Abstract
Mål
Vedlegget kan modulere kolon microbiota og tarmbetennelse. Vi undersøkte om blindtarm endrer kolorektal kreftrisiko.
Metoder
Vi identifiserte en kohort av 75979 pasienter som gjennomgikk appendektomi mellom 1997 og 1999 basert på forsikringskrav for Taiwan. En sammenligning kohort av 303640 personer uten appendektomi ble valgt tilfeldig, frekvens matchet etter alder, kjønn, komorbiditet og oppføring året ble også valgt. Vi overvåkes påfølgende kolorektal kreftutvikling i begge kohorter
Resultater
Den samlede kolorektal kreft forekomsten var 14% høyere i blindtarm pasienter enn i sammenligning kohort (p 0,05). Høyeste forekomsten ble observert for endetarmskreft, og den laveste forekomsten ble observert for kreft i cecum-stigende kolon for begge kohorter. Menn var høyere risiko enn kvinner. Personer ≥ 60 år hatt en HR på 12,8 sammenlignet med dem 60 år. Forekomsten av tykktarmskreft var mye høyere i 1,5-3,5 år etter blindtarm oppfølging enn for sammenligninger (HR 2,13). Pasienter som fikk en tilfeldig blindtarm hadde en HR på 2,90 i forhold til sammenligninger.
Konklusjoner
Resultatene fra vår undersøkelse tyder på at appendektomi hos pasienter med blindtarmbetennelse er trolig assosiert med utvikling av tykk- og endetarmskreft i post-kirurgi periode
Citation. Wu SC, Chen WT-L, Muo CH, Ke TW, Fang CW, Sung FC (2015) Sammenhengen mellom Appendektomi og påfølgende Colorectal Cancer Development: en asiatisk Befolkningsundersøkelsen . PLoS ONE 10 (2): e0118411. doi: 10,1371 /journal.pone.0118411
Academic Redaktør: Dominique Delmas, UMR INSERM U866, FRANCE
mottatt: 20 juni 2014; Godkjent: 16 januar 2015; Publisert: 24 februar 2015
Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. studien ble støttet av Taiwan Institutt for helse Clinical Trial and Research Center of Excellence (DOH 100-TD-B-111-004) og Cancer Research Center for fremragende forskning (DOH102-TD-C-111-005), Taiwan Helse- og velferds Clinical Trial and Research Center of Excellence (MOHW103-TDU-B-212-113002), Kina universitetssykehus (tilskudd nummer 1MS1), og National Sciences Council Executive Yuan (tilskudd nummer NSC 100-2621-M-039-001). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er en vanlig kreftform som resulterer i mer enn 600.000 dødsfall globalt hvert år. [1] De risikofaktorer for kolorektal kreft inkluderer alder, mannlig kjønn, en lav-fiber diett, røyking, drikking, diabetes , genetikk og miljø. [2] betennelse har også vært innblandet i risikoen for kreft. [3] Kronisk tarmbetennelse, nemlig inflammatorisk tarmsykdom (IBD), er anerkjent som en viktig risikofaktor som fremmer utviklingen av tykktarmskreft, [ ,,,0],4-5] selv om de cellulære og mikrobielle mekanismer fortsatt uklare. Nyere studier har funnet at oppregulert interleukin-17, interleukin-23 og signal transduser og aktivator av transkripsjon (STAT 3) spiller en viktig rolle i å drive tumorvekst hos pasienter med tarmbetennelse. [5-7]
den menneskelige gut microbiota spiller en avgjørende rolle i både luminal sykdommer og systemiske sykdommer (f.eks diabetes mellitus) av verten. [2] Betennelse kan samhandle med endringer i tarmbakterieflora og utvikling av tykktarmskreft. [1, 8-9 ]
