Abstract
Bakgrunn
statinbehandling reduserer risikoen for okklusiv vaskulære hendelser, men det er fortsatt usikkerhet om mulige effekter på kreft. Vi søkte å gi en detaljert vurdering av eventuelle effekter på kreft av å senke LDL-kolesterol (LDL-C) med et statin ved hjelp av individuelle pasientjournaler fra 175.000 pasienter i 27 store statin forsøk.
Metoder og funn
Egne registreringer av 134,537 deltakere i 22 randomiserte studier med statin versus kontroll (median varighet 4,8 år) og 39,612 deltakere i 5 studier med mer intensiv kontra mindre intensiv statinbehandling (median varighet 5,1 år) ble oppnådd. Redusere LDL-C med et statin i ca 5 år hadde ingen effekt på nylig diagnostisert kreft eller død av slik kreft i enten prøvelser av statin versus kontroll (kreftforekomst: 3755 [1,4% per år [py]] versus 3738 [1.4 % py], RR 1,00 [95% CI 0,96 til 1,05]; kreftdødelighet: 1365 [0,5% py] versus 1358 [0,5% py], RR 1,00 [95% KI 0,93 til 1,08]) eller i studier med mer versus mindre statin (kreftforekomst: 1466 [1,6% py] vs 1472 [1,6% py], RR 1,00 [95% CI 0,93 til 1,07]; kreftdødelighet: 447 [0,5% py] versus 481 [0,5% py], RR 0,93 [95% KI 0,82 til 1,06]). Dessuten var det ingen holdepunkter for noen effekt av å redusere LDL-C med statin terapi på kreftforekomst eller dødelighet på noen av 23 individuelle kategorier nettsider, med økende års behandling, for ethvert individ statin, eller i en gitt undergruppe. Spesielt blant personer med lav baseline LDL-C ( 2 mmol /L), var det ingen bevis for at ytterligere LDL-C reduksjon (fra ca 01.07 til 01.03 mmol /L) økt kreftrisiko (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py];. RR 0,92 [99% CI 0,76 til 1,10])
Konklusjoner
i 27 randomiserte studier, en median på fem år med statinbehandling hadde ingen effekt på forekomsten av, eller dødelighet av, alle typer kreft (eller summen av all kreft)
Citation. Kolesterol Behandling Trialists «(CTT) Samarbeid (2012) Mangel på effekten av å senke LDL kolesterol på kreft: Meta-Analysis av individdata fra 175.000 personer i 27 randomiserte studier av statinbehandling. PLoS ONE 7 (1): e29849. doi: 10,1371 /journal.pone.0029849
Redaktør: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 9 september 2011; Godkjent: 05.12.2011; Publisert: 19 januar 2012
Copyright: © 2012 CTT Collaboration. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. The Clinical trial tjenesteenhet Epidemiologiske studier Unit (CTSU) i Storbritannia og nasjonal helse- og Medical Research Council Clinical Trials Centre (CTC) i Australia koordinere samarbeidet i fellesskap. Meta-analyse arbeid CTSU er støttet av den britiske Medical Research Council, British Heart Foundation, Cancer Research UK, og tidligere EU Biomed Programme. CTC er støttet av et program stipend fra Australian National Health and Medical Research Council, og et stipend fra National Heart Foundation, Australia. JE erkjenner støtte fra BHF Senter for fremragende forskning, Oxford, UK (RE /08/04). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De fleste av studiene i denne rapporten ble støttet av forskningsmidler fra produsentene av statiner (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis og Pfizer), men ingen støtte fra legemiddelindustrien har blitt mottatt denne meta-analyse arbeid.
