Abstract
Bakgrunn
Pasienter med idiopatisk lungefibrose (IPF) som gjennomgikk lunge reseksjon for lungekreft kreft bære risikoen for akutt forverring av IPF (AE) postoperativt. Foreløpig er midler som kan demper AE aktivt søkt. Urin trypsin inhibitor, ulinastatin, er en syntetisk glykoprotein som potensielt kan hemme ulike inflammatoriske faktorer knyttet til utvikling og progresjon av IPF. Denne studien ble gjort for å evaluere effektene av administrering av høye doser ulinastatin i lungekreftpasienter med IPF umiddelbart etter lunge reseksjon.
Metoder
Pasienter med IPFs radiologisk diagnostiseres med høy oppløsning CT, og histologisk diagnostisert resektable lungekrefttilfellene, var kvalifisert for studiet. Effekten av økende doser av ulinastatin 3 × 10
5, 6 × 10
5, og 9 × 10
5 enheter /body /dag, administrert etter operasjonen for 3 dager ble evaluert. Endepunktene var sikkerhet og gjennomførbarhet.
Resultater
Ni pasienter ble evaluert, i kohorter av 3 pasienter per dose. Postoperativ oppfølging varierte fra 3 til 12 måneder (median 9 måneder). Den postoperative kurs var begivenhetsløs hos alle pasienter. Ingen subjektive bivirkninger som magesymptomer eller utslett, eller objektive bivirkninger som per serum laboratorietester, som lever- eller nyre dysfunksjoner potensielt kan tilskrives ulinastatin administrasjon ble observert. AE ble sett i en pasient på 3 måneder etter operasjonen, men siden dette skjedde kort tid etter administrering av kjemoterapi, ble det ansett å være knyttet til kjemoterapi i stedet for kirurgi.
Diskusjoner
Ulinastatin administrasjon etter lunge reseksjon i lungekreft pasienter med IPF ble ansett for å være trygg og gjennomførbart. Videre studier er planlagt ved høyeste dose av denne studien for å evaluere effekten
Trial Registrering
UMIN.ac.jp/ctr/UMIN000002410
Citation. Yamauchi Y, Izumi Y, Inoue M, Sugiura H, Goto T, Anraku M, et al. (2011) Sikkerhet av postoperativ administrering av humant urin Trypsin Inhibitor i lungekreft pasienter med idiopatisk lungefibrose. PLoS ONE 6 (12): e29053. doi: 10,1371 /journal.pone.0029053
Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrike
mottatt: 23 august 2011; Godkjent: 19 november 2011; Publisert: 22.12.2011
Copyright: © 2011 Yamauchi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av tilskudd i bistand fra det japanske departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi (nr 22791321). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
idiopatisk lungefibrose (IPF) er definert som en spesifikk form for kronisk, progressiv fibrosing interstitiell pneumoni av ukjent årsak, forekommer hovedsakelig hos eldre mennesker, er begrenset til lungene, og forbundet med histopatologisk og /eller radiologisk mønster av vanlig interstitiell lungebetennelse (UIP). Pasienter med IPF har blitt rapportert å ha økt risiko for å utvikle lungekreft sammenlignet med pasienter uten IPF [1], [2], men det er også motstridende rapporter [3] og bevisene er i ferd med motstridende.
IPFs er vanligvis preget av sakte progressiv respirasjonssvikt. Likevel, noen IPF pasienter opplever akutt forverring av IPF (AE) generelt preget av plutselige utbruddet av progressive, og alvorlig respirasjonssvikt, med raske opptredener av nye lunge uklarheter. Denne tilstanden er ofte dødelig siden det er ingen etablert behandling for AE. Ifølge en fersk undersøkelse i Japan, ble hyppigheten av AE etter kirurgisk reseksjon for lungekreft rapportert å være 8,3%, og 41,9% av disse pasientene døde av AE [4].