vermiform vedlegg i mennesker er generelt ansett som en vestigial struktur. Men studier tyder på at det fungerer som en «safe house» for biofilmdannelse for å bevare og beskytte commensal bakterier som trengs for epithelial slimhinnen i tykktarmen. [10-11] Biofilm er mest tallrike i vedlegget, cecum og stigende kolon (høyre side colon). Den bakterieflora og biofilm i tykktarmen kan bli endret etter fjerning av tillegget (dvs. blindtarm). Rollen av blindtarm i inflammatorisk tarmsykdom er av interesse, enten som en årsak eller en konsekvens. Pasienter som gjennomgikk appendektomi er forbundet med en 1,6- til 2,1 ganger økt risiko for Crohns sykdom, men er mindre sannsynlighet for å ha ulcerøs kolitt. [12-15] Den inflammatoriske responser varierer i ulcerøs kolitt og blindtarmbetennelse etter blindtarm [14-15] . Disse forholdene gjenspeiler en viktig rolle i vedlegget i økologien i bakterieflora og betennelse i tykktarmen. Studier har sjelden undersøkt om fjerning av tillegget endrer microbiota økologi og risikoen for tykktarmskreft. I denne studien, ved hjelp av langsgående forsikringskrav data, utforsket vi koblingen mellom pasienter som gjennomgikk appendektomi og risikoen for påfølgende tykktarmskreft.
Materialer og metoder
Datakilde
den Taiwan National Health Insurance (NHI) Program er en enkelt-betaler-systemet med ca 99,5% av befolkningen i Taiwan blir dekket. The Bureau of Health Insurance har betrodd National Health forskningsinstitusjoner til å administrere og etablere National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) for forskere. Vi innhentet skade data på inneliggende pasienter fra katastrofal sykdom pasientregister (CIPR) av instituttene. Pasienter med tykktarmskreft søkt CIPR kort basert på tykktarms patologi. De kortholdere er unntatt fra deling av kostnader som kreves under NHI programmet. Datafiler ble koblet med pasient identifikasjoner, som hadde blitt egge før du slipper dataene til forskerne i henhold til personopplysningsloven av Department of Health. The International Classification of Diseases, niende Revision. Klinisk modifikasjon ICD-9-CM ble anvendt for å identifisere sykdommer. Vi gjennomførte denne studien med godkjenning av Etisk komitéen på kinesisk medisinske universitet og sykehus.
Selv om skriftlig informert samtykke ikke ble gitt av deltakerne for bruk av deres kliniske poster i denne studien, pasientjournaler /informasjonen ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
forsøkspersonene
Basert på innleggelse krav data, identifiserte vi 84408 pasienter som gjennomgikk appendektomi (behandlingskodene til 47,0 og 47,1) på grunn av blindtarmbetennelse i 1997-1999. Vi utelatt de med kreft historie [(ICD-9-CM) 140-208] i CIPR (n = 1174), inflammatorisk tarmsykdom [IBD, (ICD-9-CM) 555 og 556] ved opptak før operasjonen dato ( minst 12 måneder fra starten av 1996 til driften dato, n = 179), og pasienter med diagnosen CRC innen 18 måneder etter appendektomi (n = 7076).
de resterende 75979 pasienter ble inkludert i denne studien som appendektomi kohort; dato for 18 måneder etter blindtarmoperasjon ble definert som Påmeldingsfrist for å starte oppfølging. Derfor fag i appendektomi kohorten hadde utvaskingsperiode for kreft i minst 30 måneder. For hver appendektomi tilfelle, vi tilfeldig valgt 4 sammenligning fag fra innleggelse krav data som var fri for blindtarmbetennelse og hadde ingen kreft historie eller IBD. De ble ofte matchet for alder (5-års lag), kjønn og komorbiditet inkludert hypertensjon (ICD-9-CM 401-405), diabetes (ICD-9-CM 250), hyperlipidemi (ICD-9-CM 272) og kolorektale adenomer (ICD-9-CM 211,3 og 211,4), og urbanisering nivå av leveområder (fig. 1). Alle komorbiditet ble fastsatt basert på sykehus poster ved Påmeldingsfrist. Boligområdet nivået ble gruppert i 5 nivåer ifølge NHI rapport. Nivå 1 var den høyeste urbanisering for oppholdsrom og nivå 5 var den laveste
Sluttpunkt
Studiepersonene ble fulgt begynner på Påmeldingsfrist og slutter på datoen for kolorektal kreftdiagnose (ICD-9-CM 153-154) identifisert i CIPR. Alternativt fagene ble sensurert på grunn av tilbaketrekning fra forsikring, død eller til slutten av 2011.