Konkurrerende interesser: forfatterne har lest journalen politikk og har følgende konflikter: AK og JS har mottatt honorarer fra Solvay for foredrag knyttet til disse studiene. CN har jobbet som konsulent for Merck. De fleste av studiene i denne rapporten ble støttet av forskningsmidler fra produsentene av statiner (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis og Pfizer), men ingen støtte fra legemiddelindustrien har blitt mottatt denne meta-analyse arbeid. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Randomiserte studier har vist at å senke low density lipoprotein (LDL) kolesterol med et statin vesentlig reduserer risikoen for store vaskulære hendelser i et bredt spekter av mennesker [1], og at ytterligere reduksjoner i LDL-kolesterol med mer intensive statin regimer produsere ytterligere reduksjoner i risiko [2]. Statiner er i stand til å senke LDL kolesterol til godt under 2 mmol /l (80 mg /dl) i mange individer, og LDL-kolesterolkonsentrasjoner så lave som dette har vært forbundet med en økt risiko for kreft i observasjons kohortstudiene [3]. Slike foreninger har generelt blitt tilskrevet reversere kausalitet som følge av tendensen for uoppdaget kreft å senke LDL-kolesterol [4]; [5]. Tilgjengeligheten av et stort antall krefttilfeller i randomiserte studier av statiner nå tillate en objektiv vurdering av om å redusere LDL kolesterol med et statin fører til kreft.
Selv om flere publiserte tabell meta-analyser av randomiserte studier med et stort antall kreft indikerer at standard-statin regimer ikke øker den samlede risikoen for en hvilken som helst kreft i løpet av en periode på omkring 4-5 år [6] – [9], er slike analyser ikke er i stand til å adressere problemer som senke LDL-kolesterol med et statin kan øke risikoen for spesielle typer kreft. Denne muligheten hadde opprinnelig blitt oppdratt av resultatene av enkelte statin prøvelser. For eksempel, tilsynelatende utskeielser av gastrointestinal kreft i PROSPER rettssaken [10] og brystkreft i CARE rettssaken [11] vakt stor bekymring om sikkerheten av statiner, til tross for mangel på bekreftende bevis fra andre studier [1]. Videre fordi pasienter i PROSPER var i alderen 70 eller over, ble det foreslått at det kan være en økt risiko for kreft blant eldre mennesker.
Kolesterol Behandling Trialists «(CTT) Samarbeid har nylig rapportert analyser av effektene på store kliniske resultater av ytterligere reduksjoner i LDL kolesterol som følge av mer intensive statin regimer, og oppdaterte analyser av effekten av standard statin regimer [2]. At metaanalyse konkluderte med at det ikke var noen generelle holdepunkter for eventuelle overskytende risiko for kreft, eller kreftdødelighet, assosiert med statinbehandling. Det er imidlertid et behov for en mer detaljert vurdering av spesifikke typer av cancer for å bestemme om å senke LDL-kolesterol og statiner kan øke eller redusere risikoen for ulike kreftformer, så vel som et behov for en mer detaljert vurdering av hvorvidt å senke LDL kolesterol til meget lave konsentrasjoner kan øke risikoen for kreft. Denne rapporten, som omfatter individuelle pasientdata for over 10 000 krefttilfeller blant 175 000 deltakere i 27 statin studier (inkludert en rettssak ikke tilgjengelig i forrige analyse [12] og 5 studier med vurdering av mer krevende LDL-senkende behandling [13] – [17]) har som mål å gi en slik vurdering
metoder
metodene av kolesterolet Behandling Trialists «Collaboration har blitt beskrevet i detalj tidligere [1];. [2]; [18]. Trials var kvalifisert for inkludering hvis: (i) den viktigste effekten av intervensjonen var å senke LDL kolesterol, (Ii) ingen andre forskjeller i risikofaktoren modifikasjon var ment; og (iii) minst 1000 deltakere skulle bli rekruttert med minst 2 års behandlingsvarighet [2]. Hver prøve leveres enkelte pasient data som ble sjekket sentralt, omkodet til et standardformat for analyse, oppsummert og verifiseres av trialists.
