,001 i multivariat analyse). Høy svulst SUVmax ( 5) ble sterkere assosiert med dårligere DFS i normalvektige pasienter (HR 4,72, 95% KI, 2,77 til 8,06;
P
0,001) enn hos overvektige eller overvektige pasienter ( HR 2,61, 95% KI, 1,58 til 4,31;
P
0,001). De ulike effekter av svulst SUVbw og BMI status på DFS ble også observert i Kaplan-Meier analyser (figur 2 og 3)
NSCLC, ikke-småcellet lungekreft.; SUVbw, maksimal standardiserte opptak verdi normalisert til kroppsvekt
NSCLC, ikke-småcellet lungekreft.; SUVbw, maksimal standardiserte opptak verdi normalisert til kroppsvekt.
Diskusjoner
Hos pasienter med stadium I NSCLC som gjennomgikk kurativ reseksjon, fant vi at overvekt eller fedme var uavhengig assosiert med bedre DFS , mens høy tumor FDG opptak ble uavhengig assosiert med dårligere DFS. Vi har funnet en eventuell modifiserende effekt av BMI på forholdet mellom tumoren SUV og pasientens overlevelse. Høy svulst SUV ble sterkere assosiert med dårligere DFS i normalvektige pasienter enn hos overvektige eller overvektige pasienter.
Overvekt eller fedme er knyttet til mer negativ snarere enn bedre resultater i pasienter med mange ulike kreftformer [1, 18- 20]. Dette resultatet har blitt forklart med de økte sirkulerende insulin og insulin-lignende vekstfaktor (IGF) nivåer som fremmer vekst kreft hos overvektige individer [21, 22]. I tillegg, overvekt eller fedme resulterer i et høyere nivå av adipocytt-avledede leptin, som fremmer celle-proliferasjon, og et lavere nivå av adiponectin, som kan ha anti-proliferative effekter. Andre mulige mekanismer inkluderer virkningene av fettcellene på tumorvekst-regulerende reaksjonsveier, lavt nivå betennelse som stimulerer tumorvekst, og endret immunrespons på grunn av overvekt [23, 24]. Til tross for slike ulike måter som overvekt eller fedme negativt kan påvirke kreft overlevelse, våre overvektige og overvektige pasienter hadde en betydelig overlevelse fordel. Flere studier har rapportert en lignende invers sammenheng mellom BMI og lungekreft prognose [4-7]. Våre resultater forlenge de gunstige effektene av overvekt eller fedme til pasienter med tidlig stadium NSCLC som gjennomgår kurativ reseksjon.
I våre resultater, kreftrelaterte variabler som tumorstørrelse, tumor SUV, histologisk celletype, tumor differensiering, lymphovascular invasjon, og visceral pleura invasjon var ikke signifikant forskjellig i henhold til BMI status. Dermed er det uklart hvorfor en normal energibalanse status styrket sammenheng mellom høyt svulst glukosemetabolismen og pasient utfall. En mulig forklaring er en verts svulst samspillet mellom vertsenergibalanse status og tumor glukose metabolisme, noe som kan endre svulst celle atferd. Det er fristende å postulere at ondartede celler med høyere glycolytic rente i normalvektige pasienter er mer sensitive til kreft fremme signaler eller er mer aggressive enn hos overvektige eller overvektige pasienter, som kan være avledet fra molekylære endringer indusert av balansen status verten energi. Dette krever imidlertid spekulasjoner ytterligere undersøkelser for avklaring.
Likevel, våre resultater har betydelige kliniske implikasjoner. For det første viser de det tumor FDG-opptak er en nyttig prognostisk indikator på et tidlig stadium NSCLC, i tillegg til lymphovascular og visceral pleural invasjon status. Dernest, normalvektige pasienter med stor tumor FDG opptak har en høy risiko for tilbakefall etter kurativ reseksjon og krever tettere oppfølging. Selv om adjuvant behandling for stadium I NSCLC etter kurativ kirurgi med en negativ reseksjon margin ikke er generelt angitt, kan våre funn bidra til å identifisere høyrisikopasienter som kunne ha nytte av adjuvant kjemoterapi etter operasjonen [25, 26]. Til slutt, en bedre forståelse av hvordan energibalansen status og tumor glukosemetabolismen potensielt samhandle gir innsikt nyttig for å utvikle nye metabolisme målrettet kreftbehandling strategier.
Begrensningene i denne studien omfatter sin retrospektive natur og mangel på tumorbiologi data som genmutasjon og uttrykk samt laboratorie data om serum IGF1, insulin, og adipocyte-avledet leptin nivåer. Våre pasienter var alle asiater, som varierer i kroppssammensetning og overvekt /fedme kriteriene fra vestlige populasjoner. Ifølge kriteriene for asiatiske populasjoner, stratifisert vi pasientene inn i to BMI grupper, overvekt eller fedme (BMI ≥ 23,0 kg /m
2) og normalvektige (BMI 23,0 kg /m
2) [16 ]. Vi kombinerte overvektige og overvektige pasienter inn i en enkelt gruppe, fordi det ikke var noen overlevelse forskjell mellom fedme (BMI ≥ 25,0 kg /m
2) og overvekt (BMI 23.0-24.9 kg /m
2) pasienter (
P
= 0,805). Antallet pasienter som var undervektig (BMI 18,5 kg /m
2) eller alvorlig fedme (BMI ≥ 30 kg /m
2) var for liten for egen analyse av flere kategorier. Derfor kreves forsiktighet når du søker våre resultater til andre etniske grupper. I tillegg er enkel måling av FDG-opptaket ved hjelp av SUV har flere begrensninger i forhold til mer sofistikerte kvantitative teknikker, inkludert følsomhet kan påvirkes av forskjellige faktorer. Normalisering metoder kan også påvirke estimatene for FDG opptak. For eksempel kan normalisering til kroppsvekt føre til undervurdering av FDG opptak i normalvektige pasienter og over-estimering i overvektige eller fete pasienter. I vår studie befolkning, observerte vi lignende prognostiske verdier for SUVbw og SUVbsa. Imidlertid bør det bemerkes at normalisering til kroppens overflateareal kan være et bedre valg under visse omstendigheter [27]
Konklusjoner
Tumor FDG grådighet er en uavhengig prediktor for negativt resultat hos pasienter med tidlig -trinns NSCLC, og dette prognostisk verdi ble styrket i normalvektige pasienter enn hos overvektige eller overvektige pasienter. Disse resultatene tyder på at host-tumor interaksjoner mellom vert energibalanse status og tumor glukosemetabolismen spiller en viktig rolle i utfallet av tidlig stadium NSCLC. Videre studier er nødvendig for å bedre forstå den underliggende mekanismen.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Sykdomsfri overlevelse i multivariable Analyser av stadium I NSCLC pasienter (n = 1197)
NSCLC, ikke-småcellet lungekreft; HR, hazard ratio; KI, konfidensintervall; SUVbsa, maksimal standardiserte opptak verdi normalisert til kroppsoverflate
doi: 10,1371 /journal.pone.0145020.s001 plakater (docx)
