Abstract
Formål
Å vurdere faktorer som påvirker bruk og forsinke ≥8 uker med adjuvant kjemoterapi og virkningen av cellegift bruk og forsinkelse på overlevelse.
Metoder
Mellom 2005 og 2012, påfølgende pasienter med stadium II og III tykktarms kreft som ble behandlet med stor kurativ reseksjon ble registrert.
Resultater
Blant 750 pasienter med stadium II (n = 318) og III (n = 432) sykdom, 153 (20,4%) gjorde ikke mottar kjemoterapi. Blant 597 pasienter med adjuvant kjemoterapi, 31 (5,2%) begynte kjemoterapi 8 uker eller mer etter operasjonen. Faktorer assosiert med ikke får kjemoterapi var: alder ≥80 år (hazard ratio [HR] = 5,2), American Society of Anestesileger scorer ≥3 (HR = 1,9), underliggende cerebrovaskulær sykdom (HR = 1,7), stadium II sykdom (HR = 2.0), tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner (HR = 2,2), eller intensivavdeling opptak (HR = 2,4). Faktorer assosiert med kjemoterapi forsinkelse ≥8 uker var: mannlig kjønn (HR = 4,2), rektal primær kreft (HR = 5,4), eller tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner (HR = 2,5). Uavhengige prognostiske faktorer for total overlevelse inkludert TNM III scenen (HR = 2,04) og kjemoterapi forsinkelses ≥8 uker (HR = 0,39) eller 8 uker (HR = 0,22). Uavhengige prognostiske faktorer for tilbakefall overlevelse var TNM III scenen (HR = 2,26) og kjemoterapi forsinkelse. 8 uker (HR = 0,35)
Konklusjoner
Postoperative komplikasjoner var assosiert med både mang av og forsinket kjemoterapi. Betimelig initiering av kjemoterapi, definert som 8 uker, var et gunstig prognostisk faktor for generelle og tilbakefall overlevelse. For å øke andelen av pasienter som får kjemoterapi og rettidig initiering av kjemoterapi, bør kirurgiske komplikasjoner minimeres etter kurativ reseksjon
Citation. Kim IY, Kim BR, Kim YW (2015) Faktorer som påvirker bruk og Delay (≥8 uker) av adjuvant kjemoterapi etter tykktarmskreft kirurgi og virkningen av kjemoterapi-bruk og Forsinkelse på onkologisk utfall. PLoS ONE 10 (9): e0138720. doi: 10,1371 /journal.pone.0138720
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Algarve, Portugal
mottatt: 6 april 2015; Godkjent: 02.09.2015; Publisert: 18.09.2015
Copyright: © 2015 Kim et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Den aktuelle data kommer fra institusjonelle database og inneholder konfidensiell pasientinformasjon. Pasienter ikke godkjenne distribusjon av deres informasjon til publikum. Vår Institutional Review Board (Wonju Severance Christian Hospital) begrenser data distribusjon av etiske grunner og disse restriksjonene er i tråd med vedtatt samtykke prosedyren. Alle data er tilgjengelig på forespørsel. Interesserte forskere kan sende forespørsler om data til tilsvarende forfatteren
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har ingen konkurrerende interesser å erklære
Innledning
Kurativ kirurgisk reseksjon er den primære behandlingsform for tykktarmskreft. Etter reseksjon, blir adjuvant kjemoterapi utført for å redusere risikoen for metastaser og tilbakefall [1]. Selv kvantifisere de onkologiske fordelene med adjuvant kjemoterapi er vanskelig, kjemoterapi med fluorouracil og folinsyre bedrer overlevelsen med 3,6% hos pasienter med stadium II tykktarmskreft [2]. Ifølge en meta-analyse av Dube
et al
. [3], adjuvant kjemoterapi med fluorouracil bedret overlevelse ved 5% for pasienter med Dukes C tykktarmskreft og adjuvant chemoradiation terapi økt overlevelse med 9% for pasienter med Dukes B og C endetarmskreft. I 2011, bare 64% av pasienter med stadium III tykktarmskreft fått adjuvant kjemoterapi i USA [4]. Bruk av kjemoterapi er assosiert med alder, rase, underliggende sykdom, ekteskapelig og økonomisk status, og forekomsten av postoperative komplikasjoner [5].