De aktuelle analysene er av forekomsten av kreft og for å dø av kreft. Kreft ble kodet med 9
th revisjon av International Classification of Disease (ICD-9), og inndelt i 23 detaljerte og 7 brede kategorier av nettsteder (Tabell S1): gastrointestinale (ICD9 140-159); urin (179-189); åndedretts (160-163, 165); kvinnelige bryst (174), hematologisk (200-208), melanom (172); og andre spesifiserte eller uspesifiserte områder (andre koder i ICD-9 140-209). Ikke-kritiske non-melanom hudkreft (173), godartede svulster (210-229), kreft i situ (230-234) og svulster med usikkert (235-238) eller uspesifisert (239) natur ble ekskludert, som var fatalt kreft er kjent for å være tilbakefall av primære svulster diagnostisert før randomisering og dødsfall fra slike tilbakefall. (Under detaljert koding prosess som gjennomføres for disse analysene, mindre korreksjoner til tidligere publiserte resultater [2] ble laget for flere av forsøkene.) Hoved planlagte analysene var effekten av statinbehandling på bestemte kategorier av primære kreft, og på kreftforekomst (og kreftdød) inndelt etter år med oppfølging, LDL-kolesterol, alder, kjønn og andre karakteristika ved studiestart.
statistiske metoder
Analyser skulle omfatte alle randomiserte pasienter uavhengig av om de fått sin tildelte behandling ( «intention to treat»). Den primære metaanalyser var av virkningene på kreft arrangement priser i hvert forsøk beregnet som logrank (
o-e
) og dens varians (
v
) for første hendelsene [2]. Analyser ble utført både vektet og uvektet for den absolutte LDL kolesterol forskjell i hvert forsøk på ett år (
d
mmol /L) [2]. I en meta-analyse av flere studier loggen av prisen ratio per mmol /L (log RR) er beregnet som S /V med varians 1 /V (og dermed med 95% CI av S /V ± 1 · 96 /√V), hvor S er summen over all utprøving av
d (o-e) Hotell og V er den sum over alle studier med
d
2v
. (For uvektede analyser,
d
er utelatt fra disse formlene.) I subgruppeanalyser av baseline LDL kolesterol konsentrasjon,
relevant
baseline lipidverdier i forsøkene sammenligne mer kontra mindre intensiv statinbehandling er de som ble oppnådd på den mindre intensive regime. Imidlertid, i tre av disse studiene [13]; [15]; [16], statinbehandling ble stoppet før randomisering, slik at verdiene på randomisering (dvs. av statin behandling) har en tendens til å være overvurderinger av de aktuelle verdiene. De relevante utgangsverdiene for disse 3 forsøkene ble derfor beregnet ved å multiplisere verdiene ved randomisering av gjennomsnittlig proporsjonal reduksjon i LDL kolesterol observert på ett år blant de tildelt mindre intensiv diett. Proporsjonale risikoreduksjoner i ulike undergrupper ble sammenlignet med standard χ
2 tester for heterogenitet eller eventuelt trend. For å hjelpe tillate flere underavdelinger, bare sammendrag rente forholdstall (angitt med åpne diamanter i tallene) har 95% konfidensintervall (CIS); alle andre renteforhold har 99% CIS. Analysene ble gjort ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS Institute, Cary) og R-versjon 2.11.1 (www.R-project.org)
Resultater
enkelte deltaker data var tilgjengelige fra 27 studier av statinbehandling involverer 174 149 deltakere (22 studier med statin versus kontroll [inkludert en rettssak, CORONA [12], som ikke tidligere er tilgjengelige for andre analyse syklus [2]] og 5 studier med mer versus mindre statin) (tabell 1). (Enkelte deltaker data var utilgjengelig for disse analysene fra bare to kvalifiserte studier med 6331 deltakere. SPARCL [19], og GREACE [20]) For meta-analyser av statin versus kontroll gjennomsnittlig baseline LDL-kolesterol var 3,70 mmol /L , var gjennomsnittlig LDL kolesterol forskjell på ett år var 1,08 mmol /L, og median oppfølging varighet blant overlevende var 4,8 år. For meta-analyser av mer kontra mindre intensiv statinbehandling, vektet gjennomsnittlig baseline LDL-kolesterol var 2,53 mmol /L, vektet gjennomsnittlig LDL kolesterol forskjell på ett år var 0,51 mmol /L, og vektet median oppfølging varighet blant overlevende var 5,1 år.
