Abstract
Bakgrunn
Eksponering til energibruken i barne- og ungdomsårene er assosiert med en lavere risiko for utvikle tykktarmskreft (CRC). Epigenetisk feilregulering i denne kritiske perioden med vekst og utvikling kan være en mekanisme for å forklare slike observasjoner. Innenfor Nederland undersøkelsen om kosthold og kreft, undersøkte vi sammenhengen mellom tidlig livsenergi begrensning og risiko for etterfølgende CRC preget av (promoter) CpG island metylering fenotype (CIMP).
Metodikk /hovedfunnene
Informasjon om kosthold og risikofaktorer ble samlet ved baseline spørreskjema (n = 120 856). Tre indikatorer for eksponering ble vurdert: bosted under Hunger Winter (1944-1945) og World War II år (1940-44), og fars sysselsetting status under den økonomiske depresjonen (1932-1940). Metylering spesifikk PCR (MSP) på DNA fra parafin innleiret tumorvev ble utført for å bestemme CIMP status i henhold til Weisenberger markører. Etter 7,3 år med oppfølging, 603 saker og 4631 sub-kohort medlemmer var tilgjengelig for analyse. Cox regresjon ble brukt til å beregne hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall for CIMP + (27,7%) og CIMP- (72,3%) svulster i henhold til de tre tidsperioder for energi begrensning, justert for alder og kjønn. Personer som utsettes for alvorlig hungersnød under Hunger Winter hadde en redusert risiko for å utvikle en svulst preget av CIMP sammenlignet med dem som ikke er utsatt (HR 0,65, 95% KI: 0,45 til 0,92). Videre kategorisere individer av en indeks for «0-1» «2-3» eller «4-7» gener metylert i promoter regionen antydet at eksponering for Hunger Winter var assosiert med graden av arrangøren hypermethylation ( «0-1 gener metylert «HR = 1,01, 95% KI: 0,74 til 1,37;» 2-3 gener metylert «HR = 0,83, 95% KI: 0,61 til 1,15;» 4-7 gener metylert «HR = 0,72, 95% KI: 0.49- 1,04). Ingen foreninger ble observert med hensyn til økonomisk depresjon og WWII år.
Konklusjoner
Dette er den første studien som viser at eksponering for en alvorlig, forbigående miljøtilstanden i ungdomsårene og ung voksen alder kan føre til vedvarende epigenetiske endringer som senere påvirker CRC utvikling
Citation. Hughes LAE, van den Brandt PA, de Bruine AP, Wouters KAD, Hulsmans S, Spiertz A, et al. (2009) Tidlig Livet Eksponering for hungersnød og tykktarmskreft risiko: En rolle for epigenetiske mekanismer. PLoS ONE 4 (11): e7951. doi: 10,1371 /journal.pone.0007951
Redaktør: Adrian V. Hernandez, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, USA
mottatt: 17 september 2009; Godkjent: 29 oktober 2009; Publisert: 23.11.2009
Copyright: © 2009 Hughes et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av World Cancer Research Fund [2007/54 til MPW] (https://www.wcrf.org/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
det har lenge vært antatt at risikoen for voksen sykdom er forbundet med kostholdet erfarne tidlig i utviklingen [1] – [5]. Økende bevis støtter en rolle for epigenetiske mekanismer for å forklare hvordan en slik tidlig i livet eksponeringer innflytelse sykdomsrisiko [6] – [10]
Det er indikasjoner på at alvorlig, kortsiktig energibruken kan indusere varige endringer i epigenetisk informasjon. . Det ble nylig rapportert at personer som var prenatalt eksponert for hungersnød under «nederlandske Hunger Winter «av 1944-1945, hadde mindre DNA metylering av trykt IGF-2 genet 60 år senere i forhold til deres ueksponert, samme kjønn søsken [6] . Selv om denne studien ikke fikk se på spesifikke voksen sykdom som et endepunkt, det viste for første gang at forbigående kostholdet tidlig i menneskelig svangerskap kan forårsake varige epigenetiske forandringer. Det har også styrket hypotesen om at sannsynlig, det er perioder med tidsmessig mottakelighet til epigenetiske modulasjoner. Tyder på at vinduene i mottakelighet også finnes senere i utvikling [11] – [13]., Men dette har aldri blitt undersøkt med hensyn til energibruken
I en stor nederlandske befolkningen, vi har observert at personer som opplevde alvorlig caloric begrensning som ungdom gjennom eksponering til Hunger Winter har en lavere risiko for å utvikle tykktarmskreft (CRC) senere i livet [14], [15]. CRC er en av de best beskrives kreft i form av genetiske og epigenetiske hendelser involvert [16] – [19]. Et distinkt trekk ved epigenetisk ustabilitet i CRC er CpG øy methylator fenotypen (CIMP), karakterisert ved en rekke promoter CpG øy hypermethylated tumor suppressor- og DNA-reparasjonsgener [20] – [24]. Dette i sin tur er forbundet med transcriptional stanse av genekspresjon [25]. Videre mange CIMP svulster også vise mikro ustabilitet (MSI) [26], en form for genetisk ustabilitet i forbindelse med defekt mismatch reparasjon som vanligvis oppnås ved promoter metylering av misparringssystemet
hMLH1 product: [16].
