Abstract
Bakgrunn
Forbedring i overlevelse av pasienter med tykktarmskreft er redusert i eldre enn hos yngre pasienter. Hensikten med denne studien var å undersøke om fjerning av ≥ 12 lymfeknuter kan forklare forskjeller i overlevelse mellom eldre og yngre pasienter diagnostisert med tykktarmskreft.
Metoder
I en populasjonsbasert kohortstudie ble alle pasienter (N = 41,074) diagnostisert med tykktarmskreft stadium i-III fra 2003 til 2010 fra Nederland kreft~~POS=TRUNC inkludert. Aldersgrupper ble definert som 66, 66-75 og 75 år. Hovedutfallsmålene var samlet og relativ overlevelse, sistnevnte som en proxy for sykdomsspesifikk overlevelse.
Resultater
Over en åtte år tidsperiode var det en 41,2% økning i pasienter med ≥ 12 lymfe noder fjernet, mens prosentandelen av pasienter med tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser var stabil (35,7% til 37,5%). Etter justering for pasienten og tumoregenskaper og hjelpekjemoterapi, ble det funnet at for pasienter som ≥ 12 lymfeknuter ble fjernet, sammenlignet med pasienter med 12 lymfeknuter fjernet, var det en statistisk signifikant høyere total overlevelse ( 66: HR: 0,858 (95% CI, 0,789 til 0,933), 66-75: HR: 0,763 (95% CI, 0,714 til 0,814); 75: HR: 0,734 (95% CI, 0,700 til 0,771)) og relativ overlevelse ( 66: RER: 0,783 (95% CI, 0,708 til 0,865), 66-75: RER: 0,672 (95% CI, 0.611- 0,739); 75:. RER: 0,621 (95% CI, 0,567 til 0,681)) i alle tre aldersgrupper
Konklusjoner
fjerning av ≥ 12 lymfeknuter er assosiert med en forbedring i både generelle og relativ overlevelse hos alle pasienter. Denne foreningen var sterkere hos eldre pasienter. Biologien til denne foreningen trenger nærmere avklaring
Citation. Aan de Stegge WB, van Leeuwen BL, Elferink MAG, de Bock GH (2016) Evalueringen av flere lymfeknuter i Colon Cancer er assosiert med økt overlevelse i pasienter i alle aldre. PLoS ONE 11 (5): e0155608. doi: 10,1371 /journal.pone.0155608
Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA
mottatt: 06.01.2016; Godkjent: 02.05.2016; Publisert: 19 mai 2016
Copyright: © 2016 aan de Stegge et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Dataene er . tilgjengelig fra Nederland Kreftregisteret for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data (https://www.iknl.nl/cijfers/gegevens-aanvragen)
finansiering: forfatterne fikk ingen spesifikk finansiering dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tykktarmskreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste kreftformene hos menn og kvinner [1. ]. Hvert år, over hele verden, over en million tilfeller er nylig diagnostisert og ca 600 000 pasienter dør av denne sykdommen. Som forekomsten øker med alderen, oppstår tykktarmskreft hovedsakelig hos pasienter eldre enn 65 år [2]. I Nederland, omtrent 70% av pasientene er i denne aldersgruppen når diagnostisert med tykktarmskreft, med en topp forekomst mellom 70-74 år [3]. Tykktarmskreft overlevelse har bedret seg i løpet av de siste tiårene. Men dette er bedring i overlevelse redusert hos eldre enn hos yngre pasienter [4,5]. For kolon karsinom 5-års relativ overlevelse for pasienter på 75 år og eldre er 56%, sammenlignet med 60% hos pasienter i alderen 65 til 74 år, og opp til 65% hos pasienter yngre enn 65 år [6].
nærværet av nodemetastaser på tidspunktet for kirurgisk behandling er funnet å være den viktigste determinant av prognosen hos pasienter med lokalisert tykktarmskreft [7,8]. Hvis det er nodal involvert i kreft i tykktarmen, er en pasient er kvalifisert til hjelpekjemoterapi [9]. Tilstrekkelig iscenesettelse av en svulst vil føre til rettferdig fordeling av adjuvant behandling og bedre overlevelse [10,11]. Gitt den høye lokale tilbakefall og dødelighet i stadium II pasienter med lavere antall fjernede lymfeknuter, er adjuvant kjemoterapi også egnet for disse pasientene [12]. Selv om disse såkalte høy-risiko stadium II og stadium III pasienter er kvalifisert for adjuvant behandling, spesielt hos eldre pasienter, avhenger tildelingen den skrøpelighet og komorbiditet. Antallet fjernede lymfeknuter, avhenger blant annet av størrelsen av resekterte prøven (kirurg avhengige) og nøyaktigheten av patologen. På grunn av flere grunner, fjerning av lymfeknuter avtar med alder [13].