kreft diagnostisert etter randomisering
Første kreft etter randomisering ble registrert i de 22 studier med statin versus kontroll blant 3755 (1,4% per år [py]) av 67 258 deltagere tildelt statinterapi versus 3738 (1,4% py) av 67 279 bevilget kontroll, noe som tilsvarer en hastighet forhold på 1,00 (95% CI 0,96 til 1,05), eller en LDL-vektet hastighet forhold på 1,00 (95% CI 0,96 til 1,04 ) per 1 mmol /l LDL-kolesterolreduksjon (figur 1). I 5 studier med mer kontra mindre intensiv statinbehandling, ble første kreft etter randomisering registrert blant 1466 (1,6% py) av 19 829 deltakere bevilget mer intensiv versus 1472 (1,6% py) på 19 783 bevilget mindre intensiv behandling (figur 1) Dette tilsvarer en hastighet ratio (RR) på 1,00 (95% CI 0,93 til 1,07), som var ekvivalent til en LDL-vektet hastighet forhold på 1,02 (95% CI 0,89 til 1,18) per 1 mmol /l LDL-kolesterolreduksjon (figur 1). Tar alle 27 studiene sammen, var det ingen bevis for at å senke LDL-kolesterol økte den totale forekomsten av kreft (RR 1,00, 95% KI 0,96 til 1,04).
I venstre panel, uvektet rente forholdstall (RR) er plottet for hvert forsøk på sammenligning av første hendelsen priser mellom tilfeldig tildelt behandlingsgruppene, sammen med sine 99% konfidensintervall (cIS). Forsøkene er organisert i henhold til den absolutte reduksjon i LDL-kolesterol ved en periode innenfor hver type prøve sammenligning (statin versus kontroll og mer versus mindre statin). I panelet til høyre, er rente forholdstall vektet per 1 mmol /l LDL kolesterol forskjell på 1 år. Totaler og delsummer, sammen med sine 95% CIS, er angitt med åpne diamanter.
På samme måte var det ingen bevis for eventuelle overskytende i nydiagnostiserte kreftformer som resulterte i døden i enten type studie (figur 2). Tjueen av de 22 studiene av statin versus kontroll gitt opplysninger om kreftdødelighet. I disse studiene 1365 pasienter tildelt statin versus 1358 pasienter tildelt kontroll døde av kreft (RR 1,00 [95% KI 0,93 til 1,08], eller en LDL-vektet rente ratio på 1,00 [95% KI 0,93 til 1,07] per 1 mmol /L LDL kolesterol reduksjon), mens i 5 studier med mer kontra mindre intensiv statinbehandling, 447 pasienter bevilget mer intensiv versus 481 pasienter tildelt mindre intensiv behandling døde av kreft (RR 0,93 [95% KI 0,82 til 1,06], som tilsvarer en LDL-vektet rente ratio på 0,88 [95% KI 0,67 til 1,15] per 1 mmol /l LDL kolesterol reduksjon). Tar alle prøvelser sammen, var det ingen bevis for at å senke LDL kolesterol økt kreftdødelighet (rate ratio 0,98 [95% KI 0,92 til 1,05]).
Symboler og konvensjoner som i Figur 1. Døde av kreft er kjent for å ha ble først diagnostisert før randomisering er utelukket.
Siden det var ingen signifikant heterogenitet blant resultatene av forsøkene for enten kreftforekomst (figur 1) eller kreftdødelighet (figur 2), og siden resultatene vektet for LDL kolesterol forskjeller mellom studiene ga nesten identiske resultater til uvektede analysene senere analyser fokusere på de uvektede resultater sett i alle 27 forsøk (separate analyser av studier med statin versus kontroll og utprøving av mer versus mindre statin kan bli funnet i støtteinformasjon).