Virkningen av forsinket kjemoterapi på overlevelse er kontroversielt på grunn av mangelen på høyt nivå bevis. Faktorer assosiert med kjemoterapi forsinkelse er alder, rase, postoperative utvinning, underliggende sykdom, histologisk grad, og sivilstand [6].
Selv om dagens National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer anbefaler adjuvant kjemoterapi for folk med stadium II og III tykktarmskreft etter operasjonen [7, 8], ikke er fastsatt retningslinjer for tid til kjemoterapi innvielse. De fleste kliniske studier favorisere oppstart av adjuvant kjemoterapi for tykktarmskreft i løpet av seks til åtte uker etter operasjonen [9, 10]. Derfor, for å en randomisert studie evaluere virkningen av forsinket kjemoterapi på pasientens overlevelse ville være uetisk.
Til dags dato, årsakene til bruk og forsinkelse av adjuvant kjemoterapi har ikke blitt grundig studert og sammenhengen mellom kjemoterapi forsinkelse og onkologisk utfall er fortsatt uklart. Denne studien forsøkte å vurdere faktorer som påvirker bruk og forsinke ≥8 uker med cellegift etter tykktarmskreft kirurgi og effekten av kjemoterapi bruk og forsinkelse på onkologiske resultater.
Metoder
Pasienter
Dette retrospektiv kohortstudie ble utført på et høyere henvisning senter etter styrke Rapportering av observasjonsstudier i epidemiologi (STROBE) retningslinjer [11]. Alle kliniske undersøkelser ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen, og ble godkjent av Institutional Review Board of Wonju Severance Christian Hospital (YWMR-14-5-099). Alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i denne studien og etikkomiteen godkjent samtykket prosedyren. Informert samtykke ble oppnådd fra alle pasienter før kirurgi. Mellom 2005 og 2012, ble 750 påfølgende pasienter som gjennomgår større reseksjon for stadium II og III tykktarmskreft registrert. Kriteriene ble histologisk bekreftet kolorektal kreft og store colorectal reseksjon med kurativ hensikt. Pasienter med stadium I og IV sykdom og de som gjennomgår R2 reseksjon for makroskopisk restsykdom eller nonresectional prosedyrer for tykktarmskreft ble ekskludert.
Endepunktene i studien
Det primære endepunktet var å identifisere faktorer som påvirker bruk og forsinkelse ≥ 8 uker adjuvant kjemoterapi etter tykktarmskreft kirurgi. Det sekundære endepunkt var effekten av bruk og forsinkelse av kjemoterapi ≥8 uker på onkologiske resultater.
Preoperativ chemoradiation terapi
Pasienter med klinisk stadium T3 eller T4 og /eller lymfeknutepositiv endetarmskreft gikk preoperativ chemoradiation terapi. En lang kursplanen ble brukt og totale stråledosen var 50,4 Gy. Stråling ble levert til hele bekkenet (45 Gy i 25 fraksjoner) med et løft til den primære tumor (5,4 Gy i 3 fraksjoner) i løpet av 5 uker. Intravenøs kjemoterapi (425 mg /m
2 5-fluorouracil og 20 mg /m
2 leucovorin) ble administrert i uke 1 og 5 av strålebehandling.
Kirurgi, adjuvant behandling, og følge opp
Etter standardiserte preoperative forberedelser, standard kirurgiske prosedyrer ble utført. Komplett mesocolic excision for tykktarmskreft og total mesorectal excision for endetarmskreft ble utført ved hjelp av standard kirurgiske prosedyrer.
