Abstract
Bakgrunn
Overflødig kroppsvekt målt som body mass index (BMI) har en positiv sammenheng med risiko for vanlige krefttyper. Men tidligere meta-analyser knyttet til BMI og leverkreft hadde inkonsistente resultater. Hensikten med denne studien er å etablere en ikke-lineær dose-respons-sammenheng mellom BMI og forekomst risiko for leverkreft.
Metoder
En systematisk litteratursøk etter relevante artikler publisert fra 1966 til november 2011 ble utført i PubMed og EMBASE digitale databaser. Andre artikler ble manuelt søkte ved hjelp av referanselister identifisert papirer. Begrenset cubic splines og generaliserte minste kvadraters regresjons-metoder ble anvendt for å modellere en potensiell krumlinjet forhold, og for å lage en dose-respons-meta-analyse. Stratifisert analyse, sensitivitetsanalyse og vurdering av skjevhet ble utført i vår meta-analyse.
Resultater
8 artikler inkludert 1,779,471 kohort personer ble brakt inn i meta-analysen. En ikke-lineær dose-respons-sammenheng mellom BMI og risiko for leverkreft var visuelt signifikant (
P
for ulinearitet 0,001), dessuten poengverdien av BMI også forbedret resultatene kvantitativt, hvor relativ risiko var 1,02 (95% KI = 01.02 til 01.03), 1,35 (95% CI = 1,24 til 1,47) og 2,22 ganger (95% CI = 1,74 til 2,83) når BMI var på tidspunktet for 25, 30 og 35 kg /m
2 sammenlignet med referanse (medianverdien av den laveste kategori), respektivt. Etnisitet av befolkningen ble funnet som den viktigste kilden til heterogenitet. I påfølgende stratifisert analyse, ble ingen tegn på heterogenitet viste i asiatiske og hvite populasjoner (
P
for heterogenitet 0,1)., Og all verdi av BMI fortsatt presenteres betydelig økt risiko for kreft
Konklusjoner
resultatene fra meta-analyse forutsatt at overflødig BMI hadde signifikant økt samarbeid med risiko for leverkreft, selv om de biologiske mekanismene bak fedme-kreft koblingen fortsatt må avklares
Citation.: Rui R, Lou J, Zou L, Zhong R, Wang J, Xia D, et al. (2012) Excess Body Mass Index og risikoen for leverkreft: en ikke-lineær dose-respons Meta-analyse av prospektive studier. PLoS ONE 7 (9): e44522. doi: 10,1371 /journal.pone.0044522
Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: May 26, 2012; Godkjent: 08.08.2012; Publisert: 18.09.2012
Copyright: © Rui et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av fundamentale forskningsmidler for Huazhong University of Science and Technology (Hust: NO 2011TS019.). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Primær leverkreft er den sjette vanligste kreftformen i verden, med en estimert forekomst av 564 000 per år [1]. Siden de fleste pasienter i tidlig leverkreft har ingen åpenbare symptomer, er leverkreft vanligvis diagnostisert i de senere stadier, og har en forferdelig kamp prognose med en gjennomsnittlig 5-års overlevelse på 6-11%, og er den tredje største årsaken til kreftdødelighet verdensomspennende [2]. Gitt at det ikke er etablert screening metoder for tidlig påvisning og ingen bedre behandling for å forlenge overlevelse, identifisering av modifiserbare risikofaktorer for primærforebygging mot leverkreft er av stor betydning for folkehelsen.
Epidemiologiske studier har identifisert kronisk hepatitt B eller C virus (HBV eller HCV) infeksjon, alkoholforbruk, røyking, og aflatoksin eksponering som viktige risikofaktorer for leverkreft [2] – [4]. I mellomtiden, andre antatte risikofaktorer som fedme, kosthold, insulinresistens, bruk av p-piller, og jern overbelastning, fortsatt må avklares [5], hvorav fedme [Body mass index (BMI) ≥30 kg /m
2] er hevet ved oppsamling av bevis for å være assosiert med økt risiko for leverkreft [6], [7]. I sammenheng med cirrhose, har fedme vært en uavhengig risikofaktor for utvikling av leverkreft [4]; Videre, diabetes, som et korrelert faktor med fedme i sammensetningen av metabolsk syndrom, har blitt foreslått å være uavhengig risikofaktor for leverkreft [8]. Alle disse bevisene foreslo en nøkkelrolle for fedme assosiert med leverkreft.