Nederland undersøkelsen om kosthold og kreft (NLCS) tilbyr en sjelden mulighet til å studere sammenhengen mellom energibruken i barne- og ungdomsårene og epigenetiske endringer knyttet til barnekonvensjonen. Dette store og godt definert kohorten består av individer som vokste opp under Hunger Winter, samt to foregående perioder med mer moderat energi begrensning: andre verdenskrig (1940-1944), og den økonomiske depresjonen (1932-1940). Selv om enkelte matinntak data er ikke tilgjengelig for disse tre tidsperioder, har en rekke av proxy tiltak er samlet inn fra kohort medlemmer som reflekterer deres eksponering for energi begrensning. I tillegg har kolorektal tumor vevsprøver er samlet inn fra saker og deretter analysert for et bredt område av molekylegenskaper. Ved hjelp av denne populasjonen, denne studien undersøkte sammenhengen mellom energi begrensning i barne- og ungdomsårene, og risikoen for å ha en CIMP svulst senere i livet. Fordi CIMP svulster er forbundet med MSI, forholdet mellom energibruken i barne- og ungdomsårene og har en svulst preget av MSI ble også undersøkt.
Metoder
Etikk erklæringen
studieprotokoll av NLCS ble godkjent av medisinsk etikk komiteer universitetssykehus Maastricht og TNO Nutrition i februar 1985 og 1986 juli, henholdsvis. Ved starten av studien i 1986, ble deltakerne informert skriftlig om detaljene i studiet og sine mål. I samsvar med bestemmelsene i den tiden, ble skriftlig informert samtykke forutsettes da deltakerne kom tilbake fullført baseline spørreskjemaet. Parafin innebygd svulst materialet i CRC pasientene ble samlet etter godkjennelse av de etiske gjennomgang styrene i Maastricht University, NCR (nasjonalt kreftregister), og en nasjonal patologi database (PALGA) i 1997.
Studiepopulasjon og design
NLCS er en prospektiv kohort studie som ble startet i 1986 med det formål å undersøke sammenhengen mellom kosthold og utvikling av kreft. Kohorten inkluderte 58,279 menn og 62,573 kvinner i alderen 55-69 år ved studiestart som fullførte en selvadministrert spørreskjema om kostvaner og livsstil, helse og demografisk informasjon. Kommunale registre fra hele Nederland ble brukt til å utgjøre en effektiv prøvetaking ramme [27] – [29]. Den NLCS bruker en case-kohort tilnærming for databehandling og analyse; en subcohort på 5000 personer ble tilfeldig valgt fra den større kohort på rekruttering til studien. Disse personene har blitt fulgt opp annethvert år fra baseline i 1986 for migrasjon og vital status å anslå person tid i fare for hele kullet. Alle subcohort medlemmer som rapporterte utbredt kreft (unntatt hudkreft) ved baseline ble ekskludert fra analysene (forlater n = 4650). Ytterligere detaljer om utformingen av NLCS har blitt beskrevet i tidligere publikasjoner [27] – [29]
Incident CRC tilfeller ble identifisert ved årlige rekord kobling til ni regionale kreftregistre og PALGA.. Denne metoden for registrering binding er blitt beskrevet andre steder [30]. Fullstendigheten kreft oppfølging har blitt anslått til å være nesten 100% [31]. CRC ble klassifisert som proksimale tykktarmskreft (International Classification of Diseases for Oncology, første utgave koder 153,0, 153,1, 153,4, 153,5 og 153.6), distal tykktarmskreft (koder 153,2, 153,3 og 153,7), rektosigmoid (kode 154,0) og endetarmskreft ( kode 154,1). Alle utbredte krefttilfeller ved baseline andre enn ikke-melanom hudkreft og emner med ufullstendige eller inkonsistente spørreskjemaer ble ekskludert.
