Abstract
Mismatch reparasjon (MMR) spiller en sentral rolle i å holde genomet stabil. MMR dysfunksjon kan føre til kreftutvikling av genmutasjon akkumulering. HMSH2 og hMLH1 er to viktige komponenter i MMR. Høy eller lav uttrykk for dem ofte markere status av MMR-funksjonen. Mutasjoner (EGFR, KRAS, etc) er vanlig i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Det er imidlertid ikke klart hvilken rolle MMR spiller hos NSCLC genmutasjoner. Uttrykket av MMR proteiner hMSH2 og hMLH1, og spredning markører PCNA og Ki67 ble målt ved immunhistokjemi i 181 NSCLCs. EGFR og KRAS mutasjoner ble identifisert ved smelte analyse høy oppløsning. Sterkere hMLH1 uttrykk korrelert til en høyere frekvens av EGFR mutasjoner i ekson 19 og 21 (p 0,0005). Overekspresjon av hMLH1 og adenokarsinom subtype var både uavhengige faktorer som er relatert til EGFR mutasjoner i NSCLCs (p = 0,013 og p 0,0005). Uttrykket av hMLH1, hMSH2 og PCNA økt, mens Ki67 ekspresjon signifikant redusert (p = 0,030) i NSCLCs med EGFR mutasjoner. Overekspresjon av hMLH1 kan bli en ny molekylær markør for å forutsi responsen på EGFR-TKI i NSCLCs. Videre kan EGFR mutasjoner være et tidlig tilfelle av NSCLC som oppstår før MMR dysfunksjon.
Citation: Li M, Zhang Q, Liu L, Lu W, Wei H, Li RW, et al. (2013) Uttrykk for den misparringssystemet hMLH1 er forbedret i ikke-småcellet lungekreft med EGFR mutasjoner. PLoS ONE 8 (10): e78500. doi: 10,1371 /journal.pone.0078500
Redaktør: John Souglakos, Universitetet General Hospital i Heraklion og Laboratorium for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Hellas
mottatt: July 9, 2013; Godkjent: 13 september 2013; Publisert: 24 oktober 2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av de nasjonale naturvitenskapelig fond i Kina (Fund nr 81071805, URL: https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantweb/), og Dalian Merricon Gene Diagnose Technology Co, Ltd de bevilgende myndighet hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Dette arbeidet ble støttet av de nasjonale naturvitenskapelig fond i Kina (Fund nr 81071805) og Dalian Merricon Gene diagnose Technology Co., Ltd Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Lungekreft er den vanligste og dødelig ondartet svulst over hele verden, med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den dominerende form. Carcinogenesis av NSCLC er en flertrinnsprosess som involverer endringer av multiple gener, inkludert onkogen aktivering og tumorsuppressorgen inaktive [1]. Nyere utvikling av nye midler med spesifikke molekylære mål, spesielt epidermale vekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase-inhibitorer (EGFR-TKI), har forbedret vitenskapelig interesse for bestemte genmutasjoner og utfordret noen av de etablerte paradigmer i terapeutisk intervensjon av NSCLC [2]. EGFR signaltransduksjonsbane er en av hovedveier som deltar i mediering og regulering av celleproliferasjon [3]. Cellene sprer seg ukontrollert med malign transformasjon [4,5]. Omtrent 30-50% av NSCLCs har mutasjoner i viktige gener, for eksempel EGFR, KRAS, BRAF, PI3K og AKT. De to mest muterte onkogener er EGFR og KRAS [6,7]. Disse genmutasjoner er ofte relatert til NSCLC pasientens respons på molekylær målrettede narkotika. For eksempel svulster med EGFR mutasjoner i ekson 19 eller 21 er ofte følsomme for EGFR TKI. I motsetning til pasienter med muterte KRAS-tumorer ikke klarer å dra nytte av adjuvant kjemoterapi og ikke svare på EGFR-hemmere [8-10]. Interessant, halvparten av NSCLCs med mutasjon i exon 19 EGFR eller exon 21 produsere sekundære mutasjoner i EGFR ekson 20 og bli resistente mot TKI etter behandling i ett år [11,12]. Dette indikerer at de viktigste gener av EGFR-reaksjonsveien er ustabile i NSCLC. Ikke bare er det en høyere mutasjonsfrekvensen i NSCLC, men også noen gener som EGFR kan enkelt produsere sekundære mutasjoner. Det er imidlertid ikke klart om genmutasjoner i NSCLC er knyttet til unormalt i DNA-reparasjon mekanisme.