Ulinastatin, eller urin trypsin inhibitor (Miracrid®, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo, Japan) er en syntetisk glykoprotein med en molekylvekt på 67 kDa, først renset fra human urin. Det er ofte brukt klinisk for behandling av sjokk [5] og akutt pankreatitt [6]. Ulinastatin er også kjent for å inhibere ulike inflammatoriske forhold ved utvikling og progresjon av IPF, slik som cytokiner [7], oksygenradikaler [8] og adhesjonsmolekyler [9]. I eksperimentelle studier, høy dose, har ulinastatin vist seg å ha beskyttende virkning mot strålingsinduserte lungefibrose hos mus (2 x 10
5 enheter /kg) [10], og rotter (4 x 10
5 enheter /kg) [11]. I henhold til den farmasøytiske referanse av ulinastatin, har bivirkninger som er rapportert hos 74 av 8710 pasienter (0,8%) ved doser opp til over 3 x 10
5 enheter /dag. Disse unormalt inkludert i serumprøver som forhøyede leverenzymer, abdominale symptomer, utslett og angialgias etter intravenøs administrering I kliniske studier har bruk av ulinastatin etter lunge reseksjon for lungekreft vist seg å være trygg i en dose på 3 × 10
5 enheter /dag i 4 dager [12], [13]. Det har også blitt rapportert at administrasjon av høye doser ulinastatin 9 x 10
5 enheter /dag førte til klinisk, så vel som radiologiske forbedringer av interstitiell lungebetennelse hos pasienter med bindevevssykdommer [14], [15].
i lys av disse grunnleggende og kliniske rapporter om den potensielle effekten av ulinastatin på IPF, ble denne undersøkelsen gjort for å evaluere effektene av administrering av høye doser ulinastatin i lungekreftpasienter med IPF umiddelbart etter lunge reseksjon. Endepunktene var sikkerhet og gjennomførbarhet.
Materialer og Metoder
Pasient
Pasienter mellom 20 og 80 år besøker vår institusjon ble ansett for studien. Diagnosen IPF var basert på radiologiske funn på CT. Pasienter med IPF, og histologisk diagnostisert resektable lungekrefttilfellene var kvalifisert for studiet. Diagnosen IPF ble gjort på en høyoppløselig CT av to diagnose radiologer sertifisert av Japan Radiological Society (M.I. og H.S.) med 13 og 15 års klinisk erfaring, henholdsvis. Diagnoser ble gjort uavhengig av hverandre, og de to radiologer diskutert når de viste seg å være annerledes. I de diagnostiske kriterier, tilstedeværelse av honeycomb lunge, subpleural overvekt var nødvendig. I det minste en funksjon av trek bronkitt, bronchiole ectasia, malt gress opasitet, eller konsolidering var også nødvendig. Kriteriene er i henhold til de generelle reglene for diagnostisering og behandling av idiopatisk interstitiell lungebetennelser som beskrevet av Den japanske Respiratory Society [16]. Den histologi og tumor-node-metastaser klassifisering ble klassifisert i henhold til de generelle reglene for klinisk og patologisk opptak av lungekreft som beskrevet av Japan Lung Cancer Society [17].
Videre inklusjonskriteriene var en funksjonsstatus 0 eller 1, tilstrekkelig hematologisk, lever-, nyre- og hjertefunksjon diagnostisert innen 2 uker før registrering, (hvite blodlegemer = 3000 /mm
3 = 12000 /mm
3, nøytrofile telle 1500 /mm
3-5000 /mm
3, blodplater count = 75 000 /mm
3, hemoglobin = 8,0 g /dL, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase under 2,5 ganger øvre institusjonelle grense , total bilirubin 1,5 mg /dL, kreatinin under 1,5 ganger øvre institusjonelle grense, normal EKG, og SpO
2 . 90% ved romluft), og være i stand til å tolerere generell anestesi
eksklusjons~~POS=TRUNC kriterier~~POS=HEADCOMP var diagnoser av asbestose, sammen med bindevevssykdommer, kronisk hypersensitivitetspneumonitt og sarkoidose. Pasienter med dokumentasjon av allergiske reaksjoner mot ulinastatin, eller som var gravide eller ammende ble også ekskludert.