Etter utvinning fra kirurgi, alle pasienter med stadium II og III sykdom ble anbefalt å kjemoterapi i henhold til NCCN retningslinjer. Alle saker ble diskutert på ukentlige tverrfaglige team møter. Oksaliplatin eller irinotecan-holdige regimer ble ansett for stadium II pasienter med høy risiko funksjoner (svulster som var T4 eller histologisk grad 3 eller 4, peritumoral lymphovascular engasjement, tarmobstruksjon, T3 lesjoner med lokalisert perforering, positiv reseksjon margin, eller perinevral invasjon) . Kjemoterapiregimer inkludert fluoropyrimidin (FU med folinsyre og kapecitabin) alene eller i kombinasjon med oxaliplatin (FOLFOX) /irinotecan (FOLFIRI).
Adjuvant stråling ble brukt for pasienter med stadium II og III endetarmskreft. Adjuvant strålebehandling ble utført som følger. Fluorouracil-basert kjemoterapi besto av 425 mg /m
2 av 5-fluorouracil og 20 mg /m
2 av folinsyre i 5 dager hver 28. dag i seks sykluser. Strålebehandling ble utført etter den andre runden av kjemoterapi og besto av 50,4 til 54 Gy leveres i 28 til 30 fraksjoner.
Alle kirurgiske pasienter ble registrert i en egen kolorektal database og følges på 3- eller 6-måneders intervall for de første 5 årene og deretter årlig etterpå.
Utfallsmål
Tid til kjemoterapi ble definert som varigheten fra kirurgi til oppstart av adjuvant kjemoterapi. Kjemoterapi forsinkelse ble definert ved hjelp av 8 uker som cutoff. Postoperative komplikasjoner ble definert som hendelser som krevde ytterligere behandling innen 30 dager etter operasjonen, basert på Clavien-dindo klassifisering. Omdannelse til åpen kirurgi ble definert som fullføring av planlagte kirurgiske prosedyrer ved bruk av en konvensjonell laparotomi innsnitt. Behandlingsrelaterte variabler som intensivavdeling (ICU) vesenet eller blodoverføringer ble inkludert i analysen når de ble pålagt innen 48 timer etter primær kirurgi. Den 48-timers grensen søkt å vurdere intrapasient byrder i stedet for postoperative komplikasjoner. Vi antok at ICU innleggelse eller overføring innen 48 timer indikerte umiddelbar kirurgisk stress.
Statistisk analyse
Alle statistiske analyser brukes MedCalc statistisk programvare versjon 15.2.2 (MedCalc Software bvba, Oostende, Belgia) og IBM SPSS Statistics for Windows, versjon 21.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Kategoriske variabler ble beskrevet av frekvenser og prosenter og sammenlignet ved hjelp av khikvadrattest eller Fishers eksakte test som passer. Kontinuerlige variabler ble beskrevet som gjennomsnitt og standardavvik og analysert av Student
t
-test. Faktorer assosiert med bruk og forsinkelse av kjemoterapi ble identifisert ved logistikkregresjonsanalyse. Overlevelsesanalyse var ved Kaplan-Meier metoden med log rank tester og Cox proporsjonal risikomodell. En
p
-verdi. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Detaljer om adjuvant kjemoterapi
Blant 750 pasienter med stadium II (n = 318) eller III (n = 432) sykdom, ble adjuvant behandling utført i 597 (79,6%). Blant 597 pasienter med adjuvant kjemoterapi, 31 (5,2%) fikk kjemoterapi 8 uker eller mer etter operasjonen. Detaljerte kjemoterapi data er presentert i tabell 1.
Faktorer assosiert med ingen bruk av adjuvant kjemoterapi
Basert på multivariat analyse, faktorer assosiert med ikke får kjemoterapi var alder ≥80 år (fare ratio [HR] = 5,2), American Society of Anestesileger (ASA) score ≥3 (HR = 1,9), underliggende cerebrovaskulær sykdom (HR = 1,7), stadium II sykdom (HR = 2,0), tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner (HR = 2,2 ) og ICU opptak (HR = 2,4). Bruken av preoperative chemoradiation for endetarmskreft økt bruk av hjelpekjemoterapi (11,4% vs. 4,6%, p = 0,012). Men i multivariat analyse, dette var ikke en faktor for bruk av kjemoterapi (tabell 2).