Men rapporter om sammenhengen mellom fedme og risiko for leverkreft er fortsatt kontroversielt. For eksempel, en storstilt i Asia-Pacific [9] viste ingen klare assosiasjoner mellom BMI og risiko for leverkreft, samt tre andre studier [10] – [12] i Australia, Japan og Unite stat, henholdsvis. Selv tre meta-analyser så langt utført på fedme og leverkreft risiko også gitt inkonsistente resultater. I de to meta-analyser på begge leverkreftforekomst og dødelighet antydet at BMI var forbundet med en økt risiko for leverkreft hos både menn og kvinner [13], [14]; mens den tredje meta-analyse av leverkreftforekomst, Renehan et al. fant ingen signifikant sammenheng [15]. De sprikende resultater mellom disse meta-analyser kan skyldes den ikke-lineære sammenhengen mellom BMI med leverkreft risiko og heterogenitet ved sammenslåing leverkreft dødelighet og forekomst sammen. Selv om det har vært antatt at overskudd av BMI kan øke leverkreftrisiko, har ingen av de foregående meta-analyser undersøkte form av dose-responsforhold ved å foreta ikke-lineær doseresponsanalyser. Tatt i betraktning siste bevis viste en ikke-lineær sammenheng mellom BMI og kreft i bukspyttkjertelen, en hypotese vi en ikke-lineær sammenheng også eksisterte i BMI og leverkreft [16]. Som et resultat, har vi sammenfattet publiserte prospektive studier på forekomst risiko for leverkreft for å oppdatere den foregående meta-analyse og utførte en dose-respons-meta-analyse som beskrevet av Larsson et al. [17] for å undersøke en mulig ikke-lineær sammenheng mellom BMI og leverkreft risiko.
Materialer og Metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
En systematisk litteratursøk etter relevante artikler på body mass index (BMI) hos mennesker og risiko for leverkreft publisert fra 1966 til november 2011 ble gjennomført i PubMed og EMBASE databaser med en søkestrategi som kombinerte tekst ord: «fedme, vekt, overvekt, body mass index, BMI eller kroppsstørrelse «og» leverkreft, levertumor eller leverkreft «, uten begrensning språk. I tillegg har vi manuelt søkte referanselister hentes artikler for å identifisere flere artikler
Studier var kvalifisert for oppføring i denne meta-analysen hvis de tilfredsstiller følgende kriterier:. 1) den prospektive studien vurdert forholdet mellom BMI og risikoen for leverkreft; 2) utfallet var leveren kreftforekomst; 3) eksponering av interesse var BMI for tre eller flere kvantitative kategoriseres nivå; 4) studien rapporterte relativ risiko med 95% konfidensintervall (CIS) for hver BMI kategori. Studier av galleblæren kreft, lever adenomer, og andre undertyper av leverkreft ble ekskludert. Når flere studier delte den samme befolkningen, var bare den ene med den mest detaljerte informasjonen om utfallet eller den største utvalgsstørrelsen inkludert.
Data utvinning
Data ble hentet selvstendig og i to eksemplarer av 2 anmeldere (RUI og LOU). For hver studie ble følgende data hentet fra publisert artikkel: Første forfatterens navn, årstall, studiested, etnisitet av befolkningen, oppfølging år, alder, måle metode for BMI, utvalgsstørrelse av kjønn, BMI kategorier og risikoestimat for hver BMI kategori, og kovariater justert for multivariabel analyse. Dersom ikke annet er angitt, ble etnisk antatt å svare til det geografiske stedet der Individene ble valgt. Vi hentet den relative risikoen med sine 95% konfigurasjons som reflekterte størst grad av justering for potensielle confounders.
For hver studie ble midtpunktet av de øvre og nedre grenser i hver kategori tildelt som median BMI til hver tilsvar relativ risiko. Dersom den øvre grense for den høyeste kategorien ikke ble rapportert (se for eksempel BMI ≥30 kg /m
2), ble omfanget av den høyeste grense angitt som den samme amplitude som den tilstøtende kategori [17]. Kategoriene av BMI 18.5 ble ekskludert som en praktisk måte å vurdere sammenhengen mellom overkant BMI og leverkreft, og deretter ble midtpunktet i den laveste kategorien regnes som et referansenivå
Statistisk analyse
.