Study protokollen
Undersøkelsen ble gjennomført i Divisjon for general Thoracic Surgery, School of Medicine, Keio University, Japan, i henhold til standarder for Good Clinical Practice for utprøving av legemidler i Japan. Protokollen ble godkjent av Institutional Review Board i Keio University School of Medicine (nr. 2009-73). Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasientene før under en screening evaluering for å bestemme valgbarhet. (Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon, se Sjekkliste S1 og protokoll S1.)
Det primære endepunktet var sikkerhet. Laboratorie vurderinger inkludert perifert blod analyser, lever- og nyrefunksjoner, ble utført på dag 1, 3, 7, og en måned etter administrasjon av ulinastatin. Eventuelle bivirkninger og endringer i laboratorieverdier ble gradert ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 4.0. En uavhengig data sikkerhetsovervåking brett (DSMB) bestående av tre institusjonelle medlemmer ikke er involvert i denne studien, en pneumologist, en radiolog, og en generell kirurg, evaluert dataanalyser, komplikasjoner og bivirkninger. DSMB anmeldt dataene før hvert tilfelle kom inn i rettssaken. Under administrasjon av ulinastatin, DSMB sjekket data hver dag. Etter administrasjon, DSMB sjekket data ukentlig inntil en måned etter operasjonen. Oppfølgingsperioden med denne studien var en måned, men noen latente bivirkninger som ble oppdaget under påfølgende pasient oppfølging, som ble mistenkt for å være potensielt skyldes ulinastatin administrasjon ble som skal rapporteres og evalueres.
Alle ulinastatin administrasjoner ble gjort i innlagte pasienter. En forhåndsbestemt dose av ulinastatin ble gitt 9 ganger per pasient. Ulinastatin ble administrert intravenøst som bolus injeksjoner, 2 milliliter per 10
5 enheter, umiddelbart etter retur til avdelingen etter operasjonen, og hver 8. time etterpå, som indikert for behandling av sjokk. Tre nivå kohorter dose var planlagt, 3 × 10
5 enheter /body /dag, 6 × 10
5 enheter /body /dag, og 9 × 10
5 enheter /body /dag. Tre pasienter skulle legges inn for hver dose kohort. Doseøkning ble gjort etter en måned-observasjon av den siste pasienten i forrige kullet var ferdig. Hvis noen grad 4 toksisitet ble sett, rettssaken var å bli stoppet. Dersom grad 3 toksisitet ble sett, DSMB var å avgjøre om rettssaken kunne videreføres eller ikke, avhengig av tilstanden og årsakssammenheng med ulinastatin administrasjon.
Det sekundære endepunktet var forekomst av AE. Diagnosen AE var basert på oppfyllelsen av alle av følgende kriterier; 1) unexplained forverring eller utvikling av dyspné innen 30 dager, 2) høy oppløsning computertomografi med ny bilateral bakke glass abnormitet og /eller konsolidering oppå en bakgrunn retikulære eller honeycomb mønster forenlig med vanlig interstitiell lungebetennelse mønster 3) ingen tegn på lunge infeksjon ved endotrakeal aspirer eller bronchoalveolar kylling 4) utelukkelse av alternative årsaker, inkludert venstre hjertesvikt, lungeemboli, og annen identifiserbar årsak til akutt lungeskade [18].
Resultater
Study befolkningen
dette forsøket ble gjennomført fra september 2009 til april 2011. i denne perioden ble lunge resections utført i 125 pasienter med lungekreft. Av disse pasientene ble 22 pasienter inkludert i studien. Tretten av disse pasientene ikke oppfylte radiologiske kriteriene for IPF og ble ekskludert. Ni pasienter ble inkludert i studien (figur 1).