Mismatch reparasjon (MMR) er en viktig form for DNA-reparasjon, spiller en sentral rolle i å opprettholde genomstabilitet [13 ]. De hMSH2 og hMLH1 gener, som er de viktigste komponentene i MMR-systemet, gjenkjenne og avgifts single-basen uoverensstemmelser og innsetting /sletting løkker som oppstår under DNA replikasjon eller DNA-skade [14]. MMR dysfunksjon fører ofte til genomiske ustabilitet, inkludert mikrosatelitt ustabile (MSI) og akkumulering av genmutasjoner, som antas å være assosiert med kreftutvikling av forskjellige ondartede tumorer [15,16]. Den feilregulering av hMLH1 eller hMSH2 uttrykk, vanligvis fra et tap av heterozygositet (LOH) på DNA MMR loci, ved mutasjon eller promoter metylering, er den viktigste årsaken til MMR dysfunksjon [17,18]. Tapet av hMLH1 eller hMSH2 ekspresjon er assosiert med et hypermutasjon fenotype, inkludert KRAS, BRAF, APC, P53, og TGF-p mutasjoner i kolorektal kreft [19-22]. Det er ikke klart, men at MMR påvirker genmutasjoner i NSCLC. For å studere sammenhengen mellom MMR og NSCLC mutasjoner, vi har oppdaget EGFR og KRAS-mutasjoner og målt hMLH1, hMSH2, PCNA og Ki67 ekspresjon hos NSCLC tumorer
Materialer og metoder
2,1. Etikk uttalelse
studiet ble godkjent av etikkomiteen av Second Hospital of Dalian Medical University. Alle prøvene i forskningen var fra vev kirurgisk fjernet uten å påvirke diagnose og behandling. De ble samlet inn med skriftlig informert samtykke fra pasientene eller familier før operasjonen. Dataene ble analysert anonymt. Alle prosedyrer var i samsvar med Helsinkideklarasjonen
2,2. Pasienter og vevsprøver
Totalt 181 kreftprøver ble samlet inn fra NSCLC pasienter som gjennomgikk kirurgiske prosedyrer på tilknyttede sykehus i Dalian Medical University fra 2007 til 2009. av disse var det 112 adenokarsinomer, 58 plateepitelkarsinom, 4 adeno-plateepitelkarsinom, 5 store cellekreft og 2 Sarcomatoid karsinomer. To sertifiserte patologer uavhengig diagnostisert og klassifisert alle pasienter i henhold til WHO-klassifisering (2004). Av de 181 pasientene i studien, 109 var menn og 72 var kvinner med en gjennomsnittlig ± SD alder av 62,0 ± 9,3 år (36-80 år). Ingen av pasientene fikk radio- eller kjemoterapi før sine operasjoner. Pasientens informasjon og histopatologiske trekk ved tumorene i denne kohort er presentert i tabell 1. Hver svulst preparat ble delt i to deler. En del ble raskt frosset for seksjonering og DNA-ekstraksjon, den andre delen var formalinfiksert og parafin-embedded for immunhistokjemi.
Variabler
No.
hMSH positive (%)
hMLH1 positive (%)
PCNA positive (%)
Ki67 positive (%)
EGFR ekson 19 Mutation (% )
EGFR ekson 21 Mutation (%)
KRAS exon 2 Mutation (%)
Age ≤607959.568.488.657.012.725.35.1 6010254.973.588.265.713.721.65.9Gender Female7254.279.290.355.620.8a37 .5c0.0b Male10958.766.187.266.18.313.89.2Pathology Adc11256.377.7a
* 90.256.321.4c32.1c5.4 SCC5856.962.187.970.70.05.26.9Smoking Non-smoking11556.578.3b
* 88,760. 017.4a30.4c3.5 Smoking6657.659.187.965.26.110.69.1Tumor nettstedet Venstre lung8555.376.588.257.617.618.88.2 Høyre lung9658.366.788.565.69.427.13.1LN metastase No8661.672.188.465.112.819.88.1 Yes9552.670.588. 458.913.726.33.2Stage I II11161.374.891.061.316.223.45.4 III IV7050.065.784.362.98.622.95.7Table 1. Korrelasjon av clinicopathological parametere, immunhistokjemisk uttrykk og genmutasjoner i NSCLC
Adc:. Adenokarsinom; SCC: plateepitelkarsinom; . LN: lymfeknute
en p 0,05,
bp 0,01,
cp 0,0005 (Pearson chi-kvadrat test).