Kolorektal tumorprøver ble hentet fra august 1999 til desember 2001, som beskrevet tidligere [32]. I alt ble 734 hendelses CRC pasienter identifisert fra en oppfølgingsperiode på 7,3 år etter baseline, hvorav en PALGA rapport av lesjon samt tilstrekkelig DNA var tilgjengelig [32].
Assessment of Energy Restriction
Individuelle matinntak data av kohorten medlemmer var ikke tilgjengelig for de tre perioder av energibruken. Derfor ble proxy-variabler brukt for å beskrive eksponering for energi begrensning.
Når det gjelder de økonomiske depresjonen årene, den beste proxy tilgjengelig var sysselsetting status av kohorten medlem far i løpet av dette tidsrommet. Det ble dokumentert at familier med en arbeidsløs far forbrukes færre kalorier og hadde mindre variasjon i maten deres mønstre enn familier med en ansatt far [14], [33]. På baseline spørreskjemaet, ble individer spurte «var din far benyttet under krisen i 1932-1940?« Gruppe medlemmer kan enten svare ja, sammen med de årene han var ansatt, eller ingen. For analyser formål, ble svarene kategorisert i «far var ansatt under den økonomiske depresjonen» eller «far var ikke ansatt under den økonomiske depresjonen «.
For årene som spenner over både WWII og Hunger Winter, bosted var anvendes for å tilnærme eksponering for energi begrensning. Under andre verdenskrig ble mat rasjonering introdusert og på grunn av dårlig mattilgang i store byer, ernæringsmessige forskjeller dukket opp mellom folk som bor i urbane versus distriktene. Det ble dokumentert at personer som bor i en by med mer enn 40.000 innbyggere forbrukes færre kalorier daglig, og spiste dietter som består av en høyere prosentandel av karbohydrater (70% vs. 65%) og en lavere andel av fett (10% vs. 15%) [ ,,,0],14], [34]. Derfor bosted i 1942 (midtpunktet av krigsårene) ble brukt som en proxy for energi begrensning under andre verdenskrig. På baseline spørreskjemaet, ble kohort medlemmer bedt om å liste opp de siste fire boligene de bodde i, provinsen der disse boligene ble plassert, og de årene de levde i disse stedene. Plasseringen av boligen i løpet av midtpunktet i andre verdenskrig ble dikotomisert til «bodde i en by i 1942 «, eller» bodde i et landlig område i 1942″.