Faktorer assosiert med adjuvant kjemoterapi forsinkelse
Basert på multivariat analyse, faktorer som påvirker kjemoterapi forsinkelse ≥8 ukene var mannlige kjønn (HR = 4,2), rektal primær kreft (HR = 5,4), og tilstedeværelsen av postoperative komplikasjoner (HR = 2,5). Bruken av preoperativ chemoradiation behandling for kreft i endetarmen ikke påvirke adjuvant kjemoterapi forsinkelse. Utbredelsen av adjuvant kjemoterapi var 19,4% hos pasienter med 8 eller flere uker og 11% hos pasienter som fikk behandling i mindre enn 8 uker (Tabell 3).
oncologic resultater ved bruk og forsinkelse av adjuvant kjemoterapi
5 års samlet overlevelse var 39,4% i nei-kjemoterapi gruppen, 56,5% i ≥8 ukers gruppen og 80,1% i åtte-ukers (p 0,001) (fig 1 ). Den 5-årige tilbakefall-fri overlevelse var 44,8% i nei-kjemoterapi gruppen, 39,6% i ≥8-ukers forsinkelse gruppen og 71,2% i åtte-ukers (p 0,001) (fig 2).
Fem års priser ved gruppe: 39,4% nei kjemoterapi; 56,5% forsinkelse ≥8 uker; 80,1% 8 uker (p 0,001)
Fem års priser ved gruppe. 44,8% nei kjemoterapi; 39,6% forsinkelse ≥8 uker; 71,2% 8 uker (p 0,001).
Prognostiske overlevelsesfaktorer av Cox proporsjonal hazard modellering
Uavhengige prognostiske faktorer for total overlevelse omfattet TNM III scenen (HR = 2,04) , kjemoterapi bruk (etter ≥8 uke: HR = 0,39 og innenfor 8 uker: HR = 0,22). Uavhengige prognostiske faktorer for tilbakefall overlevelse var TNM III scenen (HR = 2,26) og kjemoterapi bruk. (Innen 8 uker, HR = 0,35) (tabell 4)
Diskusjoner
De store funnene i denne studien var at ulike faktorer påvirket mangel på kjemoterapi (alder, ASA score, underliggende cerebrovaskulær sykdom, stadium II sykdom, postoperative komplikasjoner, og ICU opptak) og forsinkelse av kjemoterapi (male, endetarmskreft, og postoperativ komplikasjoner), med unntak av postoperative komplikasjoner. Både mangel på kjemoterapi og forsinkelse ≥8 uker negativt påvirket samlet og tilbakefall overlevelse. Betimelig initiering av kjemoterapi ( 8 uker) var en gunstig prognostisk faktor for generelle og tilbakefall overlevelse
Faktorer forbundet med bruk av adjuvant kjemoterapi
Ulike faktorer var assosiert med bruk. av adjuvant kjemoterapi. Eldre pasienter får adjuvant kjemoterapi sjeldnere enn yngre pasienter [12, 13]. Dobie
et al product: [14] fant at frekvensen av adjuvant kjemoterapi redusert med høy alder.; i sin studie, 78,9% av pasientene i 66- til 70-åringen gruppen fikk kjemoterapi sammenlignet med 71,2% i 71- til 75-åringen gruppe, 56,3% i 76- til 80-åringen gruppe , 29,8% i 81- til 85-år gammel gruppen og 8,1% i 86 år eller eldre-gruppe. Vi observerte det samme mønsteret med nedgang i kjemoterapi bruk med økende alder.