Hensikten med denne studien var å undersøke om fjerning av flere (≥ 12) lymfeknuter kan forklare forskjeller i overlevelse mellom eldre og yngre pasienter diagnostisert med tykktarmskreft.
Metoder
data ble hentet fra Nederland kreft~~POS=TRUNC (NCR). NCR er data om nydiagnostiserte kreft siden 1989. Databasen inneholder data om over 95 prosent av pasienter diagnostisert med kreft i Nederland samle. NCR bruker samme kodesystem som Verdens helseorganisasjon (WHO) og International Association of Cancer registre (IACR). Lokale patologiske laboratorier samle de patologiske data. Alle disse laboratoriene er tilknyttet Pathologische Anatomische Landelijke Geautomatiseerd Archief (PALGA), den landsomfattende nederlandsk nettverk og register av histopatologi og cytopathology. NCR er basert på rapporter om alle nydiagnostiserte kreftformer i Nederland av PALGA. NCR inneholder detaljert informasjon om pasientenes egenskaper, diagnoseår, type kirurgi, tumor egenskaper (f.eks tumor beliggenhet, tumorstadium i henhold til UICC klassifiseringen [14], morfologi og differensiering klasse), behandling, antall fjernede lymfeknuter og antall av lymfeknutemetastaser. Tumor plassering ble definert som høyresidig inkludert transversum, venstre-sidig og sigmoid. Den sjette utgaven av TNM-klassifikasjon ble brukt for staging svulsten. Pasient vital status ble oppnådd ved å knytte NCR til kommunen register. Oppfølging ble gjennomført frem til desember 2010. For pasienter som fortsatt var i live, ble denne datoen tatt som sensurere dato; med mindre pasienten utvandret, deretter dato for utvandring ble tatt som sensurere dato.
For denne studien data fra alle pasienter diagnostisert mellom januar 2003 og desember 2010 med adenokarsinomer i tykktarmen, stadium I-III, og differensiering klasse I-III tumorer (godt dårlig differensierte), inkludert de med en ukjent differensiering klasse, ble hentet (N = 46 322). Ekskludert var pasienter med ukjent svulst plassering (n = 387), ukjent antall fjernede lymfeknuter (n = 1124), ukjent lymfe lymfeknutestatus (n = 31) og pasienter for hvem TNM-klassifikasjon ikke samsvarer med lymfen lymfeknutestatus (n = 120). Pasienter som fikk neo-adjuvant behandling ble også ekskludert (n = 908). Etter eksklusjons 41,074 pasienter var tilgjengelige for analyse, se figur 1.
Data ble hentet fra Nederland Kreftregisteret.
Ingen godkjenning fra en medisinsk Etisk Komité eller Institutional bord var nødvendig for denne studien, ettersom anonymisert og avidentifiserte data ble hentet fra Nederland Kreftregisteret.
Basert på morfologi, svulstene ble delt inn i to grupper. Den ene gruppen inneholdt adenokarsinomer og en annen gruppe inneholdt mucinkjertler svulster. Basert på kliniske retningslinjer pasienter ble også delt inn i to grupper etter antall fjernede lymfeknuter: 12 og ≥ 12. Tre pasientgrupper ble etablert basert på alder ved diagnosetidspunkt: 66 år, 66-75 år, og 75 år. Disse aldersgruppene er ofte brukt i epidemiologiske studier hos eldre pasienter med tykktarmskreft.
statistikker
Pasienter og kliniske og patologiske egenskaper ble presentert, samt endringer over tid i andelen pasienter med 12 av flere lymfeknuter fjernet per år av diagnose og andelen av pasienter med lymfeknutemetastaser pr diagnoseår stratifisert for de tre aldersgruppene ( 66 år, 66-75 år, og 75 år). Multivariate logistisk regresjonsanalyse ble utført for å identifisere de variablene som er i forbindelse med fjerning av 12 eller flere lymfeknuter.
Overlevelse ble estimert ved anvendelse av Kaplan-Meier-metode for pasientene i hvilken 12 av mer lymfe noder ble fjernet versus de hvor mindre enn 12 lymfeknuter ble fjernet, stratifisert etter aldersgruppe og sammenlignet ved bruk av log-rank tester. En multivariat Cox regresjonsanalyse ble utført for å analysere hvorvidt fjerning av 12 eller flere lymfeknuter for gitte aldersgrupper var assosiert med absolutt overlevelse. Derfor er disse variablene ble ført som interaksjons faktorer i analysen. Analysen ble justert for kovariatene med trend-signifikant effekt (
p
0,10) på univariate analysen. Alle disse analyser ble utført ved anvendelse av SPSS (versjon 20,0, SPSS Inc., Chicago, III).