I tillegg kohort medlemmer ble spesifikt spurt om hvor de bodde i løpet av vinteren 1944-1945. Bosatt i en vestlig by i løpet av Hunger Winter ble ansett som en indikator for alvorlig energi begrensning. Mens diett forble ernæringsmessig balansert, enkeltpersoner som bor i vestlige urbane områder opplevd rasjonering på mindre enn 700 kcal per dag [35], [36]. Elleve vestlige byer ble ansett hungersnød byer basert på definisjonen av Stein et al [37]: Amsterdam, Rotterdam, Haag, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Dingen /Schiedam, Delft og Leiden. Svar på dette spørsmålet ble klassifisert i tre kategorier: bodde i en vestlig by, bodde i en vestlig landlig område, og bodde i et ikke-vestlig område av Nederland i løpet av vinteren 1944-1945
Arrangøren Metylering. Analyser
CIMP i svulstvev fra CRC tilfeller ble definert av CpG island arrangøren hypermethylation av minst 3 av 5 metylering markører (
CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 Hotell og
SOCS1
), som foreslått av Weisenberger et al [23]. Metylering status for disse markørene, så vel som for
MLH1 Hotell og
APC
genet; brukes til å lage en metylering index med CIMP markører, ble bestemt av sulfitt modifisering av 500 ng genomisk DNA ved hjelp av et kommersielt tilgjengelig kit (Zymo Research), og påfølgende metylering spesifikk PCR (MSP) [38], [39]. Vi valgte å bruke MSP som en metode fordi det er effektivt, spesifikk og ikke krever spesielt utstyr. Det har vist seg at resultatene fra MSP er i samsvar med andre teknologier som for eksempel MethyLight [24]. For å lette MSP analyser på DNA hentet fra formalinfiksert, parafininnebygd vev, ble DNA først forsterket med flanke PCR primere som forsterker sulfitt-modifiserte DNA, men ikke fortrinnsvis forsterke denaturert eller unmethylated DNA. Det resulterende fragmentet ble anvendt som en mal for MSP reaksjonen. Alle PCR ble utført med kontroller for unmethylated alleler (DNA fra normale lymfocytter), denaturert alleler [normal lymfocytt DNA behandlet
in vitro
med
Sss
jeg metyltransferase (New England Biolabs, lpswich, MA )] og en kontroll uten DNA. Ti mikroliter av hver MSP Reaksjonsblandingen ble direkte lastet på nondenaturing 6% polyakrylamidgeler, farget med etidiumbromid og visualisert under UV-belysning. MSP analysene var vellykket for 81%, 79%, 79%, 90%, 83%, 93% og 93% av de 734 tilfellene for
CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1
,
MLH1
, og
APC
hhv.
mikro ustabilitet Analyser
MSI ble bestemt av en Pentaplex PCR ved hjelp av MSI markører BAT-26, BAT-25 , NR-21, NR-22 og NR-24, som beskrevet i detalj av Suraweera et al [40]. MSI analyser var vellykket på 662 (90%) av de 734 tilgjengelige DNA-prøver.
Data Analyser
Data ble analysert med Stata (versjon 9.2, Statacorp, College Station, TX, USA). Cox analyse ved hjelp av case-kohorten tilnærming ble brukt for å få hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) for sammenhengen mellom de tre proxy tiltak av energibruken og CRC preget av CIMP og MSI status. Den proporsjonale farer forutsetningen ble testet ved hjelp av de skalerte Schoenfeld residualene og visuell inspeksjon av fare kurver. For å ta høyde for den ekstra variansen introdusert av prøvetaking subcohort fra hele kullet, ble standardfeil beregnes ved hjelp av robust alternativ.
Potensielle konfunderende variabler vurderes for multivariat analyse var alder, kjønn, BMI (kg /m
2), høyde (cm), familiehistorie med CRC (ja /nei), røykestatus (aldri røyker, ex-røyker, nåværende røyker), utdanningsnivå (barneskole, ungdomsskole, videregående skole, høyere yrkes skole, eller universitet), totale energiinntaket (kcal /dag), alkoholinntak (g /dag), rekreasjons fysisk aktivitet ( 30 minutter /dag, 30-60 minutter /dag, 61-90 minutter /dag, 90 minutter /dag), og forbruket av rødt kjøtt, frukt, grønnsaker og korn (g /dag). For kvinner, hormonelle faktorer som prevensjonsbruk (ja /nei), alder ved menarke, alder menopause, og antall barn ble også vurdert. Disse variablene som endret risikoestimater for foreningen av energibruken og CRC med mer enn 10% ble til slutt tatt med som confoundere. Etter justering for alder og kjønn, effektestimater holdt seg ekstremt stabil. HRS ble derfor estimert ved hjelp av en modell som bare inkluderte alder og kjønn, og uttrykkes ved hjelp av «far var ansatt under den økonomiske depresjonen», «levde i et landlig område i 1942 «, og» bodde i et ikke-vestlige delen av Nederland under Sult Winter «som referansekategorier for de ulike fullmakter av energibruken.
for å vurdere hvordan eksponering for energi begrensning var assosiert med graden av arrangøren metylering i CRC svulster, ble en metylering liste laget som besto av de fem CIMP markører (
CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3, og SOCS1)
, og
MLH1 Kjøpe og
APC
gener. Tilfeller ble kategorisert i en av tre grupper: «0-1 gener metylert», «2-3 gener metylert», eller «4-7 gener metylert». Av de 734 sakene, 556 hadde tilstrekkelig informasjon til å bli klassifisert i en av de tre kategoriene.
