Abstract
Bakgrunn
sammenhengen mellom xeroderma pigmentosum gruppe D (XPD) polymorfismer (Lys751Gln og Asp312Asn) og kliniske utfall av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter, som fikk platina-basert kjemoterapi (Pt kjemoterapi), er fortsatt usikker. Denne meta-analysen var rettet til systematisk gjennomgang publisert bevis og finne den eksakte rolle XPD polymorfismer.
Metoder
Databaser av MEDLINE og EMBASE ble søkt frem til april 2013 til å identifisere kvalifiserte studier. En streng kvalitetsvurdering av utvalgte studier ble gjennomført i henhold til Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales. Forholdet mellom XPD polymorfismer og svar på Pt-kjemoterapi og overlevelse ble analysert.
Resultater
I alt 22 utvalgte studier ble inkludert og analysert i denne meta-analysen. Den overordnede analysen antydet at XPD Lys751Gln polymorfisme ikke var assosiert med respons på Pt-kjemoterapi eller overlevelse. Imidlertid XPD 312Asn allel var signifikant assosiert med dårlig respons på Pt-kjemoterapi i forhold til Asp312 allelet (Asn Asp vs: OR = 0,435, 95% CI: 0,261 til 0,726). I tillegg ble den varianten genotype av XPD Asp312Asn polymorfisme assosiert med gunstige overlevelse hos kaukasiske (AspAsn vs. AspAsp: HR = 0,781, 95% KI: 0,619 til 0,986), men ugunstig overlevelse i asiatisk (AspAsn + AsnAsn vs. AspAsp: HR = 1,550 , 95% KI:.. 1,038 til 2,315)
Konklusjoner
Disse resultatene tyder på at XPD Asp312Asn polymorfisme kan fungere som en prediktiv biomarkør på platina-basert kjemoterapi ved NSCLC og videre studier er garantert
Citation: Qiu M, Yang X, Hu J, Ding X, Jiang F, Yin R, et al. (2013) Prediktiv verdi av XPD Polymorfisme på platinabasert kjemoterapi i ikke-småcellet lungekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE åtte (8): e72251. doi: 10,1371 /journal.pone.0072251
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 23 juni 2013; Godkjent: 12 juli 2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Qiu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation of China (81201830), Key Foundation Natural Science Research i Jiangsu-provinsen (BK2011036) og Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina National. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 80% av primær lungekreft, de fleste som ble diagnostisert i avansert stadium [2]. Kjemoterapi er den viktigste behandling av valget for avansert NSCLC [3], [4]. Blant ulike typer kjemoterapiregimer, platina-basert kjemoterapi (Pt-CP) forbedrer overlevelse og har vært standard kjemoterapi for år [5], [6]. Men det 5-års overlevelse av NSCLC er fortsatt mindre enn 15% [7], og effekten av platina-basert kjemoterapi varierer mellom individer, med en svarprosent på 26-60% [8]. For å optimalisere individualisert kjemoterapi, er en prediktiv biomarkør for å identifisere dem som er utsatt for Pt-kjemoterapi.
cytotoksisitet Virkningen av platinaforbindelser, som for eksempel cisplatin og karboplatin, er på grunn av dannelsen av platina-DNA-addukter som fører til klumpete forvrengning av DNA, destabilisering av dobbelheliksen inhibering av DNA-replikasjon, transkripsjon og til slutt død av tumorceller. Det har blitt antatt at suboptimal DNA-reparasjon kapasitet kan føre til avtagende fjerningen av platina-DNA-addukter og eventuelt gunstige kliniske resultater [9], [10].
Nukleotid excision reparasjon (NER) er den viktigste reaksjonsveien for fjerning av store DNA-addukter [11], [12]. Det har blitt vist at overekspresjon av xeroderma pigmentosum gruppe D (XPD, også kalt excision reparasjon kryss-komplementerende gruppe 2, ERCC2), som er et nøkkelmedlem av flertrinns NER reaksjonsveien, er forbundet med cisplatin motstand [13]. Det er to utstrakt undersøkte ikke-synonyme enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i den kodende region av genet XPD: Lys751Gln (rs13181, G A) og Asp312Asn (rs1799793, A C). Kliniske studier antydet at XPD Lys751Gln og Asp312Asn polymorfismer kan forutsi respons på Pt-CP og overlevelse av pasienter med NSCLC [14] – [17]. Men tidligere meta-analyser foreslått noen sammenheng av XPD polymorfismer med kliniske resultater hos NSCLC [18] – [20]. Imidlertid signifikant sammenheng ble observert i nyere studier og en oppdatering meta-analyse er nødvendig for [14], [15], [17]. For eksempel, i en fersk observasjonsstudie av 353 NSCLC pasienter (III-IV) som fikk Pt-CP, Wu og kolleger fant at Asp312Asn og Lys751Gln polymorfismer var signifikant assosiert med dårlig overlevelse [18].
