Abstract
Bakgrunn
Den kliniske og prognostiske betydningen av CD133 i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt kontroversielt. For å klargjøre en nøyaktig determinant av den kliniske betydningen av CD133, gjennomførte vi en systematisk oversikt og meta-analyse for å vurdere sammenslutning av CD133 med prognose og clinicopathological funksjoner i NSCLC pasienter.
Metoder
elektroniske og manuelle søk ble utført gjennom databasen av Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, og kinesisk CNKI (fra 1 januar 1982 til 1. januar 2014) for titler og sammendrag ved hjelp av følgende søkeord: «CD133″, » ac133 «eller» Prominin-1 «, og» lungekreft «for å identifisere studier som kvalifiserer for vår analyse. Meta-analyse ble utført ved hjelp omtale manager 5.0, og resultatene inkluderte total overlevelse og ulike clinicopathological funksjoner.
Resultater
I alt 23 studier ble til slutt tatt, og våre resultater viste at CD133 nivået var signifikant korrelert med total overlevelse (OR = 2,25, 95% KI: 01.24 til 04.07,
P
= 0,008) av NSCLC pasienter, men ikke med sykdomsfri overlevelse (OR = 1,33, 95% KI = 0,77 til 2,30,
P
= 0,31). Med hensyn til clinicopathological funksjoner, ble CD133 nivå positivt korrelert med lymfeknutemetastase (OR = 1,99, 95% CI = 1,06 til 3,74,
P
= 0,03), men ikke korrelert med histologisk klassifikasjon (OR = 1,00 , 95% CI = 0,81 til 1,23,
P
= 0,99 (ac), OR = 0,87, 95% CI = 0,61 til 1,24,
P
= 0,45 (sc)), eller differensiering (OR = 0,94, 95% KI 0,53 til 1,68, Z = 0,20,
P
= 0.84 random-effekt) av NSCLC.
Konklusjon
Høy CD133 uttrykk trender å korrelere med en dårligere prognose og en høyere rate av lymfeknutemetastaser hos NSCLC pasienter, avslører CD133 som en potensiell patologisk prognostisk markør for NSCLC
Citation. Wu H, Qi XW, Yan Gn, Zhang qb, Xu C, Bian XW (2014) Er CD133 Expression en Prognostic Biomarker av ikke-småcellet lungekreft? En systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e100168. doi: 10,1371 /journal.pone.0100168
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 11 mars 2014; Godkjent: 22 mai 2014; Publisert: 18 juni 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den authors bekrefte at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Data er tilgjengelig på papir og i tilleggsfiler
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra National Basic Research Program of China (973 Program, Grant No. 2010CB529403), National Natural Science Foundations of China (Grant nr 81272598). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den første ledende dødsårsaken i verden. På grunn av sin høye forekomsten og tilbakefall, har 5 års totaloverlevelse vært anslått til nesten 10% [1]. I henhold til teorien om kreft stamceller (cscs), kan svulster bli gjenkjent som et resultat av unormal organogenese drevet av en liten subpopulasjon av kreftceller som er i stand til å være selvfornyelse og for å fremstille heterogene linjer av kreftceller [2] – [4]. Celleoverflatemarkør CD133, også kjent som prominin-1, er mye brukt som en markør cscs i forskjellige tumorer, inkludert leukemi, lungekreft, tykktarmskreft og kreft i hjernen [5] – [10]. Videre er dens prognostiske og clinicopathological verdier i de ovenfor nevnte kreft er mye studert [11] – [14]
Opp til dags dato, uenighet eksisterer når det gjelder korrelasjonen mellom CD133 og prognostisk verdi med hensyn til Ikke-. små-Cell Lung Cancer (NSCLC) [1], [15]. Noen studier har rapportert at høy uttrykk for CD133 var korrelert med ugunstig prognose [1], [11], som ble neppe enig med andre [16], [17]. Her har vi foretatt en systematisk gjennomgang og meta-analyse i de publiserte litteratur for å avklare om det uttrykk for CD133 var assosiert med clinicopathological funksjoner og prognose av NSCLC pasienter.
Materialer og metoder
Litteratur Søk Strategi
Vi tilpasset Cochrane Central Register of Controlled Trials, og utført en omfattende publikasjon søk gjennom Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, og kinesisk CNKI database ved hjelp av følgende søkestrenger: «CD133» «ac133» eller «Prominin-1», og «lungekreft» fra 1 januar 1982 til 1. januar ble 2014. Titler og abstracts anmeldt for å identifisere rapporter som undersøkte sammenhengen av CD133 nivå med kliniske resultater, slik som total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS), og clinicopathological funksjoner, inkludert alder, histologi, differensiering og lymfeknutemetastaser hos NSCLC pasienter (figur 1).
utvalgskriterier
kriterier for inklusjon ble oppført som følger: (1) studier arbeider med NSCLC (unntatt småcellet lungekreft pasienter); (2) artikler om om foreningen av CD133 nivå med enten prognostiske verdier eller clinicopathological funksjoner; (3) ekspresjon av CD133 ble detektert på kreftvev, snarere enn i serum eller andre typer av prøver; (4) den patologiske metoden er den gylne standard for diagnose av lungekreft; (5) artikler som gir tilstrekkelige data for å tillate estimering av en odds rasjon (OR) av OS, DFS og clinicopathological funksjoner; (6) artikler med ingen begrensninger på språk eller minimum antall pasienter i hver enkelt studie. Anmeldelser, kommentarer, dupliseres studier, og irrelevante artikler ble ekskludert (figur 1).