De demografiske kjennetegn ved de 9 pasientene er vist i Tabell 1. Pasientene var alle menn med røyking historier. Alderen varierte fra 54 til 79 år (median 69 år). Funksjonsstatus var 0 i alle pasienter. Komorbiditet inkludert historier av andre kreftformer, høyt blodtrykk, diabetes og aortaaneurisme, men alle ble tilstrekkelig kontrollert. Ingen av pasientene tok steroider, immunomodulators eller pirfenidon. Lobectomy ble utført i 8 pasienter og segmentectomy ble gjort i en pasient. ND2a-II lymfeknute disseksjon (ipsilaterale hilar og mediastinale lymfeknutetoalett) ble gjort hos alle pasienter. Radiologisk IPFs ble sett hovedsakelig i de nedre fliker. UIP ble observert histologisk hos pasienter # 1, 2, 4, 7, 8 og 9, hvor området for reseksjon inkludert den radiologiske regionen IPF, men var ikke synlig i andre pasienter. Dosene av ulinastatin var 3 × 10
5 enheter /body /dag, 6 × 10
5 enheter /body /dag, og 9 × 10
5 enheter /body /dag, hos pasienter No. 1 3, 4 til 6, og 7 til 9, henholdsvis. Intravenøs administrasjon av ulinastatin var mulig hos alle pasienter.
perioperativ faktorer som kan ha potensielt berørte IPF status, er oppsummert i tabell 2. Moderat variasjon eksisterte i perioperative faktorer blant pasienter, men det ble ansett at operative prosedyrer ble gjennomført uten vesentlige komplikasjoner hos alle pasientene.
Sikkerhet
Utfall etter operasjonen er oppsummert i tabell 3. alle pasientene ble utskrevet uten oksygen. Langvarig lunge fistel ble sett i pasient nr 8, men ellers postoperative utfall var begivenhetsløs. Symptomatiske bivirkninger som potensielt kan tilskrives ulinastatin, slik som magesymptomer eller hudutslett ikke ble sett i noen av pasientene. AE innen en måned ble ikke sett i noen av pasientene (0/9, 0%, 95% konfidensintervall av den beregnede populasjonen andelen 0-30%). AE ble sett i pasient nr 1 på 3 måneder etter operasjonen, men siden dette skjedde kort tid etter administrering av kjemoterapi, ble det ansett å være knyttet til kjemoterapi i stedet for kirurgi. Denne pasienten døde av AE 6 måneder senere. Pasient nr 2 døde av kreft progresjon på 3 måneder etter operasjonen. Etter denne pasienten hadde stadium IIB sykdom, og dessuten ingen postoperativ kjemoterapi ble gjort på grunn IPF, ble dette tidlige progresjon ikke betraktes som enestående, og er ikke ansett å være relatert til administrasjonen av ulinastatin. Andre pasienter er for tiden i live uten sykdom.
Resultatene av serum blodprøve er oppsummert i fig. 2A. De forbigående økning i C-reaktivt protein ble ansett for å være først og fremst på grunn av kirurgi. Andre målinger flyttet det meste innenfor institusjonelle rammer, og bivirkninger som kan tilskrives ulinastatin administrasjon var ikke åpenbar. Arteriell oksygenmetning på romluft, og sialyserte karbohydrat antigen verdier som ble målt som indirekte indekser av IPF status, var også stort sett stabile i observasjonsperioden (Fig. 2B).
(A) i serum laboratorium data, målinger skiftet stort sett innenfor de institusjonelle grenser (stiplede linjer). De forbigående økning i C-reaktivt protein ble sett. POD: postoperative dager, POM: postoperative måneder, AST: Asparatate aminotransferase, ALT: Alaninaminotransferase, LDH: laktatdehydrogenase, g-GTP: gamma-glutamyltranspeptidase. (B) arteriell oksygenmetning ved romluft (SpO
2), og sialylert karbohydrat antigen (KL-6) verdier, som ble målt som indirekte indekser av IPF status, var for det meste stabil i observasjonsperioden.
Pulmonale funksjonstester resultatene er oppsummert i fig. 3. Postoperative lungefunksjonstester var tilgjengelig for pasienter 5 til 9, og hos disse pasientene, nedgangen i postoperativ prosent av forventet normal vital kapasitet og prosent av forventet normal forsert ekspiratorisk volum i ett sekund ble ansett for å være kompatibel med de utførte lunge resections .
i disse pasientene, både prosent av forventet normal vital kapasitet (% VC) og prosent av forventet normal forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV
1,0%) ble redusert etter lungestasjonsberegninger.