Relativ overlevelse, en estimert sykdomsspesifikk overlevelse, ble beregnet som forholdet mellom den observerte priser kreftpasienter for å forventede priser i den generelle befolkningen bruker Ederer metoden [15]. Relativ overskytende risiko (RER) av døende ble estimert ved hjelp av multivariabel relativ overlevelse analyser. Stata (versjon 14) ble brukt for denne analysen
Resultater
Median alder ved diagnosetidspunktet var 72 år (IQR: 63-79; Tabell 1).. De fleste pasientene hadde stadium II kreft (44,7%), fulgt av 36,9% stadium III kreft, og 18,4% stadium I kreft.
Fra 2003 til 2010 fjerning av 12 eller flere lymfeknuter økt fra 25,8% til 67,1%. Prosentandelen økte fra 31,9% til 71,9% for pasienter yngre enn 66 år, fra 25,2% til 67,6% hos pasienter i alderen 66 til 75 år, og fra 21,4% til 62,9% hos pasienter eldre enn 75 år (figur 2). Prosentandelen av pasienter diagnostisert med lymfeknutemetastaser var ganske stabil fra 2003 til 2010: 41,9% versus 42,1% hos pasienter yngre enn 66 år, 34,9% til 37,9% hos pasienter i alderen 66 til 75 år, og 31,2% til 33,6% hos pasienter eldre enn 75 år (figur 3).
Når analysere trender over tid per aldersgruppe, fant vi ingen endringer i plasseringen av svulsten eller stadium av svulst. Likevel, prosentandelen av pasienter per aldersgruppe som får kjemoterapi holdt seg stabil over studieperioden. Prosentandelen av pasienter per aldersgruppe med 12 eller flere lymfeknuter som fikk kjemoterapi holdt seg også stabilt over tid.
Pasienter i alderen 66 til 75 år og pasienter eldre enn 75 år, hadde mindre sannsynlighet for å ha 12 eller flere lymfeknuter noder fjernet, sammenlignet med pasienter under 66 (henholdsvis OR: 0,718 (95% CI, 0,681 til 0,757) og OR 0,559 (95% CI, 0,531 til 0,589)) (tabell 2)
.
Generelt og relativ overlevelse
Total overlevelse redusert med alderen og hvis mindre enn 12 lymfeknuter ble fjernet (fig 4). Totalt fem-års overlevelse var 2% høyere for pasienter yngre enn 66 år når 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet: 81% versus 79%. Hos pasienter i alderen 66 til 75 år har denne forskjellen var 5% (71% versus 66%) og hos pasienter eldre enn 75 år var det en 8% forskjell (53% versus 45%).
* Log-rank : 3,573,
p
= 0,059; ** Log-rank: 34,937,
p
0,001; *** Log-rank: 100,427,
p
0,001.
Etter justering for kjønn, tumor beliggenhet, svulst morfologi, differensiering klasse, tumorinvasjon, tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser, diagnoseår og adjuvant kjemoterapi, ble det funnet at for pasienter som 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet i forhold til de som har mindre enn 12, var det en statistisk signifikant høyere total overlevelse i alle tre aldersgrupper, ( 66: HR: 0,858 (95% CI, 0,789 til 0,933); 66-75 : HR: 0,763 (95% CI, 0,714 til 0,814); 75:. HR: 0,734 (95% CI, 0,700 til 0,771)) (tabell 3)
etter justering for det samme pasient og tumor-egenskaper og hjelpekjemoterapi, ble det funnet at for pasienter som 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet, sammenlignet med de med mindre enn 12, var det en statistisk signifikant høyere relativ overlevelse i alle aldersgrupper ( 66: RER: 0,783 (95% CI, 0,708 til 0,865), 66-75: RER: 0,672 (95% CI, 0,611 til 0,739); 75: RER: 0,621 (95% CI, 0,567 til 0,681)) (tabell 3).
fordelen i overlevelse hos pasienter med 12 eller flere lymfeknuter var til stede i begge pasienter med høyresidig tumor og hos pasienter med en svulst stammer fra sigmoid (data ikke vist).
diskusjon
i denne store populasjonsbaserte studien av pasienter operert på tykktarmskreft fra 2003 til 2010, fant vi at over en periode på 8 år var det en økning på ca 40% hos pasienter med 12 eller flere lymfeknuter fjernet, mens prosentandelen av pasienter med lymfeknuter metastaser holdt seg stabil over denne tidsperioden. Etter justering for pasienten og tumoregenskaper og hjelpekjemoterapi, ble det funnet at for pasienter som 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet, var det en statistisk signifikant høyere samlet og relativ overlevelse i alle aldersgrupper. Denne effekten var sterkere hos eldre.