Data Extraction
Den verdifulle data, inkludert forfatter, årstall, studielandet, antall pasienter, deteksjonsmetode , TNM stadium, preoperativ behandling, clinicopathological funksjoner, antall pasienter med kreft vev var positiv for CD133 og de tilsvarende andelene ble hentet fra de inkluderte papirer og illustrert i tabell 1. Avvik ble løst ved diskusjon blant tre forfattere i tilfeller av motstridende vurderinger .
Statistical Analysis
Denne studien ble rapportert i henhold til PRISMA-erklæringen (sjekkliste S1). Statistisk analyse ble utført ved omtale Manager-5.0-programvare. Dataene ble analysert ved hjelp av SPSS versjon 13.0 (SPSS Inc, Chicago, USA).
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikans. For å minimere heterogenitet, konfunderende faktorer, effekter av seleksjon, og konstatering skjevheter på tvers av studier, data hentet fra utvalgte studier var i samsvar med følgende kriterier: (1) DFS og OS data som ble hentet fra hver kvalifiserte studien ble separat anvendt i uavhengig analyse; (2) hvis studien ble påført med både univariat analyse og multivariat analyse ble de multivariate analysedata brukes. Heterogenitet på tvers av studier ble evaluert av
Q
test og
P
-verdier (Cochrans
Q
test,
P
-verdi 0,05 eller
jeg
2 50% indikerte eksistensen av heterogenitet på tvers av studier). Fast eller tilfeldig modellen ble brukt avhengig av heterogenitet analyse. ORS og RR ble beregnet ved en fast effekt-modell hvis
P
-verdi . 0.05, ellers en tilfeldig effekt modellen ble brukt
Resultater
inkluderte studiene
Tjuetre studier som inkluderte 2538 pasienter møtte våre kriterier i denne meta-analysen. Hovedtrekkene i hver kvalifiserte studien ble hentet (tabell 1). Om lag en tredjedel av studiene jobbet med pasienter med tidlig stadium (stadium I) av NSCLC, og resten av studiene ble fokusert på pasienter med stadium fra I til III /IV. Tretten studier har rapportert at ingen pre-operative behandlingen ble utført på pasienter og en studie håndtere N2 /N3 pasienter nevnte at preoperativ behandling ble brukt, mens de andre hadde ingen relevante rapporter i det hele tatt. Eleven inkluderte studier indikerte DFS, 14 studier hadde OS, og 20 studier rapporterte clinicopathological detaljer. Blant de 23 studiene, fire studier rapporterte verken OS eller DFS, men presenteres clinicopathological funksjoner. I tillegg ytterligere tre artikler rapportert enten OS eller DFS, men uten clinicopathological data.
metaanalyse for OS i NSCLC
Data om tre år og fem år OS hentet fra 11 utvalgte studier ble inkludert i meta-analyse. Siden heterogenitet var signifikant (
Jeg
2 = 84%,
P
= 0,00001), ble et tilfeldig effekt modellen brukes til å beregne OR av OS i NSCLC pasienter. Meta-analyse fant at pasienter med kreft vev var positiv for CD133 uttrykk viste en dårligere OS enn de med negative (OR = 2,25, 95% CI: 1.24-4.07,
P
= 0,008, tilfeldig modell) Dette tyder på at CD133 kan være en uavhengig prognostisk faktor i NSCLC (figur 2).
metaanalyse på DFS i NSCLC
data~~POS=TRUNC på DFS ble også hentet fra ti studier. En tilfeldig-effekt modellen (
Jeg
2 = 53%,
P
= 0,02) ble brukt til å beregne OR av DFS i NSCLC pasienter. Meta-analyse viste at ingen forskjell eksisterte mellom CD133-positive pasienter og CD133-negative (OR = 1,33, 95% CI = 0,77 til 2,30,
P
= 0,31, tilfeldig modell). (Figur 3).
CD133 Expression og Clinicopathological Parametere
Nitten studier gitt informasjon av ulike clinicopathological parametre og deres sammenheng med CD133 positivt uttrykk ble oppsummert i Tabell 2. Tolv studier hadde de statistiske data om pasientenes alder. Men ingen av dem rapporterte sammenhengen mellom alder og CD133 positivt uttrykk. Femten studier viste at det ikke var noen sammenheng mellom CD133 uttrykk og kjønn. I tillegg blant ni inkluderte studiene, bare en studie viste at røyking var positivt korrelert med CD133 uttrykk i NSCLC.