Pasient komorbiditet er også relatert til kjemoterapi bruk. De fleste studier som måler dette utfallet bruke Charlson komorbiditet indeksen, med en høyere indeks poengsum assosiert med en lavere rate av kjemoterapi bruk [13, 15]. Brutto
et al
. [16] viste at kroniske sykdommer som hjertesvikt, kronisk obstruktiv lungesykdom og diabetes innflytelse redusert bruk av adjuvant kjemoterapi. I denne studien underliggende cerebrovaskulær sykdom var en negativ prediktor for kjemoterapi bruk.
Pasient funksjonell status er en annen viktig faktor når de vurderer kjemoterapi bruk. Alder, komorbiditet, og funksjonell status er nært knyttet til preoperativ helsetilstand. Selv om data er mangelvare på funksjonell status og bruk av kjemoterapi i en adjuvant pasienter med stadium IV sykdom og nedsatt allmenntilstand er mindre sannsynlig å få palliativ kjemoterapi [17]. Som et mål på funksjonell status, brukte vi ASA score, som er en utbredt karaktersystem for å forutsi postoperativ morbiditet og mortalitet. Vi observerte at ASA score på 3 og 4 var uavhengige negative prediktorer for bruk av kjemoterapi.
Tumor histopatologi er relatert til kjemoterapi bruk. Større antall metastatiske lymfeknuter er forbundet med hyppigere bruk av kjemoterapi [13], sannsynligvis på grunn av økte konsultasjons behov [18]. Kirurgiske og medisinske onkologer tendens til å være mer aktive i å anbefale kjemoterapi hos pasienter med høyere risiko svulster. I vår studie, ble antall metastatiske noder som ikke er relatert til bruk av kjemoterapi, men stadium III sykdom var assosiert med hyppigere bruk av kjemoterapi sammenlignet med stadium II.
Postoperative komplikasjoner resultere i langvarig pasient utvinning, lengre sykehus opphold, og en høyere sannsynlighet for reinnleggelse [19, 20]. Følgelig er nærværet av postoperative komplikasjoner assosiert med mindre hyppig bruk av kjemoterapi, [21] som ble bekreftet i denne studien.
sykehus eller lege faktorer kan også påvirke kjemoterapi bruk. Denne studien ble utført i et enkelt tertiært henvisning sentrum, som tillater god kontroll av systemiske faktorer. I vårt sykehus, ble adjuvant behandling planer basert på endelig patologi rapporter og bestemte seg etter operasjonen i ukentlige møter i tverrfaglige team. Behandlings onkologi forklarte den generelle adjuvant behandling plan og beregnet prognosen for pasienten. Pasienter og familie valgte deretter om du ønsker å motta adjuvant kjemoterapi og noen nektet videre behandling. Vi var i stand til å vurdere hyppigheten av pasienten avslag. I tillegg sosioøkonomisk status og rase /etnisitet, ekteskapelig status, område bosted og inntekt påvirker bruk av kjemoterapi [5, 12, 22, 23].
Faktorer knyttet til forsinkelse av adjuvant kjemoterapi
Eldre alder, svart rase, langvarig postoperativ utvinning, alvorlig komorbiditet, avansert histologisk grad, og ugifte status er assosiert med forsinkelse av adjuvant kjemoterapi [19, 22, 24]. I denne studien, tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner var en uavhengig prediktor for kjemoterapi forsinkelse. I forsinket kjemoterapi gruppen, 90,3% var menn (
vs
. 62,5% i nondelayed gruppen), 83,9% hadde endetarmskreft (
vs
. 43,6% i nondelayed gruppe), 58,1% erfarne postoperative komplikasjoner (
vs
. 26,9% i nondelayed gruppen) og 25,8% hadde anastomotic lekkasje (
vs
. 2,8% i nondelayed gruppe). Disse faktorene så ut til å være relatert til kirurgiske resultater. Mann sex er en velkjent risikofaktor for anastomotic lekkasje etter endetarmskreft kirurgi [25]. Derfor bør kirurger være klar over skadelig effekt av postoperative komplikasjoner i tide til kjemoterapi innvielse.