* Når røyking historie ble kontrollert, er hMLH1 uttrykk ikke signifikant forskjellig mellom ADC og SCC, p = 0,267; når patologisk klassifisering ble kontrollert, er det forskjellig mellom ikke-røykere enn røykere, p = 0,009 (CMH test). CSV Last ned CSV
2.3: Immunhistokjemisk analyse
Monoklonale antistoffer mot humant hMSH2 (1: 250, klone FE11, Invitrogen, Life-teknologi, USA), hMLH1 (01:50, klone 14, Invitrogen, Life-teknologi , USA), PCNA (1: 400, klone PC10, Thermo vitenskapelig, USA) og Ki67 (1: 100, klone K-2, Invitrogen, Life-teknologi, USA) ble brukt som primære antistoffer. Biotin-streptavidin-peroksydase farging med 3, 3′-diaminobenzidin-tetrahydroklorid (DAB) deteksjon ble anvendt. Immunhistokjemi ble utført som tidligere beskrevet [23]. Tumorceller med farging i kjernene ble betraktet som positive. Hver side ble gradert blindt i henhold til prosentandelen av positive tumorceller (0-5%, 5-10%, 10-25%, 25-50%, 50-100%) og intensiteten i farging (ingen, svak, moderat og sterk) av to uavhengige patologer [24-28]. I de fleste lysbilder uttrykket intensiteten var relatert til uttrykket frekvens. Immunreaktiviteten av hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 ble evaluert som negativ (-), positive tumorceller mindre enn 25%; positive (+), 25-50% positive tumorceller; og sterke positive (++), ≥ 50% positive tumorceller.
2.4: DNA-ekstraksjon og genmutasjon deteksjon
Kreft beriket områder ble valgt ut og kuttet fra farget frosne snitt preget av to patologer. Genomisk DNA ble ekstrahert fra disse områdene og renset i henhold til produsentens protokoll (Tiangen, Beijing, Kina) [29,30]. KRAS exon 2 og EGFR ekson 19 og 21 av hver prøve ble amplifisert i triplikat i et 10 ul reaksjonsvolum med en 15 ul mineralolje overlegg i hver brønn av en 96-brønners PCR-plate på en Mastercycler (Eppendorf, tysk). Primerene ble 5′-AGGCCTGCTGAAAATGACT-3 «og 5′-AATGGTCCTGCACCAGTAA-3′ (KRAS exon 2); 5»-TGGATCCCAGAAGGTGAGAA -3 «og 5′-AGCAGAAACTCACATCGAGGA -3′ (EGFR ekson 19); 5»-CGCAGCATGTCAAGATCA 3 «og 5′-CCTCCTTACTTTGCCTCC -3» (EGFR ekson 21). Reaksjonsbetingelsene var som tidligere rapportert [29,30]. Mutasjonene ble påvist med høy oppløsning smelte analyse på en LightScanner
® 96 (Biofire Diagnostics, USA). Smeltekurver ble kjøpt fra 60 ° C til 95 ° C, og analysert ved hjelp av LightScanner programvare (versjon 2.0) i henhold til produsentens instruksjoner [29,30].