The National Comprehensive Cancer Network, amerikanske Joint Committee on Cancer, og American College of patologen anbefaler fjerning av minst 12 lymfeknuter for tilstrekkelig iscenesettelse i tykktarmskreft [7,16 ]. Fordi det er ingen klar cut-off punkt i litteraturen, den nederlandske retningslinjene sier at fjerning av 10 eller flere lymfeknuter er tilstrekkelig for tilfredsstillende iscenesettelsen [17]. Men de oppgir også at alle lymfeknutene i et eksemplar bør vurderes. Den første rasjonelle er at fjerning av flere lymfeknuter vil forbedre nøyaktig iscenesettelse, slik at flere pasienter kan ha nytte av adjuvant behandling [11,18]. Selv om fjernelse av mindre enn 12 lymfeknuter er ikke uvanlig [13,19,20]. I henhold til våre resultater, flere studier viser at det er en økning over tid i antall lymfeknuter fjernet, mens antall pasienter diagnostisert med lymfe knutepunktsmetastaser er den samme [21-24]. Foreløpig andelen pasienter med 10 eller flere lymfeknuter fjernet og 12 eller flere lymfeknuter fjernet i Nederland er ca 83% og 73% henholdsvis, og dermed stabil de siste årene. Selv om det ikke er noen signifikant sammenheng mellom et høyere antall fjernede lymfeknuter og påvisning av lymfeknutemetastaser, er et høyere antall fjernede lymfeknuter assosiert med økt relativ overlevelse [21]. En forbedring i både generelle og sykdomsspesifikk overlevelse når flere lymfeknuter er fjernet ble også rapportert i en systematisk gjennomgang fra Chang et al [25]. Disse resultatene tyder på en mer nøyaktig oppsetning er ikke det primære forklaring for forbedret overlevelsen hos pasienter med flere lymfeknuter fjernet.
generelt en øket oppmerksomhet blant kirurger og patologer resulterte i en mer flid tilnærming i fjerning av mer lymfe noder i tykktarmskreft. Tidligere studier viste en stor variasjon i tilstrekkelig lymfeknute fjerning og evaluering mellom sykehusene, noe som tyder på forskjeller i innsats av kirurger og patologer [13, 26]. De fant at akademiske sykehus og patologi laboratorier rapporterer et høyere antall fjernet lymfeknuter. Økt bevissthet som følge av tilbakemelding til kirurger og patologer i tverrfaglige arbeidsgrupper kan ha bidratt i økningen i antall fjernede lymfeknuter per år fra diagnose [27]. Endelig, kan forskjeller i antallet av fjernede lymfeknuter kan forklares ved forskjeller i patologiske rapporter mellom patologiske laboratorier [26,28].
likevel økningen i antall fjernede lymfeknuter korresponderer med den forbedring i overlevelse de siste tiårene [29]. Fjerningen av flere lymfeknuter er også viktig for andre prognostiske variabler som forholdet mellom antallet fjerning lymfeknuter og antallet av lymfeknutemetastase (lymfeknute-forhold). Nylig flere studier vist sin viktig prognostisk rolle i prediksjon av overlevelse i tykktarmskreft. Men rollen som alder er fortsatt undereksponert [30,31].
I motsetning til andre studier, har vi fokusert på rollen av alder på fjerning av lymfeknuter og forbedring i overlevelse i det siste tiåret. Vi har funnet at i alle aldersgrupper det er en betydelig forbedring i både total og relativ overlevelse når 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet i forhold til når mindre enn 12 lymfeknuter ble fjernet. Denne effekten ble også observert i to andre store studier [32,33]. Selv om begge studiene rapporterte en total overlevelse fordel hos eldre pasienter når 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet, ble disse resultatene ikke justert for konfunderende pasient- og kreft egenskaper og adjuvant kjemoterapi. Som sådan, kan skjevhet ved indikasjonen ikke utelukkes at disse to studiene. Likevel, disse studiene ikke presentere data på relativ overlevelse.
