Abstract
Bakgrunn og formål
Tidligere studier om rollen som
CD86
polymorfismer (rs1129055 og rs17281995) i kreft ikke klarer å gi overbevisende bevis. Målet med denne studien var å undersøke hvilken rolle vanlige polymorfismer i risikoen for kreft ved meta-analyse.
Metoder
Ved hjelp av søkeord Cluster of Differensiering 86 /
CD86 Twitter /B7-2 /polymorfi /polymorfismer /kreft, vi søkte PubMed, Embase, CNKI, og Wanfang og identifisert fire studier for rs1129055 (2137 individer) og rs17281995 (2856 individer) hhv. Kreftrisiko ble estimert ved odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% CI).
Store Funn
Totalt observerte vi betydelig redusert risiko for kreft i forhold til rs1129055. Sammenlignet med personer med AA genotype, de personer med GG genotype ut til å ha 62% redusert risiko for å utvikle kreft (GG versus AA: OR, 0.62; 95% CI, 0,49 til 0,79; P
het, 0,996.). Lignende effekter ble angitt i G versus A-allelet modellen og GG versus GA + AA genetisk modell (OR 0,83; 95% CI, 0,74 til 0,93;. P
het, 0,987, OR, 0.63; 95% CI, 0,50 til 0,79;. P
het, 0,973). I tillegg fant vi genotyper av rs17281995 hadde en stor effekt på samlet kreftrisiko (CC versus GG. OR, 2.38; 95% CI, 1,43 til 3,95; P
het, 0,433 C versus G: OR, 1.23; 95% KI, 1,06 til 1,43; P
het, 0,521, CC versus GC + GG. OR, 2.38; 95% CI, 1,45 til 3,93; P
het, 0,443).. Foreningen ble også observert i kaukasiere og tykktarmskreft. Ingen åpenbare publikasjonsskjevhet ble påvist i denne meta-analysen.
Konklusjoner
Disse data indikerer at rs1129055 kan ha beskyttende effekt på kreftrisiko i asiater og at rs17281995 er sannsynlig å bidra til kreftrisiko , spesielt tykktarmskreft i kaukasiere
Citation. Geng P, Zhao X, Xiang L, Liao Y, Wang N, Ou J et al. (2014) Tydelig rolle CD86 Polymorfisme (rs1129055, rs17281995) i risikoen for kreft: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e109131. doi: 10,1371 /journal.pone.0109131
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 18 januar 2014; Godkjent: 08.09.2014; Publisert: 04.11.2014
Copyright: © 2014 Geng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av tilskudd nummer 81172115 fra Natural Science Foundation National of China (til HJL) (www.nsfc.gov.cn). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Flere mekanismene som er involvert i kreft har blitt grundig undersøkt. Men stadig økende globale byrden av kreft kan gjenspeile den tiden ufullstendig kunnskap om patogenese og etiologi mekanismer [1]. Betennelse, som en av disse mekanismene, spiller en fremmende rolle i flere biologiske funksjoner, inkludert opprettholde proliferativ signalisering, gå utenom vekstdempere, motstand celledød, slik replicative udødelighet, indusere angiogenese, og aktivere invasjon og metastasering som er nødvendig i den flertrinns utviklingen av menneskets -kreft [2]. Inflammatorisk aktivering har lenge vært kjent som en medvirkende faktor for kreft forfremmelse og progresjon på grunn av potensialet til å svekke vedlikehold av vev homeostase og reparere [3].
Cluster of Differensiering 86 (CD86, også kjent som B7- 2) som ligger på antigenpresenterende celler er et kostimulerende molekyl. Det er viktig for autoimmunitet, transplantasjon, og tumor-immunitet [4], [5]. Variasjon av
CD86
kan gjøre immuncellene dysfunksjonelle og forårsake påfølgende systemiske inflammatoriske responser [6].
CD86
fungerer som en viktig formidler av aktiveringen av T-celle i immunrespons [7]. Mangel på
CD86
kan føre til T-celle inaktivering og nonresponse til kreftceller, og dermed gjør det mulig ondartet progresjon av kreft [8].