Bortsett fra disse ovennevnte parametre, kontroverser eksisterte også på sammenhengen mellom histologi, differensiering , lymfeknutemetastase og CD133 ekspresjon i disse inkluderte studiene. Sytten studier vurdert forholdet mellom CD133 uttrykk og histologiske typer i NSCLC pasienter. Den sammenslåtte OR var 1,00 (95% CI = 0,81 til 1,23,
P
= 0,99, fast effekt) (figur 4) og 0,87 (95% CI = 0,61 til 1,24,
P
= 0,45, random-effekt) (figur 5), noe som tyder på at CD133 uttrykk ikke var forbundet med histologi av adenokarsinom eller plateepitel karsinom. I tillegg ble noen korrelasjon funnet mellom ekspresjonen av CD133 og differensiering av NSCLC (OR = 0,94, 95% CI = 0,53 til 1,68, Z = 0,20,
P
= 0,84, random-effekt) (figur 6). Spesielt, meta-analysen antydet at CD133 uttrykk var positivt korrelert med lymfeknutemetastase (OR = 1,99, 95% CI = 1,06 til 3,74,
P
= 0,03, random-effekt) (figur 7).
Diskusjoner
Opp til dags dato har klinisk godkjent biomarkører blitt funnet å veilede behandling og forutsi utfall i flere solide tumorer, og flere studier har vist at CD133 er et spesifikt celleoverflatemarkør av cscs [1], [2], [18] – [20]. Imidlertid er klinisk verdi av CD133 er fremdeles kontroversiell i flere faste tumorer, inkludert lungekreft [6]. I denne meta-analysen studien, vi viste at høyt uttrykk av CD133 var positivt korrelert med dårlig prognose av NSCLC.
CD133 er et fem-trans celleoverflateglykoprotein, og dens genet er spesielt plassert på kromosom 4p15 , en region som inneholder gener knyttet til modne organ likevekttilstand, tumorigenesis og kreft progresjon [19]. Tidligere studier har fastslått at CD133-positive cancerceller besitte cscs fenotype, noe som bidrar til selvfornyelse og tumorigene evner [21] – [23]. Men kontroverser fortsatt om hvorvidt korrelasjonen av CD133 uttrykk med enten dårlig prognose eller clinicopathological parametrene i NSCLC pasienter foreligger [16], [17], [24], [25].
Selv om vår studie viste den positive sammenhengen mellom cscs markør CD133 og pasientenes overlevelse, CD133 seg som en biomarkør har sine begrensninger på å forutsi prognose og clinicopathological parametere hos pasienter. For det første ble total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) bestemmes fra ujusterte RR i publiserte artikler, og RR fra overlevelseskurver kan være mindre pålitelig de som fra direkte analyse av varians. Ideelt sett bør målinger oppnås direkte fra de statistiske data i publiserte artikler og deretter justeres ved å bruke andre prognostiske faktorer. Dernest tilstanden til pasienter som er inkludert i denne studien var ikke normalisert. Syv inkluderte studiene ble fokusert på pasienter i tidlig fase, mens andre jobbet med stadium I-IV eller de avanserte kreftpasienter. Tolv studier inkludert i denne analysen rapportert at pasienter ikke mottok noen kjemoterapi før operasjonen og en studie målretting på N2-N3 pasienter rapporterte at neoadjuvant kjemoterapi ble brukt før operasjonen, mens andre manglet detaljer. For det tredje, cutoff verdier av CD133 uttrykk i ulike papirene var variabel. Til slutt, OR av hver studie er generelt små og konklusjonen kan bli påvirket av ett eller to rapporter med store ORS. Alle disse faktorene kan delvis påvirke betydningen av CD133 ekspresjon i overlevelse og clinicopathological analyse.
Oppsummert indikerer den foreliggende meta-analyse som CD133 ekspresjon er assosiert med en dårlig OS og en høy grad av lymfe metastaser og ingen korrelasjon mellom CD133 uttrykk og DFS eller andre vanlige clinicopathological parametere som histologi og tumor differensiering. CD133 kan være en potensiell prognostisk markør og nyttig terapeutisk mål i lungekreft, og co-påvisning av CD133 med andre CSC markører inkludert ALDH1A1 og OCT4 kan være mer verdifull og nyttig i klinisk anvendelse i NSCLC.
Støtte Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0100168.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Dr. Xia Zhang fra Institute of Pathology og Southwest Cancer Center, Southwest Hospital, Third Military Medical University og Key Laboratory of Tumor immunpatologi, utdanningsdepartementet i Kina, for kritisk gjennomgang av manuskriptet.