2.5: Statistisk analyse
Pearson chi-kvadrat test og Fishers eksakte test ble brukt for å sammenligne forskjellen av protein uttrykk mellom clinicopathological parametere. Spearmans korrelasjonsanalyse ble anvendt for å teste korrelasjonen mellom proteinekspresjonen. Cochran og Mantel-Haenszel (CMH) test ble brukt for å sammenligne forskjellen av hMLH1 uttrykk mellom røykestatus og mellom svulsene, med den andre variabelen kontrollert. Logistisk regresjon ble benyttet for å analysere forhold knyttet til EGFR mutasjoner. Alle analysene ble utført med SPSS 13.0 på signifikansnivå på p 0,05
Resultater
3.1. Uttrykk for hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 i NSCLCs og clinicopathological parametere
Alle proteinene, hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67, ble uttrykt i kjernen av tumorceller (figur 1). HMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 ble uttrykt i 59,6%, 71,3%, 88,4% og 61,9% av svulstene hhv. Protein uttrykk mellom clinicopathological gruppene er presentert i tabell 1. Det var en høyere frekvens av hMLH1 uttrykk hos ikke-røykere i forhold til røykere (p = 0,006). Tilsvarende ble det observert en høyere frekvens av uttrykk i adenokarsinom i forhold til plateepitelkarsinom (p = 0,031). Men det var ingen signifikant forskjell på hMLH1 uttrykk mellom adenokarsinom og plateepitelkarsinom når faktor av røyking historie ble kontrollert (p = 0,267), mens en signifikant forskjell ble funnet da den patologiske klassifisering ble kontrollert (p = 0,009). Dette tyder på at hMLH1 uttrykk er hovedsakelig påvirket av røyking historie, ikke patologisk klassifisering.
Immunhistokjemisk profilering av hMLH1 protein positivt uttrykk (A), hMSH2 protein positivt uttrykk (B), PCNA protein positivt uttrykk (C) og Ki67 protein positivt uttrykk (D). (× 200)
3.2. Sammenheng mellom hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 ekspresjon
Det var 81 tilfeller med hMSH2 og hMLH1 co-uttrykk, 22 tilfeller med bare hMSH2 uttrykk , 48 tilfeller med bare hMLH1 uttrykk og 30 tilfeller uten positivt uttrykk for enten hMSH2 eller hMLH1. Den hMSH2 ekspresjon ble signifikant korrelert til hMLH1 uttrykket (p = 0,038, r = 0,155). Ekspresjonen av hMLH1 var sterkere i tilfeller med PCNA uttrykket (p = 0,005), men ikke i de med Ki67 uttrykket (p = 0,495). Det var en trend med hMLH1 ekspresjon øker med PCNA uttrykket (p = 0,056). Ekspresjon av hMSH2 ble ikke korrelert med ekspresjonen av enten PCNA eller Ki67 (p = 0,802; p = 0,099) (tabell 2).
hMSH2
PCNA
Ki67
–
+
++
–
+
++
–
+
++
hMLH1-31418a122120b9286+216356401626315++2643633429243012hMSH2-9393034368+374752++94931284813Table 2. Korrelasjon av hMLH1, hMSH2, og PCNA og Ki67 uttrykk
en p .. 0.05 (Spearmans korrelasjonsanalyse), Spearmans rang korrelasjonskoeffisient (r) er 0,155
bp = 0,056 (Spearmans korrelasjonsanalyse .), p = 0,005 (Pearson chi-kvadrat-test) CSV ned CSV
3.3: KRAS og EGFR mutasjoner i NSCLCs
av de 181 pasientene med NSCLCs, var det 10 tilfeller (5,5%) med en KRAS mutasjon og 66 tilfeller (36,5%) med EGFR mutasjon (24 tilfeller i ekson 19 og 42 tilfeller i ekson 21) (figur 2). KRAS-mutasjoner var hyppigere hos menn enn hos kvinner (p = 0,008). Det var . ingen signifikant korrelasjon av KRAS-mutasjoner med andre clinicopathological funksjoner (Tabell 1) hyppigheten av EGFR mutasjoner, enten i ekson 19 eller ekson 21, var høyere hos kvinner enn hos menn (p = 0,015; p 0,0005), i adenokarsinom enn i plateepitelkarsinom (p 0,0005; p 0,0005), og i de ikke-røykere enn hos røykere (p = 0,031; p = 0,002). Det var ingen signifikant korrelasjon av EGFR mutasjoner til pasientens alder, lymfeknutemetastase, svulststedet eller klinisk stadium (tabell 1).