Anatomisk stedet av kreft
Selv om det var ingen tegn til en økning i total forekomst av kreft i løpet av de 27 studier med statinbehandling, slik analyse ville være ufølsom en økning på bare en eller noen få typer av kreft. Det var imidlertid ingen holdepunkter for økt risiko for kreft på noen av 23 individuelle kategorier nettsider, enten i de 27 studiene vurderes sammen (tabell 2), eller separat i de 22 studier med statin versus kontroll eller 5 studier med mer versus mindre intensiv statinbehandling (tabell S2). Tilsvarende var det ingen tegn til økt risiko for å dø av kreft på noe enkelt område (tabell 2 og tabell S2). (Merk: De tilsynelatende reduksjon i leverkreftforekomst [7 vs 18, nominelt p = 0,05] og i dødsfall på grunn av kreft fra andre kjente nettsteder [5 vs 16, nominelt p = 0,03] blant de 5 studier med mer kontra mindre intensiv statin terapi [Tabell S2] var ikke signifikant etter justering for mangfold.)
Forekomst av kreft over tid
Hvis senke LDL kolesterol var en årsak til kreft så kan det forventes at sats ratio for første kreft i hvert år med oppfølging ville tendens til å øke over tid. Det var imidlertid ingen bevis for en utvikling i retning av en økende relativ risiko for en første kreft i alle 27 forsøk (trend p = 0,57, figur 3), eller separat i de 22 studier med statin versus kontroll eller 5 studier med mer versus mindre statin (figur S1). Tilsvarende var det ingen tegn til noen slike tendenser i tilsvarende analyser av kreftdødelighet (trend p = 0,64 for alle 27 studier: Figur 3 og Figur S2).
Symboler og konvensjoner som i Figur 1.
LDL kolesterol før behandling
Hvis lav LDL kolesterol konsentrasjon er en årsak til kreft da man kunne forvente å se en trend mot større renteforhold blant de med lavere LDL kolesterol før behandling. Men, om noe, var det færre kreft blant deltakerne med lavere LDL kolesterol som ble tildelt statin eller flere intensive statin regimer (trend p = 0,07; Figur 4 og Figur S3). For eksempel, blant personer med baseline LDL kolesterol mindre enn 2,00 mmol /L på kontroll eller mindre intensiv statin diett, ytterligere LDL kolesterol reduksjon med et statin eller mer intensiv statin regime (fra ca 1,7 mmol /L til 1,3 mmol /l) var forbundet med en ikke-signifikant 8% reduksjon i forekomsten av kreft (381 [1,6% py] sammenstilt med 408 [1,7% py]; RR = 0,92, 99% CI 0,76 til 1,10) (figur 4). I analyser av dødsfall på grunn av kreft, ble et lignende mønster observert med, om noe, mindre RR observert blant de med lavere LDL kolesterol nivåer (trend p = 0,008 for alle 27 studier sammen, figur 4 og figur S4). Disse foreslåtte trendene var ikke-signifikant etter justering for multippel testing imidlertid.
Symboler og konvensjoner som i figur 1. For å konvertere fra mmol /L til mg /dL dividere med 0,02586.
alder, kjønn og andre karakteristika ved baseline
PROSPER utprøving av pravastatin versus placebo gjennomført blant personer i alderen 70 eller eldre hadde tidligere rapportert en økt risiko for gastrointestinal kreft blant statin tildelt pasienter [10]. Men, i dagens meta-analyse, var det ingen bevis for en økt risiko for eventuelle kreft blant eldre mennesker (figur 5), selv blant de i alderen ≥75 i utgangspunktet (721 [2,6% py] statin /flere statin versus 689 [ ,,,0],2,4%] kontroll /mindre statin, RR = 1,05, 99% KI 0,92 til 1,21) (Figur 5 og Figur S5). Det var heller ingen signifikant trend i retning av økende rente forholdstall med høy alder (trend p = 0,34: Figur 5). Tilsvarende, i analyser av kreftdødelighet, var det ingen tegn til økt risiko for å dø av kreft hos eldre mennesker og ingen tegn på en økende trend i prisen ratio for kreftdød med økende alder (Figur 5 og Figur S6). Pris forholdstall var også lik blant menn og kvinner for både kreftforekomst (heterogenitet p = 0,08, figur 5) og for død av kreft (heterogenitet p = 0,66, figur 5), og var også lik på tvers av en rekke andre karakteristika ved baseline (Tall S7 og S8). (Merk: Den tilsynelatende trend mot kreft overflødig blant folk med diabetes [heterogenitet p-verdi = 0,009: Figur S7] var ikke signifikant etter justering for multippel testing.)