betydelig forbedring i overlevelse når 12 eller flere lymfeknuter ble fjernet var sterkest hos eldre pasienter, både i overlevelse analyserer og de justerte analysene. Et interessant spørsmål er hvordan man skal forklare større helhetlig og relativ overlevelsesgevinst vi funnet hos pasienter over 75 år. En forklaring er at pasienter over 75 år utgjør en stor og heterogen gruppe varierer fra robuste, fysisk aktive og mentalt intakte individer, til de som er kognitivt svekket og lider av flere kroniske lidelser [34]. Det kan være at vitale eldre pasienter gjennomgår en mer omfattende reseksjon som resulterer i fjerning av flere lymfeknuter. Som vi har ingen informasjon om komorbiditet og funksjonell status av pasientene inkludert i denne databasen, kan vi ikke justerer for disse pasientkarakteristika. En annen forklaring er den postulation at en mer omfattende fjerning av lymfeknuter resulterer i fjerning av mikrometastaser [35]. Lymfeknuter med tilstedeværelse av mikrometastaser (0.2-2mm) anses for å være negativ node i henhold til den nederlandske retningslinjene [36]. Imidlertid har nærværet av mikrometastaser nylig blitt forbundet med lokalt tilbakefall og nedgang i overlevelse [37,38]. Derfor er en mer omfattende reseksjon kan forbedre overlevelse.
Det er foreslått at en mer robust immunreaksjon kan føre til økt overlevelse [39,40]. Antallet lymfeknuter reduseres med alderen, delvis på grunn involusjon av lymfeknuter [13,41]. Det er imidlertid en mindre uttalt anti tumorrespons også observert hos eldre pasienter [42,43]. Pasienter som monterer en sterkere immunrespons på sine kreftformer kan ha større og dermed lettere påvise lymfeknuter i sin resected mesentery. Derfor overlevelse fordel vi har funnet kan tilskrives pasientenes helse og vitalitet.
De eldre har en tendens til å ha mer rett-sidig svulster [44]. Våre resultater bekrefter dette. Høyre-sidede tumorer er forbundet med en dårligere prognose i forhold til venstresidig tumorer [45]. Selv om eldre tendens til å ha en prognostisk dårligere svulst, fjerning av flere lymfeknuter fører til en økning i overlevelse hos eldre. Under vår studieperioden var det ingen endring i plassering av svulsten.
Fordi tarmen screeningprogrammer ble bare innført i 2013, og under studieperioden var det bare noen få studier om tarmen screening, disse programmene neppe påvirket vår resultater. Bemerkelsesverdig, til tross for fraværet av tarmen screeningprogrammer, inneholdt vår database en høyere andel av Stage II kreft sammenlignet med stadium III. Som også ble rapportert av en annen populasjonsbasert studie i Nederland [46].
Prosentandelen av pasienter per aldersgruppe som får kjemoterapi under studietiden holdt seg stabilt. Også når dele disse pasientene innenfor disse aldersgruppene hos pasienter med mindre enn 12 og 12 eller flere lymfeknuter, prosentandelen av pasienter som fikk kjemoterapi holdt seg stabilt over tid for begge kategorier. Derfor påvirkning av kjemoterapi på forbedring i overlevelse hos pasienter med 12 eller flere lymfeknuter er begrenset.
Selv om vår studie gir mer innsikt i forholdet mellom alder, antall fjernede lymfeknuter og overlevelse i en population- basert setting, erkjenner vi flere data relatert begrensninger. Data ble hentet fra en kreft register, hvor ingen data var tilgjengelige på lidelser og funksjonell status for pasienten. Ingen data var tilgjengelige på laparoskopisk versus åpen og elektiv versus nødprosedyrer. Også ingen data var tilgjengelige på type, varighet eller avsluttet kjemoterapi. Til slutt, ingen data var tilgjengelige på tilstedeværelsen av mikrometastaser i node negative kreftformer og på mikro (i) stabilitet av en svulst. Nylig mikro ustabilitet er relatert til høy lymfeknute gjenfinning i tykktarmskreft og er til stede i omtrent 15% av alle colontumorer [47]. Alle disse umålte confounders kan ha påvirket våre funn.
Konklusjon
I tykktarmskreft, fjerning av lymfeknuter økt over en åtte års periode, mens andelen pasienter med lymfeknuter metastaser forble stabil over denne tidsperioden. Fjerning av 12 eller flere lymfeknuter fører til en forbedring i både total og relativ overlevelse hos alle pasienter. Denne effekten var uavhengig fra pasient og tumor egenskaper og adjuvant kjemoterapi og var sterkere hos eldre pasienter. Biologien bak denne foreningen er multifaktoriell og trenger ytterligere avklaring. Overlevelse fordel kan bli konsekvensen av ytelsen til mer omfattende kirurgi på relativt sunne og vitale eldre pasienter. Men også tumorbiologi og pasienter kan spille en viktig rolle.