forskjellige smeltekurver som viser mutasjonstype (rød linje) i forhold til villtype (grå linje) av KRAS exon 2 (a), EGFR ekson 19 (b), og EGFR ekson 21 (c). Hver prøve ble analysert i triplikat. Dataene ble plottet direkte (A) eller villtypen ble valgt som en horisontal grunnlinjen (B)
3.4. Sammenheng med KRAS og EGFR mutasjoner med uttrykk for hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 i NSCLC
det var ingen signifikant forskjell i frekvens av Ki67 eller PCNA uttrykk mellom NSCLCs med og uten EGFR mutasjon i exon 19 eller exon 21 (p 0,05, tabell 3). Men Ki67 ekspresjon var sjeldnere i NSCLCs med EGFR mutasjoner (både i ekson 19 og 21) enn i de uten mutasjonene (51,5% til 67,8%, p = 0,030), men PCNA var ikke (85,2% til 93,9%, p = 0,078).
n
hMSH2 (%)
hMLH1 (%)
PCNA (%)
Ki67 (%)
KRASM1060.080.080.040.0W17156 .770.888.963.2EGFR exon 19M2470.891.7a95.845.8W15754.868.287.364.3EGFR exon 21M4252.488.1b92.954.8W13958.366.287.164.0Table 3. Korrelasjon av hMSH2, hMLH1, PCNA og Ki67 ekspresjon med KRAS og EGFR mutasjoner.
M: mutasjon, W: villtype
en p 0,05,
b p 0,01 (Pearson chi-kvadrat test eller Fishers eksakte test). CSV Last ned CSV
Hyppigheten av hMLH1 uttrykk var høyere i NSCLCs med en EGFR ekson 19 mutasjon enn i de uten mutasjonen (91,7% til 68,2%, p = 0,018) og i NSCLCs med en EGFR ekson 21 mutasjon enn hos dem uten mutasjonen (88,1% til 66,2%, p = 0,006). Som hMLH1 uttrykk øker (fra -, + til ++), hyppigheten av EGFR mutasjoner (ekson 19 og 21) var 13,2%, 38,7% og 53,0% henholdsvis (p 0,0005). Lignende sammenhenger ble ikke funnet med hMSH2 uttrykk (tabell 3). Den adenokarsinom subtype og hMLH1 overekspresjon var to uavhengige faktorer som er knyttet til EGFR mutasjoner (p 0,0005 og p = 0,013)., Men kjønn og røyking historie ikke (p = 0,070 og p = 0,538)
Diskusjoner
Molecular målretting av narkotika begynner å spille en viktigere rolle i tumorbehandling. For å forbedre kliniske resultater for pasienter med NSCLC, er målrettet terapi i økende grad brukt med oppmuntrende resultater, særlig hos pasienter med spesifikke molekylære egenskaper [31]. EGFR og KRAS-mutasjoner er to kjente markører som indikerer følsomhet og resistens mot EGFR-TKI av NSCLC pasienter. Den type mutasjon varierer mellom etniske grupper. For eksempel, er frekvensen av EGFR mutasjoner høyere i Østasiater med NSCLC enn i kaukasiere. I motsetning til EGFR mutasjoner, er KRAS-mutasjoner funnet i 20-30% av kaukasiere, mens det i mindre enn 10% av Østasiater [29,30,32-36]. Men mange NSCLC pasienter ikke har EGFR eller KRAS-mutasjoner. Så sitt svar på EGFR-TKI kan for øyeblikket ikke forutsies. Derfor er det nødvendig å finne nye molekylære markører for å forutsi responsen av NSCLC til disse stoffene.
Så langt vi kjenner til, rapporterer vi her for første gang at hMLH1 uttrykk er relatert til EGFR mutasjoner i både ekson 19 og ekson 21, men hMSH2 uttrykk er det ikke. Vanligvis kvinner og røykfrie pasienter med adenokarsinom har en relativt høy sannsynlighet for EGFR mutasjoner. Men lunge adenokarsinom er vanlig hos kvinner og ikke-røykere, og de fleste kvinner i Øst-Asia er ikke-røykere. Derfor trenger clinicopathological egenskaper ikke forutsi EGFR mutasjoner svært godt. Vi fant hMLH1 uttrykk og adenokarsinom var uavhengige faktorer knyttet til EGFR mutasjoner. Dessuten, jo sterkere hMLH1 uttrykk, desto høyere EGFR mutasjonsfrekvens. Kjønn og røyking historie var ikke uavhengig korrelert til EGFR mutasjonsfrekvens. Det ville være interessant å studere verdien av hMLH1 overekspresjon som en markør for å forutsi responsen fra NSCLC pasienter til EGFR-TKI.