Symboler og konvensjoner som i Figur 1.
Type statin
i de 22 studiene som sammenlignet statinbehandling versus kontroll, rente forholdstall for kreftforekomst og død av kreft var lik uavhengig av type statin (Tall S9 og S10) . Spesielt var det ingen bevis for at renteforhold skilte mellom statiner som er hydrofile (pravastatin og rosuvastatin: kreftforekomst RR 1,02 [95% KI 0,96 til 1,08]; kreftdødelighet RR 0,99 [95% KI 0,89 til 1,09]) og statiner som er for det meste lipofile (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin: kreftforekomst RR 0,98 [95% KI 0,92 til 1,05]; kreftdødelighet RR 1,01 [95% KI 0,91 til 1,13]).
Diskusjoner
Denne meta-analyse av enkeltdeltaker data fra randomiserte studier gir betryggende bevis for at å redusere LDL kolesterol med statin terapi i løpet av en behandlingsperiode på fem år ikke er forbundet med økt risiko for å utvikle en ny kreft eller for å dø av kreft. Spesielt gjorde det ikke viser noen overkant av bestemte typer kreft, eller utskeielser av kreft med mer langvarig eller mer intensiv senkning av LDL kolesterol, selv blant eldre mennesker. Det var heller ingen bevis for at statinbehandling reduserer risikoen for en bestemt type kreft.
Funnene i denne meta-analysen er robuste fordi de er basert på over 10.000 tilfeller av kreft og over 3500 dødsfall av kreft blant 175.000 randomiserte pasienter. I tillegg, fordi de er utledet fra individuelle pasientdata, gir de en mye mer pålitelig test av mulige effekter på kreft av å senke LDL-kolesterol med et statin enn det som tidligere har vært mulig fra tabell meta-analyser. Mens enkelte pasientdata ikke var tilgjengelig fra 2 kvalifiserte studier [19]; [20], deres inkludering ville ha hatt noen vesentlig effekt på funn: i ett av disse studiene, 57 atorvastatin-allokert pasienter og 53 tildelt placebo døde av kreft (men forekomsten av kreft ble ikke rapportert) [19], mens andre rettssaken ikke rapportere antall døds eller hendelses kreft, men det følger med bare 1600 pasienter [20].
Tidligere hadde det blitt rapportert fra observasjonsstudier i den generelle befolkningen [3] og fra ikke-randomisert analyser innen statin studier [21]; [22], som lavere nivåer av LDL-kolesterol var assosiert med høyere risiko for kreft. Den nåværende meta-analyse av randomiserte bevis unngår skjevheter som ligger i slike ikke-randomiserte sammenligninger. Videre innebærer det et stort antall individer i studier med mer intensiv statinbehandling i hvem LDL kolesterol ble redusert til lave nivåer. Følgelig er det i stand til å gi pålitelig bevis på at det ikke er noen vesentlig overskudd av kreft, selv når LDL-kolesterol blir redusert til ca 1,3 mmol /l.
Den foreliggende meta-analyse gir også forsikre at overskudd i visse typer kreft observert i noen av de enkelte studiene var sannsynlig å ha vært på grunn av spill av sjanse [23]. For eksempel, det overskytende av brystkreft observert blant kvinner tilfeldig fordelt til pravastatin i CARE studie (9 pravastatin versus 0 placebo, p = 0,004) [11], ble ikke støttet av den mye større antall kvinnelige brystkrefttilfeller i den andre 26 forsøk (264 [1,1%] statin /flere versus 244 [1,1%] kontroll /mindre; p = 0,4). Tilsvarende overskudd av gastrointestinal kreft opprinnelig rapportert i PROSPER studie (65 pravastatin versus 45 placebo, p = 0,05) [10] ble ikke støttet av resultatene i de andre studiene som vises her (1140 [1,4%] statin /mer versus 1195 [1,4%] kontroll /mindre; p = 0,2). Det har også vært foreslått, basert på observasjons og prekliniske studier som statiner kan forhindre at enkelte typer kreft (for eksempel prostata [24], øsofageal [25], kolorektal [26]). Men, igjen, gir denne meta-analysen ingen bevis til støtte for slike effekter, i hvert fall i løpet av fem år etter behandlingsstart.