Dermed ved å identifisere alle kvalifiserte studier, utførte vi denne meta-analysen til å revurdere forholdet mellom XPD polymorfismer (Lys751Gln og Asp312Asn) og klinisk resultat (respons og total overlevelse) i NSCLC pasienter behandlet med Pt-CP.
materialer og metoder
data~~POS=TRUNC og Searching Strategi
Denne meta-analyse ble gjennomført og rapportert i samsvar med PRISMA retningslinjer for systematiske oversikter og meta-analyser (Tabell S1. PRISMA sjekkliste) [21 ]. Et omfattende søk i PubMed og EMBASE databaser ble gjennomført frem til april 2012 for å identifisere publiserte studier som undersøkte sammenhengen mellom XPD polymorfismer og kliniske utfall av NSCLC pasienter behandlet med Pt-CP. Medisinske underoverskrifter og viktige ord som «lungekreft» eller «lunge svulst» og «XPD» eller «xeroderma pigmentosum gruppe D» og «polymorfisme» eller «variant» ble brukt for databasesøk. Andre alternative stavemåter ble også vurdert. Referanser lister over relaterte oversiktsartikler og original kvalifiserte studier ble manuelt søkte å identifisere studier savnet av databasen søket.
Studier Identifisering og inklusjonskriterier
Records identifisert fra databaser ble først og fremst er filtrert av titler og sammendrag , og deretter fulltekstartikler ble hentet for videre vurdere berettigelse. Studier møtte følgende kriterier ble inkludert: 1) NSCLC pasienter; 2) pasienter behandlet med Pt-CP; 3) rapportering forholdet mellom XPD polymorfismer og respons eller å overleve; 4) tilgjengelige data for kvantitativ syntese, nemlig genotype distribusjonsdata for respons og hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (CIS) for total overlevelse (OS). Studier uten tilgjengelige data ble ekskludert. For multi-rapporter fra samme senter, var bare det nyeste inkludert. Alle som søker poster ble vist av to forfattere (Qiu og Yang), med avvik løst ved diskusjon med en annen forfatter (Yin).
Resultater Definisjon av
Response til Pt-kjemoterapi og total overlevelse var primære utfall i denne meta-analyse. Respons på kjemoterapi ble vurdert med RECIST kriterier [22] eller WHO kriterier, nemlig «god respons» ble definert som «fullstendig respons + partiell respons» og «dårlig respons» var «stabil sykdom + progressiv sykdom». Data for total overlevelse (HR og 95% CIS) ble hentet fra studier som direkte følge studier egen definisjon.
Data Extraction
Data av godkjente studier ble hentet av to forfattere (Qiu og Yang ) uavhengig i to eksemplarer med en pre-designet datainnsamling form. De to forfatterne nådd enighet om hvert element. Følgende data ble samlet, navn på første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, kjemoterapiregimer, antall pasienter, TNM etapper, alder, prosent av mannlige, SNPs undersøkt, genotype distribusjonsdata mellom respondere og non-respondere og HR og tilsvarende 95% CI’er av OS. For OS, samlet vi HR og CIS av hver sammenligning. Etnisitet utforkjøringer ble bare kategorisert som asiatisk eller kaukasisk. De to forfatterne nådd enighet om hvert element.
Quality Assessment
Metodisk kvalitet av inkluderte studier ble vurdert med Newcastle-Ottawa skala (NOS) for kohortstudier [23], som evaluerer 3 sider av en kohort studie: utvalg, sammenlignbarhet og utfall. NOS identifiserer høy kvalitet med en stjerne, og det er maksimalt 4 stjerner, 2 stjerner og 3 stjerner i «valg», «sammenlignbarhet» og «utfall», henholdsvis. Også kvalitetsvurdering ble utført av to forfattere (Yang og Hu) uavhengig av hverandre.