Tester for heterogenitet ble gjort for å evaluere forskjeller mellom undergrupper av svulster (f.eks
CIMP kontra ikke-CIMP
) under anvendelse av den konkurrerende risiko prosedyren i STATA. Men SE for forskjellen på log-hazard ratio fra dette foruts uavhengighet både estimert hazard ratio, noe som ville overvurdere at SE og dermed overvurdere
P
verdier for deres forskjell. Derfor er disse
P
verdier og tilhørende konfidensintervall ble estimert basert på en bootstrapping metode som ble utviklet for case-kohort utforming [41]. For hver bootstrap prøve,
X
subcohort medlemmer ble tilfeldig trukket fra subcohort av
X
fag og
Y
saker fra totalt
Y
tilfeller utenfor subcohort, både med erstatning, ut av datasettet for
X
+
Y
observasjoner. Den log-hazard ratio ble hentet fra denne prøven ved hjelp av Stata konkurrerende risikoer prosedyre og beregnes på nytt for hver bootstrap replikering. Konfidensintervallet og
P
verdien av forskjellene i fareforhold av undertypene ble deretter beregnet fra de replikerte statistikken ved å bruke den akselererte skjevhet korrigerte Fremgangsmåte i STATA. Hver bootstrap Analysen var basert på 1.000 kjøringer [42].
Resultater
Fordelingen av eksponeringsvariabler for studiepopulasjonen er presentert i tabell 1.
For alle de saksgruppene, var det forholdsmessig flere personer bosatt i et ikke-vestlig området i løpet av Hunger Winter i forhold til subcohort medlemmer. Proporsjonalt, det var færre ikke-CIMP og ikke-MSI tilfeller bosatt i et urbant område under andre verdenskrig enn landlig område enn CIMP + tilfeller, MSI + saker, og sub-kohort medlemmer. Med hensyn til den økonomiske depresjonen, flere MSI + tilfellene hadde en ansatt far i forhold til de andre saksgruppene, og sub-kohort medlemmer.
Foreninger mellom de tre proxy tiltak av energibruken og risikoen for svulster med bestemte egenskaper er presentert i tabell 2. personer som rapporterte lever i et vestlig område av Nederland under Hunger Winter hadde en statistisk signifikant lavere risiko for å utvikle en CIMP svulst i forhold til de som ikke gjorde det (HR = 0,65, 95% KI: 0,45 til 0,92) . Inverse foreninger forble når de vurderer «vestlige delen «som enten vestlig landlige området (HR = 0,51, 95% KI: 0,28 til 0,91), eller vestlige byen (HR = 0,72, 95% KI: 0,48 til 1,08). Det var ingen sammenheng mellom eksponering for energi begrensning under andre verdenskrig og den økonomiske depresjonen og har en CIMP svulst. Tester for heterogenitet viste ingen signifikant forskjell mellom HRS observert for svulster med og uten CIMP. Inverse assosiasjoner ble observert med hensyn til de tre tidsperioder på energi begrensning og risikoen for en tumor med MSI, men disse var langt fra statistisk signifikant. Tester for heterogenitet viste ingen signifikant forskjell mellom HRS observert for svulster med og uten MSI.