En effekt av å senke kolesterolet på kreftrisikoen kan bli savnet dersom latenstid er vesentlig lenger enn behandlingsperioden undersøkt i disse studiene. Det var imidlertid ingen forslag i meta-analyse av en økende trend i den relative risiko for kreft med økende varighet av behandling i opp til seks år. Det var heller ingen forslag i flere av de enkelte studiene at kreftrisikoen økte under langvarig oppfølging i inntil ti år etter den planlagte statin behandlingsperioden [27] – [30]. For eksempel, i WOSCOP studien ble ingen forskjeller i kreftforekomst sett mellom pasienter opprinnelig avsatt pravastatin eller placebo i 5 år i løpet av de påfølgende 10 årene [27] (forsterkende resultatene av to år etter rettssaken oppfølging i lipid prøve [28]). Tilsvarende, i 4S rettssaken, ingen signifikante forskjeller i kreftforekomst ble sett mellom pasientene tildelt simvastatin eller placebo i 5 år i løpet av de påfølgende 5 års oppfølging [29]. Flere nylig, 5-årig post-rettssaken oppfølging av 20.000 pasienter i Heart Protection Study fant ingen økt kreftrisiko forbundet med 5 års tidligere behandling med simvastatin [30].
Konklusjon
det har vist seg tidligere at å redusere LDL kolesterol med et statin reduserer risikoen for store vaskulære hendelser med om lag en femtedel for hver 1 mmol /l reduksjon i LDL-kolesterol, og at ytterligere reduksjoner i LDL-kolesterol med mer intensiv statinbehandling råvarer ytterligere reduksjoner i fare, selv blant pasienter som allerede har LDL-kolesterolet under 2 mmol /L [2]. Denne rapporten viser nå klart at slike reduksjoner i LDL kolesterol ikke øke frekvensen av kreft eller kreft død, samlet eller på et bestemt sted, under en behandlingsperiode på ca 5 år (og mer langvarig oppfølging i noen av studiene indikerer ikke noen senere overskudd) selv blant eldre personer eller de som har kolesterolnivået redusert til svært lave nivåer. Disse funnene gir betydelig oppmuntring om sikkerhet ved bruk av flere intensive statin regimer til å senke LDL-kolesterolet vesentlig hos pasienter som fortsatt har høy risiko for store vaskulære hendelser.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Effekter av statin terapi på kreftforekomst, etter varighet av behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s001 product: (PDF)
Figur S2.
Effekter av statin terapi på kreftdødelighet, etter varighet av behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s002 product: (PDF)
Figur S3.
Effekter av statin terapi på kreftforekomst ved baseline LDL kolesterol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s003 product: (PDF)
Figur S4.
Effekter av statin terapi på kreftdødelighet ved baseline LDL kolesterol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s004 product: (PDF)
Figur S5.
Effekter av statin terapi på kreftforekomst, etter alder og kjønn
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s005 product: (PDF)
Figur S6.
Effekter av statin terapi på kreftdødelighet, etter alder og kjønn
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s006 product: (PDF)
Figur S7.
Effekter av statin terapi på kreftforekomst, av andre baseline
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s007 product: (PDF)
Figur S8.
Effekter av statin terapi på kreftdødelighet, av andre baseline
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s008 product: (PDF)
Figur S9.
Effekter av statin terapi på kreftforekomst i 22 statin vs. kontrollforsøk, etter type statin
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s009 product: (PDF)
Figur S10.
Effekter av statin terapi på kreftdødelighet i 22 statin vs. kontrollforsøk, etter type statin
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s010 product: (PDF)
Tabell S1. .