Statistisk analyse
dataanalyse sammenlignet fordelingen av kjønn, alder og komorbiditet mellom appendektomi og sammenligning kohorter. Den standardiserte forskjell ble brukt til å kvantifisere forskjeller i midler eller prevalens mellom de to kohortene for kontinuerlige eller kategoriske matchende variabler, henholdsvis. Insidensen av tykktarmskreft ble beregnet for begge kohorter etter kjønn og alder. Sex-og aldersspesifikke hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (CIS) av tykktarmskreft for appendektomi kohorten sammenlignet med sammenligningen kohorten ble målt ved hjelp av Cox proporsjonale hazard regresjon. Kaplan-Meier analyse ble brukt for å vurdere den kumulative insidensen i oppfølgingsperioden mellom de to kohortene, undersøkt ved hjelp av log-rank test. Vi har også beregnet den stedsspesifikke tykktarmskreftforekomst som omfatter HR estimater for nettstedene til nedsatt flexure og tverrgående tykktarmen (ICD-9-CM 153,0 og 153,1), milten flexure og synkende kolon (ICD-9-CM 153,2 og 153,7), sigmoid (ICD-9-CM 153,3), cecum og stigende kolon (ICD-9-CM 153,4 og 153,6), endetarmskreft (ICD-9-CM 154), blandet type og andre. Effekten av forskjellige typer av blindtarm ble også vurdert ved sammenligning med sammenlignings kohort. I en fremtidig analyse, vil vi anslå risikoen for tykktarmskreft stratifisert ved oppfølgings år. Alle testene ble utført med SAS versjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA.) Og R 2.11.1 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike). En statistisk signifikant nivå ble satt til p. 0,05 med to-sidig sannsynlighet
Resultater
Vi inkluderte 75979 pasienter i appendektomi kohort og 303640 pasienter som ikke gjennomgår appendektomi i sammenligningen kohorten (tabell 1). Begge kohorter hadde en lignende gjennomsnittsalder (31,8 år), ble hovedsakelig består av menn og hadde lignende forekomst av høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi og kolorektal adenom.
Ved utgangen av 2011, forekomst av tykk- kreft var 4,35 og 3,81 per 1000 årsverk i kohorter som gjennomgikk og ikke gjennomgår appendektomi, med en HR på 1,14 (95% KI = 01.02 til 01.28) for pasienter med blindtarm forhold til sammenligninger (tabell 2). Menn hadde en høyere forekomst av sykdommen enn kvinner i begge kohorter, med en HR på 1,15 (95% KI = 01.05 til 01.27). Pasienter som gjennomgikk appendektomi i en alder ≥ 60 år hatt en mye høyere forekomst av tykktarmskreft enn de yngre pasientene i begge kohorter; pasienter 60 år og eldre hadde en HR på 12,8 sammenlignet med pasienter yngre enn 60 år. Aldersmønstre hos menn og kvinner var like. Den samlede forekomsten av tykktarmskreft hos pasienter med blindtarm var 0,04% større enn sammenligninger etter 14-års oppfølgingsperioden (15,5 år etter blindtarm oppfølging) (fig. 2).