HRS til de tre fullmakter energi begrensning i henhold til en metylering indeks over 7 gener er presentert i tabell 3. Av 556 tilfeller med tilstrekkelig informasjon til å bli kategorisert, 37% ble identifisert som å ha 0-1 gener metylert, 37% som har 2-3 gener denaturert, og 26% som har 4-7 gener metylert. Kategorisere individer av «0-1 gener metylert», «2-3 gener denaturert «og» 4-7 gener denaturert «, foreslo at bosatt i en vestlig området i løpet av Hunger Winter var assosiert med graden av arrangøren hypermethylation (« 0- 1 gener metylert «HR = 1,01, 95% KI: 0,74 til 1,37;» 2-3 gener metylert «HR = 0,83, 95% KI: 0,61 til 1,15;» 4-7 gener metylert «HR = 0,72, 95% KI: 0,49 til 1,04) sammenlignet med personer som ikke bor i et vestlig område.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er den første som viser at energibruken i ungdomsårene og tidlig denne studien voksen alder er forbundet med CIMP fenotype i CRC, noe som tyder på at eksponering for en transient miljøtilstanden i løpet av denne perioden av livet kan føre til vedvarende epigenetiske endringer som påvirker senere CRC utvikling. Vi observerte at personer utsatt for sult Vinteren 1944-1945, en periode med alvorlig kortsiktig energi begrensning, hadde en redusert risiko for å utvikle en CIMP svulst senere i livet sammenlignet med personer som ikke var utsatt for. I tillegg, med tanke på en metylering indeks antydet at graden av hypermethylation er omvendt assosiert med eksponering for energi begrensning. Disse observasjonene, sammen med det faktum at det ikke var noen sammenheng mellom eksponering og risiko for MSI, tyder på at energibruken i barne- og ungdomsårene er assosiert med CIMP risiko uavhengig av MSI. Videre har de sterke assosiasjoner vi observert i løpet av den Hunger Winter tyder på at det kan være alvorlige kaloribegrensning i motsetning til spesifikke næringsbegrensning som modulerer risikoen for kolorektale tumorer med CIMP fenotype, som vi observerte ingen assosiasjoner i de andre to periodene eksponering når caloric begrensning ble antatt å være mindre alvorlig.
Før diskutere resultatene våre ytterligere, er det viktig å ta noen viktige begrensninger i vår studie. Selv om antallet CRC tilfeller etter 7,3 år med oppfølging i NLCS var betydelig, antall av disse tilfellene med CIMP og eller MSI fenotype var liten. Fordi informasjon om individuell mat for kohorten var ikke tilgjengelig for eksponerings perioder ble tre proxy tiltak av energibruken som brukes til å beskrive energibruken under den økonomiske depresjonen, andre verdenskrig, og den Hunger Winter. Det er mulig at bruk av fars sysselsetting status, bosted under andre verdenskrig, og bosted i løpet av Hunger Winter har resultert i noen feilklassifisering av eksponering; men i en oppfølgingsstudie i NLCS, ble kvinnelig sub-kohort medlemmer blir spurt om de virkelig hadde opplevd sult i løpet av vinteren 1944-1945. Av de kvinnene som rapporterte alvorlig sult, 80% levde i en vestlig by i løpet av denne vinteren [43]. Disse resultatene indikerer at bosted i løpet av Hunger Vinteren er en rimelig tilstrekkelig fullmakt av eksponering, men uunngåelig feilklassifisering kan ha forårsaket demping av foreningen. Selv om det har blitt foreslått at enkelte sult data kan være mer nøyaktig enn arealeksponeringsdata [44] Andre studier i Nederland har brukt bosted i løpet av Hunger Winter som et mål på energi begrensning [45], [46] og deres resultater tyder på at det er en tilstrekkelig proxy.
Selv om det er antatt at miljømessige påvirkninger på epigenetikk vil trolig være mest viktig i prenatal og tidlig postnatal utvikling, når epigenetiske mekanismer gjennomgå etablering og modning [9], vår funnene styrker hypotesen om at barndommen og ungdomsårene kan også være perioder med tidsmessig mottakelighet for epigenetiske modulasjoner [12], [13]. Kanskje er dette gjelder spesielt for vev spesifikk endringer, for eksempel i kolorektal kanalen der cellene blir stadig regenerert. Den epigenetisk prosessen involvert i normal gastrointestinal utvikling, herunder uttrykk for gut enzymer, hormoner, transportører, og modningen av gastrointestinal immunregulering, er en studerte forskningsområde [7]. Derfor kan vi bare spekulere hvordan en miljømessig eksponering, for eksempel energi begrensning, i barndommen og ungdomsårene kan forårsake vedvarende epigenetiske endringer som senere påvirker metylering mønstre i CRC.