Antall pasienter med en rapport av kreft (antall kreftdødsfall), ved stedet og prøve
doi: 10,1371 /journal.pone.0029849.s011 product: (PDF)
Tabell S2.
kreftforekomst og kreftdødelighet av området, i 22 studier med statin vs. kontroll og 5 studier med mer kontra mindre statin
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s012 product: (PDF)
Takk
Skrivekomiteen
Jonathan R. Emberson
1
#, Patricia M. Kearney
2
#, Lisa Blackwell
1, Connie Newman
3, Christina Reith
1, Neeraj bhala
1, Lisa Holland
1, Richard Peto
1, Anthony Keech
4, Rory Collins
1, John Simes
4, Colin Baigent
1
1 Clinical Trial tjenesteenhet og epidemiologiske studier Unit (CTSU), Oxford, Storbritannia, etter
2 Department of Epidemiology og Public Health, University College Cork, Cork, Irland, etter
3 divisjon for endokrinologi og metabolisme, New York University Medical Center, New York, New York, USA, etter
4 National Health og Medical Research Council (NHMRC) Clinical Trial Centre, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia
#These forfattere bidratt likt til dette arbeidet.
Nåværende medlemstall på CTT Samarbeid
Medvirkende forsøk: A til Z studie (fase Z) J de Lemos, E Braunwald, M Blazing, S Murphy; AFCAPS /TEXCAPS (AirForce /Texas koronar Åreforkalkning Prevention Study) J R Downs, A Gotto, M Clearfield; ALERT (Vurdering av Lescol i Transplantasjon) H Holdaas; ALLHAT (Antihypertensiv lipidsenkende Heart Attack Trial) D Gordon, B Davis; Alliance (Aggressive lipidsenkende Innvielse avtar New Cardiac Events) M Koren; ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) B Dahlof, N Poulter, P Sever; ASPEN (Atorvastatin Study for forebygging av koronar hjertesykdom endepunkter i ikke-insulinavhengig diabetes mellitus) R H Knopp (avdøde); AURORA (En studie for å evaluere bruken av Rosuvastatin i fag på regelmessig hemodialyse: En vurdering av overlevelse og kardiovaskulære hendelser) B Fellström, H Holdaas, A Jardine, R Schmieder, F Zannad; BIP (bezafibrat Infarkt Prevention Study), U Goldbourt, E Kaplinsky; KORT (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) H M Colhoun, D J Betteridge, P N Durrington, G A Hitman, J Fuller, A Neil; 4D (Die Deutsche Diabetes dialyse studien) C Wanner, V Krane; CARE (Kolesterol og tilbakevendende hendelser Study) F Poser, L Moye, M Pfeffer; C M Hawkins, E Braunwald; CORONA (Rosuvastatin hos eldre pasienter med systolisk hjertesvikt) J Kjekshus, H Wedel, J Wikstrand; GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) -hjerte Failure L Tavazzi, A Maggioni; GISSI-Forebygging R Marchioli, G Tognoni, M G Franzosi, A Maggioni; HPS (Hjerte Protection Study) R Collins, J Armitage, A Keech, S Parish, R Peto, P Sleight; IDEAL (Incremental Nedgang i endepunkter gjennom aggressiv Lipid-senking) T R Pedersen; JUPITER (Begrunnelse for bruk av statiner i forebygging: en internasjonal studie som evaluerte Rosuvastatin) P M Ridker; LIPID (Long-term Intervensjon med Pravastatin i Iskemisk Disease) J Simes, A Keech, S MacMahon, jeg Marschner, A Tonkin, J Shaw; LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) P W Serruys; MEGA (Forvaltning av Forhøyet kolesterol i primær forebygging Group of Adult japansk) H Nakamura; Post-CABG (Post- koronar bypass Study) G Knatterud; PPP (Pravastatin Samling Project) C Furberg, R Byington; PROSPER (Prospective Study of Pravastatin hos eldre at Risk) P Macfarlane, S Cobbe, jeg Ford, M Murphy, G J Blauw, C Packard, J Shepherd; 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) J Kjekshus, T Pedersen, L Wilhelmsen; BEVISE-IT (Pravastatin eller Atorvastatin Evaluering og infeksjons Therapy) E Braunwald, C Cannon, S Murphy;