CD86
gen på kromosom 3q21 består av åtte eksoner. To vanligste polymorfismer, rs1129055 (1057 G A) og rs17281995 (+ 2379G C), som ligger i ekson 8 og 3’untranslated region regulatoriske domene henholdsvis ha en modulerende rolle i nivået av protein kinase C fosforylering av
CD86
cytoplasmatiske hale [9]. Flere populasjonsbasert case-control studier er igangsatt for å uavhengig undersøke sine roller i ulike kreft [10] – [13]. Men en definitiv rolle er ennå ikke etablert. Derfor er det av stor betydning for å forstå omfattende polymorfismer og deres funksjonelle effekter for å tilveiebringe nye innblikk når det gjelder kreft patofysiologi. I denne studien, målrettet vi rs1129055 og rs17281995 av
CD86
gen og utførte en meta-analyse med sikte på å presentere overbevisende statistisk bevis for deres genetisk predisposisjon for kreft.
Materialer og Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Ved å bruke søkeordene «Cluster of Differensiering 86 «,» CD86 «,» B7-2 «,» polymorfisme «,» polymorfismer «, og» kreft «i kombinasjon og i isolasjon, gjennomførte vi et søk bibliografi på engelsk databaser (PubMed, Embase) samt kinesiske databaser (CNKI, Wanfang), for å identifisere alle publikasjoner ser på temaet i denne studien. Søket ble avsluttet 30. november 2013. Vi pålagt ingen begrensninger på språket. Ved manglende bruk rådata, vi også anmeldt referansene sitert i originalartikler
Studier som oppfylte alle følgende kriterier ble vurdert i meta-analysen.
Forfattere må rekruttere menneskelig kreft tilfeller og godt matchet kontroller,
publikasjonen må konsentrere seg om foreningen av
CD86
polymorfismer (rs1129055 og rs17281995) og kreftrisiko,
Forfattere måtte presentere komplett data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI);
studien skal publiseres på linje før 30. juni 2013,
studien brukte en selvstendig sak befolkning uten en påfølgende oppdatering; Hvis imidlertid saken panelet ble utvidet, studiet med et større antall fag var inkludert.
To forfattere uavhengig søkte databasene og deretter valgt studiene samsinklusjonskriteriene som er nevnt ovenfor.
data~~POS=TRUNC utvinning
Basert på konsensus nådd tidligere, to uavhengige forfattere hentet data og registrert egenskapene til hver studie som følger: første forfatter, utgivelsesår, studielandet, kilden til kontroller, etnisitet , genotyping metode, genetiske og allelfrekvenser mellom saker og kontroller, og type kreft. Hvis en enkelt studie undersøkte to uavhengige case-kontrollgruppene, vi behandlet separat og klassifiseres dem inn kaukasisk eller asiatisk.
Statistisk analyse
Kreftrisiko [odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI)] i forhold til
CD86
polymorfismer ble vurdert for hver studie. Vi først utført sammenligninger mellom alle fag, etterfulgt av stratifisering analyser etter kjønn (kvinne og mann) for rs1129055, og etter krefttype (tykktarmskreft og kreft i bukspyttkjertelen) og etnisitet (kaukasiske og asiatiske) for rs17281995.
den χ
2-baserte Q-statistikken test ble brukt til å påvise mellom-studie heterogenitet som oppsto fra metodiske eller klinisk ulikhet på tvers av studier [14]. Heterogenitet ble betraktet som signifikant når P 0,10. Verdier fra hver studie ble oppsummert ved hjelp av fast effekt modellen med Mantel-Haenszel metoden når studiene ikke var statistisk heterogene; ellers random-effekt modell utledet fra DerSimonian og Laird metoden ble brukt til å kombinere resultatene [15], [16]. Betydningen av de sammenslåtte ORS ble kontrollert av Z-test og den nådde betydelig nivå når P 0,10. Skog tomter ble brukt for å illustrere resultatene av inkluderte studiene. Sensitivitetsanalyse ble utført av sekvensielt slette hver enkelt studie og omberegning ORS. Trakt tomten sammen med Egger test ble brukt for å undersøke potensialet publikasjonsskjevhet i meta-analyse [17], [18]. χ
2 test ble brukt for å sjekke omfanget av avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for genotype distribusjon i kontroller. Alle analyser ble gjort ved hjelp av Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Signifikansnivået ble satt til p. 0,10
Resultater
Kjennetegn på studier
Vi har endelig identifisert seks publikasjoner [8], [10] – [13], [19] for
CD86
polymorfismer og kreftrisiko. Den detaljerte prosessen med å studere identifikasjon er presentert i figur 1. Vi oppsummert de viktigste egenskapene til hver studie i tabell 1.