Statistical Analysis
Felles odds ratio og 95% CI’er ble beregnet til å estimere sammenhengen styrke XPD polymorfismer med generelle svar sats. De 95% CI’er ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en foreslått betydelig forskjell. For ORR ble 5 genetiske sammenligning modeller analysert (A: allel sammenligning A vs a; B: heterozygote sammenligning Aa vs. aa C: homozygot sammenligning AA vs aa; D: dominerende modellen, AA + Aa vs. aa, E: recessiv modell, AA vs. Aa + aa, A, variant allel, en, vill allel, de 751Gln og 312Asn alleler ble ansett som variant alleler). Genotypen distribusjon data ble brukt direkte til å anslå de samlede ORS og 95% CI’er for Orr. For OS, ble HRS og CIS hentet fra hver studie beregnet å anslå de samlede timer og 95% CIS. Også 95% CI’er samlet HRS ble brukt for statistisk test. Samlede timer for homozygot sammenligning heterozygote sammenligning og dominerende modellen ble beregnet
Heterogenitet ble målt ved chi-square basert Q test, og p. 0,10 indikert at det finnes betydelig heterogenitet [24]. Den faste effekt-modell og tilfeldig effekt modellen ble brukt til utvalget data fra utvalgte studier. Den faste effekt-modell ble anvendt i fravær av sterk heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukt. Sub-gruppen analyserer ifølge etnisiteter. Siden gemcitabin-platina (GP) kjemoterapi ble rapportert i mange studier, også utførte vi en sub-gruppe analyse for studier med GP kjemoterapi. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å påvise publikasjonsskjevhet, og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [25]
Alle statistiske analyser ble utført med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station. , Texas USA). Alle p-verdiene er to-side.
Resultater
Study Utvalg
Totalt 1367 poster ble identifisert ved en primær søke av databaser og referanselister. Etter screening av titler og sammendrag, ble totalt 39 fulltekstartikler hentet for videre vurdere berettigelse. Til slutt ble 22 utvalgte studier identifisert og inkludert i denne meta-analyse i henhold til våre inklusjons- og eksklusjonskriterier [10], [14] – [17], [26] – [42]. Prosessen studievalg ble vist i Figur 1.
Oversikt over utvalgte studier
baseline karakteristikker av utvalgte studier ble vist i tabell 1. Totalt 4383 NSCLC pasienter ble inkludert. Utvalgsstørrelsen varierte fra 62 til 632. 10 studier ble utført blant kaukasiske befolkningen og 12 studier var blant asiatiske befolkningen. For studier om kaukasiske befolkningen, de ble utført i Spania, Italia, Nederland, USA og Hellas. Alle studiene inkluderte pasienter med avansert stadium (IIIA-IV eller IIIB-IV), med unntak av en studie av Zhang (I-IV) [14]. Platinum-dublett kjemoterapi ble rapportert i alle studier og GP kjemoterapi var den mest populære diett. Totalt 16 studier rapporterte sammenhengen mellom XPD polymorfismer og OS, og 18 studier rapporterte XPD polymorfismer og respons. XPD Lys751Gln polymorfisme ble undersøkt i 20 studier og Asp312Asn polymorfisme ble undersøkt i 12 studier.
Alle inkluderte studiene ble vurdert med NOS kvalitetsskalaen, og detaljene kvalitetspoeng kan bli funnet i (tabell S2. kvalitetsvurdering av utvalgte studier med Newcastle-Ottawa Scale). Studien rapportert av Zhang [14], ble gitt bare en stjerne i «sammenlignbarhet», som inkluderte NSCLC pasienter med stadier av I-IV. I den delen av «sammenlignbarhet», vurderte vi kjemoterapiregimer som den viktigste faktoren.
XPD polymorfismer og Response
XPD Lys751Gln polymorfi.