generelt de stedsspesifikke forekomst av tykktarmskreft var høyere i appendektomi kohorten enn i sammenligningen kohort (tabell 3). Forekomsten av kreft i endetarmen var den høyeste i begge kohorter (1,85 vs 1,67 per 10.000 årsverk). Cecum og stigende tykktarmskreft hadde lavest forekomst i begge kohorter. Forekomsten av tykktarmskreft var 1.02- og 2.90 ganger høyere hos pasienter som gjennomgikk en blindtarm og tilfeldig blindtarm enn i sammenligninger (3,89 og 11,04 vs. 3,81 per 10 000 personår) (tabell 4).
i analysen stratifisert ved oppfølging av året, tykktarmskreft dukket opp mye tidligere i appendektomi kohorten enn i sammenligningen kohorten, med forekomst av 5,52 og 2,60 per 10 000 årsverk i 1,5-3,5 år poste appendektomi oppfølging, henholdsvis, og en HR på 2,13 (95% CI = 1,63 til 2,77) for appendektomi kohort. Forekomsten i appendektomi kohorten var avtagende, mens det i sammenligningen kohorten ikke var. Forekomsten i år 6,5 var noe lavere i appendektomi kohorten, med en ubetydelig HR på 0,98. (Tabell 5)
Diskusjoner
I denne store retrospektiv kohortstudie med en 14-års oppfølging, fant vi at pasienter som gjennomgikk en blindtarm hadde en 1,14 ganger høyere risiko av kolorektal kreft enn befolkningen generelt. Risikoen for kreft var 12,8 ganger høyere for eldre personer sammenlignet med yngre personer. Resultatene er pålitelige fordi robusthet av dette forholdet er støttet av nøyaktig diagnose av både appendektomi og endetarmskreft med histologisk bekreftelse.
Tykktarmskreft er en vanlig malignitet og er en av de viktigste årsakene til kreft-relaterte dødsfall i verden. Omtrent 20% av alle tilfeller av sykdommen kan tilskrives genetiske faktorer. [16-17] En annen stor del av tilfellene kan være relatert til miljøårsaker i stedet for genetiske faktorer. Blant miljøfaktorer, har rollen som kronisk tarmbetennelse i tumor utvikling fått stor oppmerksomhet i siste tiåret, spesielt rollene til Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. [18-21] Det store tarmen microbiota spiller en rolle i utviklingen av colitis- assosiert cancer (CAC). [22-23] Ulcerøs kolitt har stått for opp til 18-20% av CAC, mens Crohns sykdom sto for opp til 8%. [20, 24-25] Det er overlappende mekanismer i svulstdannelse mellom tykktarmskreft og CAC. [26-28] på den annen side, har tidligere studier om forholdet mellom blindtarm betennelse og tykktarmskreft vært utilstrekkelig. [29-30]
En tidligere studie rapporterte at antall naturlig drepeceller i vedlegget vev er den høyeste i pasienter med blindtarm betennelse og lavest hos pasienter med tykktarmskreft og normal vedlegg. [29] Lai et al. brukte sykehus poster å evaluere 1873 pasienter med blindtarmbetennelse, og fant at 16 av dem hadde også tykktarmskreft. Ingen videre oppfølging observasjoner ble utført. Men i sin studie, er mye større enn forekomsten i befolkningen generelt (3.19 per 10 000) i colorectal cancer rate i blindtarmbetennelse pasienter (8,54 per 1000). [30] Blindtarmbetennelse er dermed regnes som den første manifestasjon av tykktarmskreft, noe som indikerer en nær sammenheng mellom vedlegg og tykktarmskreft. Vår oppfølgingsstudie fant også at tykktarmskreft risikoen er høyere for appendektomi pasienter enn for befolkningen generelt, selv om det ikke er så høy som prisen funnet av Lai et al. Mekanismen for kreftutvikling i forbindelse med blindtarmbetennelse kan ikke være lik den mekanismen for kreftutvikling i forbindelse med appendektomi.