For rs1129055 ble fire publikasjoner inkludert og ulike kreftformer (kolorektal kreft, osteosarkom, ble Ewings sarkom, kreft i bukspyttkjertelen) undersøkt. Alle de case-kontrollstudier ble conduced i Kina. I tillegg valgte de kinesiske som forsøkspersonene, som brukes populasjonsbaserte kontroller og anvendt PCR-RFLP (polymerase chain reaction-rflp) i genotype besluttsomhet.
Men for rs17281995, flere studie land var involvert , varierende fra Tsjekkia til Iran. Blant de inkluderte studiene ble to typer kreft (tre på tykktarmskreft og en på kreft i bukspyttkjertelen) undersøkt, og både kaukasiske og asiatiske personer ble brukt.
Alle genotype distribusjon i kontrollene var i samsvar med HWE med unntak av en studie for rs17281995 [13].
Sensivitetsanalyse
for å påvise effekten av hvert datasett på sammendrags resultater, gjennomførte vi sensitivitetsanalyse av sekvensielt slette enkeltstudier som er involvert i meta-analysen. ORS ble ikke vesentlig endret av sekvensielle flytting, impliserer våre resultater var stabil og troverdig (data ikke vist).
publiseringsskjevheter
Publisering skjevhet ble sjekket av Begg trakten tomten og Egger test. For alle genetiske modeller av
CD86
polymorfismer, formen på trakt tomter avslørte lite bevis for åpenbar asymmetri. Statistisk støttende bevis for at det var ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble videre presentert i Egger test. (Figur 2: trakt tomt for rs1129055, P
Begg = 0,731, p
Egger = 0,331 henhold GG versus AA;)
Kreft risiko forbundet med rs1129055
Ved å kombinere fire studier av rs1129055, ga vi 2137 fagene for denne meta-analysen. Total, observerte vi betydelig redusert risiko for kreft i forhold til rs1129055. Sammenlignet med personer med AA genotype, de personer med GG genotype ut til å ha 62% redusert risiko for å utvikle kreft (GG versus AA: OR, 0.62; 95% CI, 0,49 til 0,79; P
het, 0,996.). Lignende effekter ble også indikert i G versus A-allelet modellen og GG versus GA + AA genetisk modell (OR 0,83; 95% CI, 0,74 til 0,93;. P
het, 0,987, OR, 0.63; 95% CI , 0,50 til 0,79;. P
het, 0,973) (figur 3). Tvert imot, når vi utført sammenligninger mellom kvinnelige og mannlige, ingen av de genetiske modellene viste effekt modifisering av kreftrisiko. Studiene var statistisk homogen under alle genetiske modeller (figur 2, tabell 2).
De torg og horisontale linjene tilsvarer ORS og 95% CI’er av spesifikk studie, og arealet av firkanter reflekterer studien vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammenslåtte ORS og dens 95% CIS.
Kreft risiko forbundet med rs17281995
Deretter vurderes vi effektene av rs17281995 om kreftrisiko basert på tre publikasjoner , inkludert fire uavhengige case-control populasjoner med til sammen 2856 deltakere. Vi fant genotyper av rs17281995 hadde en stor effekt på samlet kreftrisiko (CC versus GG. OR, 2.38; 95% CI, 1,43 til 3,95; P
het, 0,433 C versus G: OR, 1.23; 95% CI , 1,06 til 1,43; P
het, 0,521, CC versus GC + GG:… OR, 2.38; 95% CI, 1,45 til 3,93; P
het, 0,443)
i stratifisert analyse av krefttype, viste resultatene signifikant sammenheng med tykktarmskreft under CC versus GG, C versus G og CC versus GC + GG modeller (OR, 2.38; 95% CI, 1,43 til 3,95; P
het. , 0,433, OR, 1.25; 95% CI, 1,07 til 1,47; P
het, 0,358., eller, 2,38; 95% CI, 1,45 til 3,93; P
het, 0,433).. I samsvar med resultatene i analysen av krefttype, ble åpenbart økt risiko også funnet i kaukasiske befolkningen (tabell 2).
Diskusjoner
CD86
er en enkelt- kopigen i mennesker. Den har en viktig rolle i reguleringen av T-celle-responser, inkludert T-celleaktivering og toleranse, via CD28 /CTLA-4-reaksjonsveien [5], [20].