Fjorten studier, inkludert 2241 NSCLC pasienter, ble slått sammen for å estimere sammenhengen styrke Lys751Gln polymorfisme med respons. I samlet analyse ble Lys751Gln polymorfisme ikke forbundet med responsrate i en hvilken som helst av de fem sammenligningsmodeller (tabell 2). Sub-gruppe analyse av etnisitet viste ingen forskjeller mellom asiatisk og kaukasisk; men i dominerende modellen, bærere av 751Gln allelet kan ha god respons enn de av Lys751 allel i kaukasiske befolkningen (LysGln + GlnGln vs. LysLys, OR = 1,597, 95% KI: 0,994 til 2,564, p
heterogenitet = 0,064). Det var ingen signifikant sammenheng med XPD Lys751Gln polymorfisme med respons i undergruppen av GP kjemoterapi. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget.
XPD Asp312Asn polymorfisme.
Totalt 9 studier med 1145 personer ble inkludert i analysen for Asp312Asn polymorfisme og respons. Som vist i tabell 2, ble den varianten 312Asn allelet assosiert med dårlig respons sammenlignet med vill Asp312-allelen (Asn vs. Asp, OR = 0,435, 95% CI: 0,261 til 0,726, p
heterogenitet = 0,017; Figur 2) . Den signifikant assosiasjon ble også observert i undergruppen av asiatiske befolkningen (Asn vs. Asp, OR = 0,058, 95% KI: 0,014 til 0,243, p
heterogenitet = 0,630; figur 2) og kaukasiske befolkningen (Asn vs. Asp, OR = 0,548, 95% KI: 0,380 til 0,791, p
heterogenitet = 0,194; figur 2). Ingen sammenheng ble observert i den undergruppen av GP kjemoterapi. Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet.
Denne skogen ble estimert med allel sammenligning (Asn vs. Asp).
XPD polymorfismer og OS
XPD Lys751Gln polymorfisme.
OS og XPD Lys751Gln polymorfisme ble rapportert i 10 studier. Ved å samle alle kvalifiserte studier ble Lys751Gln polymorfisme ikke forbundet OS i heterozygote sammenligning (HR = 0,978, 95% KI: 0,803 til 1,191, p
heterogenitet = 0,288) eller dominerende modellen (HR = 1,036, 95% KI: 0,786 -1,366, p
heterogenitet = 0,063). I undergruppen analyser, gjorde vi ikke observere noen signifikant sammenheng mellom asiatisk eller kaukasisk. Den Lys751Gln polymorfisme var ikke assosiert med OS for pasienter med GP kjemoterapi. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget.
XPD Asp312Asn polymorfisme.
Syv studier inkludert var tilgjengelige for analysene av Asp312Asn polymorfisme. Ingen signifikant sammenheng av XPD Asp312Asn polymorfisme med OS ble observert i totale sammenligningen. Men ved stratifisering analyser i henhold til etnisitet, fant vi Asp312Asn genotype var assosiert med gunstige overlevelse i kaukasiske befolkningen, sammenlignet med vill Asp312Asp genotype (heterozygot sammenligning HR = 0,78, 95% KI: 0,619 til 0,986, p
heterogenitet = 0,419, Tabell 3, Figur 3). Mens i undergruppen av asiatiske, bærere av 312Asn allelet er assosiert med dårlig overlevelse (dominerende modellen, HR = 1,550, 95% KI: 1,038 til 2,315); imidlertid bare én studie ble inkludert i denne undergruppen. Det var ingen signifikant sammenheng i undergruppen av GP kjemoterapi. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget.
Denne skogen ble estimert med heterozygote sammenligning (AspAsn vs. AspAsp).
Diskusjoner
I den foreliggende meta-analyse, gir vi bevis for at XPD Asp312Asn polymorfisme kunne forutsi dårlig respons hos NSCLC pasienter som får Pt-kjemoterapi, mens det ikke var noen signifikant sammenheng med Lys751Gln polymorfisme med kliniske utfall (respons og overlevelse) ble observert. Den XPD Asp312Asn polymorfisme var assosiert med gunstige OS i kaukasiske befolkningen, men ugunstig OS i asiatiske befolkningen.