Denne studien fant også at kreftrisikoen er høyere for eldre pasienter som gjennomgikk appendektomi, særlig hos eldre menn. De høyere forekomst hos eldre pasienter kan tilskrives aldersrelaterte reduksjoner i immunitet [31-33] og aldersrelaterte endringer i tykktarmen microbiota, [34-36] som gjør den enkelte mer utsatt for å utvikle kreft.
de biofilm av tykktarmen er rikelig i vedlegget, cecum og høyre tykktarm. [10] svekke veksten av disse biofilm kan føre til dysbiosis og kan gjøre vevet utsatt for betennelse, til slutt fører til utvikling av tykk- og endetarmskreft. [37] I denne studien, er forekomsten av kreft blant alle kolon nettsider forhøyet etter blindtarmoperasjon. Men fant vi den laveste forekomsten av tykktarmskreft i cecum og stigende kolon i begge kohorter (tabell 3). Den forrige rikelig biofilm i cecum og stigende tykktarmen kan være med mindre grad av dysbiosis og mindre avbud i biofilm beskyttende effekt enn i endetarmen, noe som resulterte i lavere potensial for malignitet. Dette funnet kan støtte den «safe house» hypotese av biofilm i vedlegget. [10-11] Videre studier er nødvendig for å undersøke om den beskyttende effekten av biofilm avtar etter blindtarmoperasjon.
Det er viktig å merke seg at kolorektal kreftforekomst er høyere innenfor 3,5 års oppfølging for de med appendektomi. Det er ikke klart om kreftrisiko i denne perioden er assosiert med blindtarmbetennelse eller er assosiert med svekket tykktarmsfloraen på grunn av blindtarm. Risikoen avtar til nivået av den generelle befolkning 6,5 år senere. Endringen i tykktarmen floraen etter blindtarmoperasjon kan ha bare en kortsiktig fremfor langsiktig effekt på tykktarmskreftutvikling. Tarm økologi kan oppnå balanse som tiden går. Imidlertid er ytterligere etterforskning nødvendig.
Mer enn 500 vidt forskjellige bakteriearter normale menneskelige commensal microbiota er anslått til å leve i tarmen. [38-39] Noen spesielle stammer av bakterier er patogene og kan forårsake kreft. [40-43] Blant de anaerobe bakterier,
Fusobacterium
arter kan knytte blindtarmbetennelse og påfølgende tykktarmskreft. [44-46]
Fusobacterium nucleatum /necrophorum
er ansvarlig for de fleste tilfeller av akutt blindtarmbetennelse, [47-48] mens
Fusobacterium
genomiske sekvenser har blitt assosiert med IBD, inkludert ulcerøs kolitt, og er beriket med kolorektal karsinom. [49-56] McCoy et al. fant at personer med høy overflod av
Fusobacterium
hadde en odds ratio på 3,66 (95% KI 1,37 til 9,74) for å utvikle tykktarmskreft [54]. Det er sannsynlig at pasienter som gjennomgår appendektomi er på et høyere risiko for å utvikle IBD og påfølgende kolorektal kreftutvikling på grunn av manglende funksjon av tillegget som «safe house». [10-11, 53-56]
De eldre pasientene hadde en HR på 12,8 sammenlignet med yngre personer (tabell 2). Så langt vi kjenner til, har ingen rapporten understrekes aldersforskjellen i forholdet mellom blindtarmbetennelse og utvikling av tykktarmskreft. I denne studien, fordelinger av baseline komorbiditet var ikke signifikant forskjellig mellom appendektomi og sammenligning gruppene (tabell 1). De økte hazard ratio i eldre fag kan tilskrives endring av intestinal økologi etter fjerning av tillegget i stedet for effekten av aldring i seg selv.