I tidligere studier, Xinarianos et al. rapportert at lavere hMLH1 uttrykk var hyppigere hos storrøykere [27]. HMSH2 og hMLH1 uttrykk var også annerledes i adenokarsinomer i forhold til plateepitelkarsinom [27]. Vageli et al. evaluert mRNA nivået av hMSH2 og hMLH1 i 29 primær NSCLCs og fant hyppigheten av hMLH1 mRNA uttrykk var høyere hos ikke-røykere enn hos røykere. Denne studien fant også at det var forskjeller i uttrykket mønster av hMLH1 og hMSH2 mellom adenokarsinom og plateepitelkarsinom [37,38]. Wang et al. fant ut at det var mer hMLH1 og hMSH2 uttrykk hos NSCLC prøver fra kvinner enn hos de fra menn [39]. Vi fant hMLH1 uttrykk var høyere hos pasienter uten røyking historie. Men det var ikke forskjellig mellom adenokarsinom og plateepitelkarsinom og mellom kjønn, når vi justert med faktor av røyking historie. Det tyder på at røyking kan være en viktig faktor som påvirker hMLH1 uttrykk. Saletta et al. og Vogelsang et al. uavhengig funnet at eksponering for tobakksrøyk inaktiverer MMR-funksjonen ved å indusere kromosom ustabilitet og polymorfismer i hMLH1 gen [40,41].
Både PCNA og Ki67 kan brukes til å vise status av celleproliferasjon. PCNA er stimulert i ferd med å MMR som en nødvendig komponent [21], mens Ki67 ikke. I denne studien har vi funnet tilfeller med EGFR mutasjoner har en høyere frekvens av både hMLH1 og PCNA uttrykk, men en trend mot lavere Ki67 uttrykk. Dette tyder på at en EGFR mutasjon kan stimulere og initiere prosessen med DNA-reparasjon ved å øke hMLH1 og PCNA uttrykk, og deretter forlenge cellesyklusen. Derfor ville EGFR mutasjoner i NSCLCs aktivere MMR-funksjonen, i stedet for å være et resultat av genomiske ustabilitet forårsaket av MMR dysfunksjon. EGFR mutasjoner kan være et tidlig hendelse i kreftutvikling av NSCLC før MMR dysfunksjon.
I tillegg Kouso et al. demonstrert uavhengighet hMSH2 og hMLH1 uttrykk med ulike roller i NSCLC [28]. Foruten en rolle i prosessen med MMR som en nøkkelkomponent, ble hMLH1 protein interagerer også med annet DNA reparasjon og apoptose-signalmolekyler som PCNA, BRCA1, P53 og ATM [42-45]. Derfor kan hMLH1 bli reguleres også av andre faktorer. An et al. og Shih et al. rapportert at spesifikke polymorfismer av hMLH1 er relatert til mottakelighet og prognose for lungekreft og forekom oftere i lunge plateepitelkarsinom enn i adenokarsinom [46,47]. Alle disse faktorene kan føre til ubalanse i hMSH2 og hMLH1 uttrykk. Videre kan hMSH2 og hMLH1 uttrykk varierer ikke bare mellom ulike histologiske opprinnelse, men også mellom ulike etniske grupper [32-36].
I sammendraget, EGFR mutasjoner i ekson 19 og 21 korrelerer med MMR dysfunksjon i NSCLC. Overekspresjon av hMLH1 kan bli en ny markør for pasienten følsomhet for EGFR-TKI. I det siste har MMR dysfunksjon vært antatt å forårsake EGFR mutasjoner. Imidlertid kan EGFR mutasjoner også øke hMLH1 overekspresjon som en kompenserende mekanisme. En årsak-virkningsforhold er ikke etablert uansett. Videre studier vil være nødvendig å gi ytterligere innsikt i hvilke hendelse inntreffer først. I andre tilfelle kan muligheten for å bruke hMLH1 som en indikator på TKI svarene være nyttig.
bekreftelser
Forfatterne takker professor Shichang Yue for hans hjelp med rekruttering av pasienter.