Water et al. foreslår at miljømessige påvirkninger på utviklings etablering av DNA metylering kan skje gjennom to mekanismer: ved å påvirke tilførselen av kosttilskudd metyl givere og /eller aktivitet av DNA metyltransferaser å indusere enten hyper- eller hypometylering på metastabile epialleles, eller ved å endre transkripsjonen aktivitet av spesifikk gener under ontogenic perioder når DNA metylering blir etablert [9]. Den pre-pubertale og pubertal år er en periode med rask vekst og hormonelle endringer, og det kan være en sammenheng mellom tilstrømningen av veksthormoner og regulering av epigenetiske mekanismer som styrer kreftfrem gener. Veksthormon påvirker cellevekst gjennom virkningene av insulin vekstfaktorer, og det har vært antydet at den gunstige virkning av kaloribegrensning på CRC risiko er formidlet gjennom reduksjon av IGF-1 [47]. I løpet av puberteten, kan IGF-1 være så høy som fire ganger den voksne serumkonsentrasjonen normalt [47]. Det kan være mulig at energien begrensning i denne kritiske vekstperioden kan føre til permanent å påvirke veksthormonet-IGF-aksen, deretter påvirke metylering mønstrene senere i livet. Alternativt trykt gener, som er avgjørende for menneskelig utvikling, kan være involvert i modulerfremtidig risiko. Tap av preging av IGF-2 genet er et eksempel på epigenetisk feilregulering i gastrointestinal karsinogenese [7]. Selv om det har blitt rapportert at voksen kosthold ikke korrelerer med IGF-2 tap av imprinting, har en studie på mus viser at genomisk imprinting kan være modifiser gjennom å endre kostholdet i barseltiden [48]. Det ville være interessant å finne ut om genomisk imprinting er også modifiseres i barndommen og ungdomsårene
Våre observasjoner gi innsikt i hvordan energibruken tidlig i livet kan påvirke utviklingen av tykktarmskreft [15], [49] -. [ ,,,0],52], og også generere hypoteser for fremtidig forskning. I motsetning til de ernæringsmessige omstendigheter i Nederland i løpet av midten av 20
århundre, de fleste vestlige land nå befinner seg i en situasjon med å ha for mye, enn for lite. Det har blitt observert at overvekt i ungdomsårene kan være en mer kraftig prediktor for CRC risiko enn å være overvektig i voksen alder [53]. Avgjøre om energi overflødig under oppveksten påvirkninger epigenetiske mekanismer på en måte som øker fremtidig sykdomsrisiko er viktig å belyse; både i utviklede land der forekomsten av barndommen fedme er nådd epidemiske proporsjoner, og i utviklingsland hvor overgangen ernæringsmessige vaner og eksponering kan ha implikasjoner på fremtidige CRC trender.
I konklusjonen, mens et mørkt øyeblikk i nederlandsk historie, unikt bevis fra Hunger Winter viser at eksponering for en periode på alvorlig transient energi begrensning i ungdomsårene er omvendt forbundet med risiko for å ha en CIMP svulst senere i livet. Disse funnene tyder på at ungdomstiden kan være en kritisk periode med utvikling for epigenetiske endringer som påvirker CRC risiko.
Takk
Vi står i gjeld til deltakerne i denne studien og takke kreftregistre (IKA, IKL, IKMN, IKN, IKO, IKR, IKST, IKW, IKZ, og VIKC) og Nederland Nationwide Registeret patologi (PALGA). Vi takker også S van de Crommert og J Nelissen for deres hjelp med dataregistrering og data management; En Volovics og A Kester for statistisk rådgivning; L Schouten, C de Zwart, M Moll, W van Dijk, M Jansen, og A Pisters for hjelp; og H van Montfort, T van Moergastel, L van den Bosch, og R Schmeitz for programmering hjelp.