Institutional forsinkelse mellom interdepartemental konsultasjoner har blitt foreslått som en annen faktor knyttet til kjemoterapi forsinkelse [6]. I denne studien, alle inkluderte pasienter ble operert i våre sykehus og ble diskutert på tverrfaglige team møter. Følgelig effekten av institusjonelle forsinkelsen var sannsynlig å være liten.
oncologic utfall knyttet til bruk og forsinkelse av kjemoterapi
Adjuvant kjemoterapi forbedrer samlede og tilbakefall-free priser for overlevelse i stadium II og III kolorektal kreft [12]. En meta-analyse viste at mer enn 8 uker forsinket til adjuvant kjemoterapi i stadium III tykktarmskreft forverret total overlevelse [22]. Men Zeig-Owens
et al
. [23] viste at en kjemoterapi forsinkelse på mer enn 45 dager ikke var assosiert med overlevelse av pasienter med stadium II og III tykktarmskreft. Ytterligere strids er over definisjonen av forsinkelsen, som har blitt definert som 45 dager [23, 26], 8 uker [27-29], og 3 måneder [19] i forskjellige studier. I denne studien, forsinkelse av kjemoterapi ≥8 uker viste onkologiske fordeler i form av total overlevelse sammenlignet med ingen kjemoterapi, men ingen fordeler i tilbakefall overlevelse. Betimelig initiering av kjemoterapi i 8 uker var en gunstig prognostisk faktor for generelle og tilbakefall overlevelse. Postoperative komplikasjoner er foreslått å være risikofaktorer for dårligere onkologiske resultater [30]. I denne studien ble kirurgiske komplikasjoner forbundet med mangel på og forsinkelse av kjemoterapi, men var ikke en prognostisk faktor. Denne studien brukte 8 uker som cutoff for kjemoterapi forsinkelse. Denne beslutningen var basert på helseforsikring omtale Assessment Service of South Korea hevder data på tide å kjemoterapi start hos pasienter med tykktarmskreft. I Korea, dersom pasienter ikke mottar adjuvant kjemoterapi eller gjennomgå kjemoterapi etter mer enn 8 uker, må behandlende leger varsle en offentlig etat.
Denne studien ble begrenset av sin single-center, retrospektiv design. I tillegg data om kjemoterapi dosereduksjon eller seponering var ikke tilgjengelig. Selv om alle medisinske poster ble gjennomgått, erkjenner vi at noen behandlingsrelaterte hendelser som ICU innleggelse eller transfusjon kunne ha vært savnet.
I sammendraget, vi identifisert faktorer assosiert med ikke får kjemoterapi eller opplever en ≥8-uke forsinkelse til kjemoterapi i en adjuvant behandling etter kirurgi for stadium II eller III tykktarmskreft. Blant de faktorer som er undersøkt, er tilstedeværelsen av postoperative komplikasjoner korrelert med både ikke mottar og forsinkelse av kjemoterapi. Betimelig initiering av kjemoterapi ( åtte uker postoperativt) var en gunstig prognostisk faktor for generelle og tilbakefall overlevelse. For å øke andelen av pasienter som får kjemoterapi og rettidig initiering av kjemoterapi, bør kirurgiske komplikasjoner minimeres etter kurativ reseksjon.
Takk
Vi vil gjerne takke professor Jee Hyun Kong (Institutt for Hematology- Oncology), Hyun Soo Kim (Department of Internal Medicine), Jong Young Lee (Department of Radiation Oncology), og Seung Whan Cha (Department of Radiology) for sine innsiktsfulle kommentarer til dette manuskriptet og støtte i tverrfaglige team møter. Dette manuskriptet ble presentert på 2015 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinale Kreft Symposium (15 til 17 januar 2015, i San Francisco, California). Vår Institutional Review Board har etiske restriksjoner om data distribusjon; Disse restriksjonene er i tråd med vedtatt samtykke prosedyren. Alle data er tilgjengelig på forespørsel. Interesserte forskere kan sende dataforespørsler til tilsvarende forfatteren.