CD86
har blitt oppdaget i immunsystemceller og er involvert i patogenesen av et bredt spekter av betennelse-assosierte sykdommer, som for eksempel astma og relaterte allergiske lidelser (21) [21], pancytopeni [22], spedalskhet [23], sepsis [24] og levertransplantasjon [25]. Men i tillegg til de nevnte sykdommene, den eksakte rolle
CD86
i kreft mottakelighet krever også å bli fulgt opp av replikering og funksjonelle studier for å fastslå en definitiv utløsende rolle.
Foreløpig betydelig arbeidet er i gang for å koble menneske fenotyper med variasjon på DNA-nivå. Det antas at humane genetiske variasjoner er i stand til å forårsake fenotypiske forskjeller mellom individer og de fleste av disse abnormiteter bør overveiende tilordnes enkeltnukleotidpolymorfi [26] Derfor, for å gjøre det klart den biologiske funksjonen til disse polymorfismene i ondartede sykdommer, spesielt i ulike kreftformer ytterligere uavhengige store undersøkelser er viktig å gi nyttig innsikt og utvide dagens kunnskap
rs1129055 (1057 G A). og rs17281995 er to vidt undersøkt polymorfismer i
CD86
genet. Siden den første rapporten om sammenslutning av rs17281995 og risiko for sporadisk kolorektal kreft hos kaukasiere ble publisert i 2008 [27], har en rekke case-control assosiasjonsstudier er fulgt opp [10] – [13]. Disse studiene benyttes likevel en forholdsvis utilstrekkelig prøvestørrelse og fokusert på ulike typer av kreft, som kan føre til en falsk-positiv eller negativ-positiv konklusjon. Videre mangel på meta-analyse på
CD86
polymorfismer og kreftrisiko førte oss til å utføre denne undersøkelsen for å validere resultatene.
I vår studie har vi undersøkt to polymorfismer, nemlig rs1129055 og rs17281995 . Fra metaanalyseresultater, har vi funnet genotyper av rs1129055, spesielt GG genotype, var assosiert med åpenbart avdøde risiko for kreft. Videre analyser mellom kvinnelige og mannlige avdekket at kvinner ikke var mer sannsynlig å utvikle kreft enn hos menn. Tvert imot, for rs17281995, vi observert betydelig økt risiko for total kreft. Foreningen ble også observert i undergrupper av etnisitet og kreft Type: for kaukasiere og for tykktarmskreft under CC versus GG, C versus G og CC versus GC + GG modeller
For rs1129055, er det flere likheter mellom. de fire studier: alle fag var asiater, kilden til kontrollene var jevnt populasjonsbasert, og studiene brukte samme genotyping metode. Dette kan være den viktigste årsaken til den høye homogenitet på tvers av studier. For rs17281995, var signifikant sammenheng kun observert i kaukasiske befolkningen, men ikke i asiatiske befolkningen. En rimelig tolkning er markant forskjell i studien størrelse (2075 kontra 781), fordi en lager prøven er mer sannsynlig å resultere i en konklusjon som er nær den virkelige forening.
Flere faktorer bør vurderes når man tolker våre resultater. For det første, selv om vi har oppsummert alle data på
CD86
polymorfismer og kreftrisiko, trenger fortsatt den totale prøven videre ekspansjon. For det andre er bare asiatiske populasjonen er involvert i analysen av rs1129055, og de fleste studier av rs17281995 er for kaukasiske befolkning. Derfor er det fint å ta med flere studier med ulike etniske grupper anses å identifisere sine definitive roller i varierende bestander. For det tredje, som kreft er en multifaktoriell sykdom, og dermed mer konfunderende faktorer som alder, bruk av tobakk, alkohol gjenstår å bli undersøkt. I mellomtiden bør flere sterke poeng i vår meta-analyse tas opp. Den første sterke poenget er at dette er den første studien undersøker sammenhengen mellom
CD86
polymorfismer og kreftrisiko for dato og foreninger ble vurdert ved hjelp av en streng metode. Den andre sterke punktet refererer til stabilitet og pålitelighet av våre resultater. Fordi de inkluderte studiene er ikke statistisk heterogen og det er ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet i litteraturen.
I sammendraget, nåtid meta-analyse støttet en signifikant sammenheng mellom rs1129055 genotyper og redusert risiko for kreft i asiater. Men selvsagt økt kreftrisiko ble observert i den generelle analyse samt subgruppeanalyser av etnisitet og krefttype for rs17281995. Enten
CD86
polymorfismer kan tjene som en biomarkør for genetisk mottakelighet for kreft krever å bli ytterligere validert i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0109131.s001 plakater (DOC)