Diskusjoner
Behandling for pasienter med lungekreft kombinert med IPF er problematisk siden idiopatisk eller iatrogen AE kan oppstå etter ulike kreftbehandlinger. I tilfelle av kjemoterapi, de tidligere rapporterte tilfeller av behandlingsrelatert AE varierte fra 5,6% til 21% i Japan [19], [20]. Hyppigheten av AE følgende konvensjonell strålebehandling for IPF pasienter er rapportert å være rundt 25% i Japan [21], [22]. Derfor er konvensjonelle strålebehandling anses å være kontraindisert i pasienter IPF. Indikasjonen for stereotactic kroppen strålebehandling er fremdeles kontroversiell [23]. Epidermal vekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase-inhibitorer er også kontraindisert i pasienter med IPF.
Som for kirurgisk fjerning, har det blitt rapportert at postoperativ mortalitet og morbiditet for store pulmonal reseksjon er vesentlig høyere i pasienter med IPF. Også den langsiktige resultater tendens til å være dårlig på grunn av den høye forekomsten av andre primær lungekreft, så vel som den fattige naturlige historie IPF seg selv. Likevel, i dag er det ingen bevis som tyder på at kirurgisk fjerning er kontraindisert hos lungekreftpasienter med IPF, spesielt hvis IPF ikke anses å være raskt progressive på tidspunktet for lungekreft diagnose [24], [25], [26] . I lys av disse kliniske data, mener vi at muligheten for kirurgisk reseksjon bør tilbys IPF pasienter med resectable lungekreft, hvis pasienten forstår og er villig til å akseptere risikoen.
Enhver behandlingsform med en potensial til å dempe AE bør aktivt søkt. Behandling av AE har generelt bestått av høydose kortikosteroider med empirisk suksess hos noen pasienter, men det finnes ingen data fra kontrollerte studier for å bevise sin effekt [18], [27]. Det er heller ingen kjente midler som kan gi profylakse for AE. Videre er det ingen etablert prediktive indekser for AE [18]. Selv om de nøyaktige mekanismer er enda ikke klarlagt, har det blitt rapportert at progresjon av IPF er knyttet til produksjon av faktorer så som MCP-1 (monocytt kjemotaktisk protein-1) [28], og TGF-beta (transformerende vekstfaktor beta) [10], [29]. Ulinastatin ble først karakterisert som en protease-inhibitor, men effekten synes å være mangeartet. Nylig ble det foreslått at serumkonsentrasjonen av både MCP-1 og TGF-beta ble undertrykket ved administrering av 9 x 10
5 enheter ulinastatin hos pasienter med bindevevssykdom assosiert lungefibrose [14], [15]. Vi vurderte at administrasjon av ulinastatin på denne dosen kan redusere forekomst og /eller alvorlighetsgraden av AE etter lunge reseksjon. Siden denne dosen er tre ganger den maksimale godkjente dosen av ulinastatin i Japan, ble denne studien gjort for å teste sikkerheten og muligheten for denne dosen i lungekreft pasienter med IPF etter lunge reseksjon.
I denne studien, selv om studiepopulasjonen er liten, ulinastatin administrasjon etter lunge reseksjon ble ansett for å være trygg i alle pasienter. Dens intravenøs administrasjon under den postoperative perioden ble også ansett for å være gjennomførbart. Ytterligere akkumulering av data ved en dose på 9 x 10
5 enheter ulinastatin er planlagt for å evaluere effekten. I fremtidige studier, vil det være optimalt å inkludere en sammenlignende kontrollarmen. Men kjøp av pasientenes samtykke i slike studier er forventet å være vanskelig på grunn av ekstremt dårlig resultat etter forverring av IPF, og den relativt høye sikkerhetsprofilen til ulinastatin. En større skala en-arm studie kan være mer realistisk.
Hjelpemiddel Informasjon
Protocol S1.
Trial Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029053.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
CONSORT Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029053.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle pasientene som deltok i denne studien og deres familier.