Det er godt dokumentert at platinaderivater blokkere DNA replikasjon og føre til tumor celledød ved å danne DNA-platina-addukter. DNA reparasjonsevne er en viktig faktor som modulerer følsomheten til platina. Den XPD-genet koder for en ATP-avhengig 5′-3 «helikase, en subenhet av det basale transkripsjonsfaktor IIH (TFIIH) kompleks som er nødvendig for separasjon av dobbeltspiralen i løpet av NER. Bevis har foreslått at XPD overekspresjon fører til cisplatin motstand [13]. Det har blitt bevist at XPD Lys751Gln og Asp312Asn polymorfismer kan modulere NER funksjon, nemlig XPD 312Asn og XPD 751Gln er betydelig defekt i NER [43]. Dermed er det rimelig å konkludere med at disse to funksjonelle SNPs kan forutsi følsomhet for Pt-kjemoterapi og senere kliniske utfall av NSCLC pasienter med Pt-kjemoterapi. Ulike SNPs er forbundet med risiko og progresjon av lungekreft [44] – [47] og SNPs er også ment som potensielle biomarkører. Den funksjonelle polymorfisme av XPD genet kan være en prediktiv biomarkør, gitt sin kritiske funksjon.
I denne meta-analyse viste vi at XPD 312Gln allelet var assosiert med dårlig respons på Pt-kjemoterapi. Våre resultater var i konsistens med en fersk meta-analyse [48] om x-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1) polymorfismer og kliniske utfall av Pt-kjemoterapi hos NSCLC. Både XRCC1 399Gln og XPD 312Asn er forbundet med defekte DNA-reparasjon kapasitet, og også de begge forutsi ugunstig reaksjon på Pt-kjemoterapi. I lagdelte analyser av etnisitet, spådde XPD 312Asn allelet forskjellig overlevelse mellom asiatisk og kaukasisk. Men i undergruppen av asiatiske befolkningen, bare en studie [16] var tilgjengelig for analyse (dominerende modellen), derfor er ytterligere studier for å bekrefte denne tilknytningen. For XPD Lys751Gln polymorfisme, ble ingen signifikant sammenheng med svar eller overlevelse funnet, og dette var i samsvar med tidligere meta-analyser [18], [19], selv om marginalt foreningen ble observert i dominant sammenligning (tilfeldig effekt modell: OR = 1,597, 95% KI: 0,994 til 2,564; fast effekt-modell: OR = 1,629, 95% KI: 1,188 til 2,235). Sammenlignet med to meta-analyser om XPD polymorfisme og kliniske utfall av lungekreft, identifiserte vi flere kvalifiserte studier og gjorde omfattende sammenligninger. I den foreliggende meta-analyse, inkluderte vi 20 utvalgte studier for XPD Lys751Gln og 12 studier for Asp312Asn; mens for den siste meta-analyse av Yin og kolleger [4], antall studier inkludert for hver SNP var 11 og 7, henholdsvis. I tillegg har vi utført 5 sammenligningsmodeller for reaksjon og 3 modeller for å overleve, mens bare dominerende modell for respons og overlevelse ble analysert i de to metaanalyser [3], [4].
Styrken av den foreliggende analyse ligger i inkludering av 22 utvalgte studier. For å minimere bias, vi ekskludert studier som inkluderer pasienter som får kirurgi eller strålebehandling. Publikasjonsskjevhet ble ikke påvist i vår meta-analyse. Imidlertid begrensning av denne meta-analyse skal også bemerkes. Først alle data analysert var direkte hentet fra originalartikler, og dataene rapportert av hver studie signifikant forskjellig. Det foreligger ikke tilstrekkelige data var tilgjengelige for å utføre ytterligere stratifisert analysene, som røyking, kjønn, kjemoterapiregimer, funksjonsnivå og oppfølging. For det andre, antall studier som inngår i hver undergruppe var liten, spesielt for undergruppen analyse av XPD polymorfismer og OS. Tredje, toksisitet er en viktig sak for Pt-kjemoterapi. På grunn av det faktum at få studier har rapportert sammenhengen mellom XPD polymorfismer og giftighet, hadde vi ikke analysere toksisitet profiler.
For å oppsummere, i nåtiden meta-analyse fant vi at XPD Lys751Gln polymorfisme ikke var assosiert med klinisk utfall av Pt-kjemoterapi hos NSCLC, mens XPD Asp312Asn polymorfisme kunne forutsi dårlig respons på Pt-kjemoterapi, gunstig overlevelse i kaukasisk men ugunstig overlevelse i asiatiske befolkningen. Videre studier med stor utvalgsstørrelse er garantert å validere disse konklusjonene.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0072251.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Kvalitetsvurdering av godkjente studier med Newcastle-Ottawa Scale
doi:. 10,1371 /journal.pone.0072251.s002 plakater (docx)