Denne studien viste også at pasienter som gjennomgår tilfeldige appendektomi er på et høyere risikoen for påfølgende tykktarmskreft (HR 2,90, tabell 4). Det er mulig at slike pasienter kan faktisk ha uoppdaget kreft eller har knyttet høy risiko forhold. For å redusere feilklassifisering, ekskluderte vi pasienter med tykktarmskreft som ble oppdaget i løpet av 18 måneder etter appendektomi. Derfor er fjerning av en vanlig vedlegg også assosiert med en høyere forekomst av påfølgende kolorektal kreft. Dette resultatet kan gi ytterligere bevis i «safe house» hypotesen om tillegget.
Sammenhengen mellom appendektomi og påfølgende kolorektal kreft har blitt observert i flere tidligere studier utført i 1960 til 1980. [57-63] Ingen studie har noensinne langs undersøkt utvikling av tykktarmskreft etter blindtarmoperasjon. Den nåværende stor kohort studie viste at forekomsten av kreft er høyere hos pasienter med blindtarm enn i sammenligninger for hvert kolorektal nettstedet. Den typiske patofysiologien av tykktarmskreft utvikling har en typisk tidsramme på nær 10 år, med polypp-til-kreft transformasjon syklus gjennomsnitt 7-10 år. [64, 65] Men i vår studie, var den samlede tykktarmskreft forekomst i 1,5-3,5 års oppfølging er mye høyere enn det som i senere år. Oppdagelsen av at forekomsten er gjennomgående høyere i senere år kan tyde på at risikoen forblir uten beskyttende rolle vedlegg. Dette resultatet kan fortjener oppmerksomhet og videre studier.
dysplastiske adenomer er den vanligste formen for premaligne forstadier [66]. I molekylære funksjoner, APC genmutasjoner stede i den tidlige fasen av tykktarmskreft formasjon med ca 70% av kolorektal adenom. [67] Videre aktive mutasjoner i KRAS onkogen og inaktiverende mutasjoner i TP53 tumorsuppressorgenet kunne fremme adenom-karsinom sekvens. [68] Men i denne studien, om kortere latenstid for kolorektal kreft etter blindtarm skyldes molekylære endringer etter fjerning vedlegg er uklart. Det kan være genetiske eller miljømessige disposisjoner i det taiwanske arter, som fortjener videre studier i tillegg.
Begrensning av studien
Denne studien har sterke sidene inkludert et stort studiepopulasjonen, lengde design, pålitelig diagnose og den høye oppfølging rate. Men visse begrensninger eksisterer også. Først komplett livsstil informasjon med hensyn til drikking, røyking, kosthold, sosioøkonomisk status, og genetiske faktorer var ikke tilgjengelig for tykktarmskreft risikojustering. Imidlertid er disse faktorene knyttet til både appendektomi og tykktarmskreft. Dermed blir forspenningen som stammer fra denne kilde er beskjedne. For det andre, til tross for vår grundige studiedesign og kontrollerende for konfunderende faktorer, skjevhet som følge av retrospektiv karakter av studien kan ha påvirket våre resultater. For det tredje, alle data som ble brukt var anonym. Derfor relevante kliniske variabler, for eksempel patologi funn, stadieinndeling, bilderesultater og serumlaboratoriedata var tilgjengelig i vår studie. Men dataene om appendektomi og kreftdiagnoser var svært pålitelig.
Konklusjoner
I konklusjonen, denne oppfølgingsstudie med store asiatiske befolkningen data viser at pasienter med blindtarmbetennelse er en forhøyet risiko for kolorektal kreft etter blindtarmoperasjon. Den totale risikoen heving er anslått til 14%, men mye større for eldre pasienter. Selv om videre studier er nødvendig for å finne ut om blindtarmbetennelse virkelig øker kreftrisiko, og den mekanismen som kan oppstå kreftrisikoen øker
Takk
Disclaimer:. Denne studien brukte National Health Insurance Forskning database etablert av National Health Research Institutes med tillatelse fra Bureau of National Health Insurance, Department of Health i Taiwan. De tolkninger og konklusjoner som er gitt her representerer ikke den oppfatning av de nevnte etater og institusjoner.