en dose-respons-meta-analyse ble utført for å undersøke en mulig ikke-lineær sammenheng mellom BMI og leverkreft. Vi brukte begrenset kubikk splines med 3 knop på fast 5%, 50% og 95% for å modellere en potensiell buet forhold [18] og deretter en dose-respons-meta-analyse ble utført ved bruk av generalisert minste kvadraters regresjon, tar hensyn til trenden estimering av oppsummert data på tvers av flere studier som beskrevet av Orsini et al [19]. Metoden krever fordelingen av saken og årsverk og medianverdien for BMI i hver kategori til den tilsvarende relative risikoen for hver studie (den relative risikoen med anslag for minst 3 kvantitative eksponeringskategorier er kjent). Mellom-studie heterogenitet ble vurdert av
Q
statistikk test. Heterogenitet ble betraktet som signifikant når
P
0,1 for
Q
statistikk [20]. DerSimonian og Laird tilfeldig effekt-modeller [21] ble brukt når heterogenitet var betydelig; ellers, ble en fast effekt-modell brukt. De samlede relative risikoen for spesifikke eksponeringsverdier ble endelig anslått (per 0,5 kg /m
2 økning fra BMI = 18,5 til 35 kg /m
2) ved hjelp av en prosedyre beskrevet av Orsini og Grønland sammenlignet med lavest eksponeringsverdien av BMI [22]. En test for en ulinearitet forhold mellom BMI og leverkreft ble beregnet ved å gjøre den andre spor lik null [17]. For å teste og verifisere ikke-lineær modell, i egne analyser, samlet vi den relative risikoen for sammenlignbare kategorier av BMI sammenlignet med den laveste kategorien under felles lineær metode, klassifisere BMI inn i 3 grupper: 18.5-25 kg /m
2 (referanse), 25-30 kg /m
2, og ≥30 kg /m
2. For å utforske potensielle kilder til mellom-studie heterogenitet, ytterligere stratifisert analysene, om mulig, ble utført av kjønn (mann, kvinne eller kombinerte mannlige og kvinnelige), etnisitet av befolkningen (asiatisk eller hvit), målt metoder for BMI (målt eller selv rapportert BMI), separat. I tillegg ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelate hver gjenstand etter tur for å bestemme innvirkningen av hver studie på den totale anslaget [23]. Publikasjon skjevhet ble evaluert ved Egger test [24]. Alle statistiske analyser ble utført i STATA (versjon 10.1), og en 2-sidig
P
verdi på mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Studier egenskaper
Som vist i figur S1, 35 av 1372 innledende artikler ble identifisert for fulltekst gjennomgang. Rapportene fra Jee et al. og Oh et al. delte overlappende prøver, og rapporten fra Jee et al. ble valgt med utfylte opplysningene [25], [26]. Fem artikler om dødelighet [12], [27] – [30] og en annen fire artikler [31] – [34] inngår i tidligere meta-analyser ble ekskludert for utilstrekkelige data for BMI kategori. Til slutt, totalt 8 artikler med 12 studier oppfylte inklusjonskriteriene for å bli inkludert i vår meta-analyse [10], [11], [26], [35] -. [39]
Alle artikler ble utgitt på engelsk og mer enn halvparten av artiklene (6/8) ble utgitt etter år 2006. Analyser av relativ risiko for BMI ble utført separat for menn og kvinner i 2 artikler [10], ble [26] og dermed anses som uavhengige studier. De generelle befolkningen, HCV-baserte og HBV-baserte befolkninger i artikkelen av Chen et al. Det ble også vurdert særskilt [35]. Totalt denne meta-analysen inkluderte 12 uavhengige prospektive studier på 1, 779, 471 kohort individer, varigheten av oppfølgingen varierte fra 3,6 år til 19 år på tvers av de inkluderte studiene (tabell 1). 8 studier ble utført for asiatiske og 4 studiene var for White befolkningen. samlet 10 studier målt BMI, og to studie samlet selvrapporterte data. De fleste studier som tilbys relative risikoestimater som ble justert etter alder (n = 12), røyking (n = 10), og alkoholforbruk (n = 5). I tillegg ble 3 kohortstudier utført hos personer med skrumplever [36], [37], [39].
Samlet dose-respons-sammenheng mellom BMI og risiko for leverkreft
betydelig heterogenitet ble observert i studier (
P
for heterogenitet 0,001), og dermed tilfeldig effekt modellen ble brukt. Det var en betydelig ikke-lineær dose-respons sammenheng visuelt mellom BMI og risiko for leverkreft (
P
for ikke-lineær 0,001, figur 1) med en betydelig økt trend med relativ risiko som per 0,5 kg /m
2 økning i BMI. Flere representativt punkt verdi forbedret foreningen: punktestimatet for BMI på 25 kg /m
2 hadde en beskjeden økt risiko for leverkreft 1,02 (95% KI = 01.02 til 01.03), mens 30 kg /m
2 og 35 kg /m
2 begge er tillagt betydelig økt kreft relativ risiko på 1,35 (95% CI = 1.24-1.47) og 2,22 (95% CI = 1,74 til 2,83), som indikerer en betydelig og evolusjonær risiko for leverkreft sammen med BMI øker. Egger test viste en beskjeden publikasjonsskjevhet, med en
P
verdi på 0,03 (figur 2)
(
P
-heterogeneity = 0,001;.
P
non-lineær. 0,001)
Når vi samles den relative risikoen for sammenlignbare kategorier av BMI i en egen analyse etter lineær modell, den relative risikoen for leverkreft var 1,13 (95 % CI = 01.05 til 01.21) for BMI = 25-30 kg /m
2 og 2,09 (95% CI = 1,72 til 2,45) for BMI ≥30 kg /m
2, noe som tyder lineært presentere lignende trend som våre ikke-lineære resultater.
etter unntatt de 3 artikler av skrumplever årsklasse, en betydelig ikke-lineær dose-responsforhold ble likevel funnet mellom BMI og risiko for leverkreft (
P
for ikke-lineær 0,001). Det ble observert en signifikant dose-respons effekt for BMI med leverkreft hos mannlige (
P
for ikke-lineær 0,001; figur S2), og poengverdien av BMI på 30 og 35 kg /m
2 gitt betydelige relative risikoen for 1,51 (95% CI = 1,35 til 1,70) og 2,57 (95% CI = 1,95 til 3,38). Men det var ikke nok kvinnelige prøver å danne begrenset kubikk splines å etablere lineær modell, så stratifisert analyse på kvinner mislyktes.
Etter stratifisering av etnisitet (Figur 3 og Figur 4), ble heterogenitet helt fjernet av asiatisk og hvit undergruppe, og en betydelig ikke-lineær dose-respons-sammenheng mellom BMI og risiko for leverkreft ble observert i både etnisitet (
P
for ikke-lineær 0,001;
P
for heterogenitet = 0,470 og 0,119 , receptively).
i henhold til metoder for å skaffe BMI, analyse ble bare utført i undergruppen av rapporterings målt BMI. Til tross for den ikke-lineære forholdet eksisterte (
P
for ikke-lineær 0,001), er det ingen statistisk signifikant sammenheng mellom BMI og leverkreft etter målt BMI undergruppe med betydelig heterogenitet (
P
for heterogenitet = 0,032) ( Figur S3).
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
med tanke på presentasjon av heterogenitet, ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelukke hver rapport i sving. Før og etter fjerning av hver rapport, en betydelig ikke-lineær dose-responsforhold mellom BMI og risiko for leverkreft forble og punktet estimering av BMI ved 25, 30 og 35 kg /m
2 ikke endres i vesentlig grad (tabell 2), noe som tyder på en høy stabilitet for dagens resultat.
Diskusjoner
Tidligere å oppsummere publikasjoner om overflødig BMI og risiko for leverkreft, to meta-analyser er gjennomført , begge basert på data vurdere leverkreftforekomst og dødelighet, og en annen meta-analyse fokusert på leveren kreftforekomst inkluderte fem artikler. I denne aktuelle arbeidet ble 12 prospektive studier på forekomst av leverkreft inkludert. Deretter en dose-respons-meta-analyse ble brukt ved å øke hver 0,5 kg /m
2 fra verdien av BMI = 18,5 til å passe en nøyaktig forhold til risiko for leverkreft. Derfor er dagens funn produsert en overbevisende forstå konklusjon at en ikke-lineær dose-responskrets eksisterte mellom BMI og forekomst risiko for leverkreft: jo større økning av verdien av BMI, jo høyere risiko som produseres av leverkreft. Flere representativt punkt verdi forbedret foreningen: ikke bare var poenget med BMI på 35 kg /m
2 assosiert med leverkreft, med høyest 2,22 ganger risiko (95% CI = 1,74 til 2,83), men også BMI lik 30 kg /m2 fortsatt ga en 1,35 ganger (95% CI = 1,24 til 1,47) økt risiko sammenlignet med referanse BMI (medianverdien av laveste kategorien).
Betydelig heterogenitet eksisterte i vår meta-analyse som forventet. Vi undersøkte nærmere hvilke faktorer som har bidratt til betydelig heterogenitet av følsomhet og stratifisert analyse. Den etnisk bakgrunn syntes å være de kritiske kilder til heterogenitet. Fedme har økt i mange nordamerikanske og europeiske populasjoner over de siste tre tiårene; mer enn 21,9% voksne i USA og Storbritannia var overvektige, og satsene for asiatiske befolkningen generelt ligget bak [40]. I vår meta-analyse, hadde hvite befolkningen høyere risiko enn asiatisk på samme tidspunkt av BMI. Den mulige forklaringen kan være at det hvite hadde en høyere prosentandel av kroppen fett per BMI kategori enn individer av asiatiske. Selv i samme etniske gruppe, BMI-kroppen-fett forening viste heterogenitet [41]. Dette var en viktig faktor gitt at korrelasjonen mellom BMI og risiko for leverkreft kan variere på tvers av ulike etniske bakgrunner.
Den tidligere meta-analyser alt tydet på at menn var høyere risiko for å utvikle leverkreft enn kvinner, men på grunn av manglende kvinnelige prøver å danne begrenset kubikk splines å etablere lineær modell, vi bare fant signifikant sammenheng mellom BMI med leverkreft hos menn. Resultatene av menn kom til en lignende anslag som SC Larsson: relative risikoen var 2,42 (95% CI = 1,83 til 3,20) og 2,46 (95% CI = 1,91 til 3,18), henholdsvis. Den mulige årsaken reflektert kjønnsforskjellen kan relateres til forskjeller i hormon. Epidemiologiske og dyrestudier har antydet at menn har en høyere forekomst av leverkreft enn kvinner kan være på grunn av stimulerende effekten av androgen og den beskyttende effekten av østrogen [42]. En meta-analyse fant at testosteron konsentrasjonen var assosiert med en lavere risiko for diabetes hos menn, men en høyere risiko i kvinnelige [43]. Diabetes, som et korrelert faktor med fedme i metabolsk syndrom, har blitt foreslått å være uavhengig risikofaktor for leverkreft. Så effekten av hormonet kan være årsaken til sterkere assosiasjon av fedme med leverkreft hos menn enn hos kvinner. De virkelige årsakene til kjønnsforskjellen fortsatt trenger å bli utforsket.
Det var også flere begrensninger som kan påvirke tolkningen av resultatene i vår meta-analyse. For det første, bundne kubiske rier kreves tilstrekkelige data for å danne polynom modeller innenfor hver kategori av BMI. Dessverre var det ikke nok data til å tillate en dose-respons-forholdet hos kvinner, ulike etniske gruppe og måle metode undergrupper, påvirker kraften i statistikken. For det andre har noen viktige confounders ikke blitt målt med tilstrekkelig presisjon. Bare noen artikkel hadde vurdert alkoholforbruk, røyking, hepatitt infeksjon status, kostholdsfaktorer og fysisk aktivitet. Manglende justering for disse viktige risikofaktorer begrenset evne til å generalisere mellom fedme og leverkreft. Endelig BMI var den hyppigst rapporterte, men ikke den beste indeksen til å vurdere kroppen fedme; andre antropometriske tiltak metoder som midje-hofte-ratio og livvidde [44] har blitt foreslått å være mer relevante og sensitive sykdom prediktorer enn BMI [45] Men noen studier gitt slik informasjon for å tillate omfattende analyse av assosiasjoner på tvers av studier.
Betydelig bevis har samlet for å støtte koblinger mellom fedme og økt risiko for flere typer kreft: postmenopausal bryst, endometrium, nyre, tykktarm, bukspyttkjertel, galleblæren og esophageal kreft [46], men mekanismene som knytter både fedme og disse vanlige kreftformer er ennå ikke fullt ut forstått. Nyere studier har antydet at betennelse kan være den primære mulig mekanisme linking fedme med leverkreft. Biologiske bevis indikerte at høye nivåer av interleukin 6 og tumor nekrose faktor, som er forbundet med fedme, viste friske celler til maligne seg gjennom kronisk lav grad av betennelse i leveren [47]. Videre betennelse var bare en mulig sammenheng mellom fedme og kreft. I tillegg, alkoholforbruk, hepatittvirus og mange andre faktorer trolig også påvirket disse cellene [48]. Diabetes som en selvstendig risikofaktor for leverkreft [8] var nært korrelert med fedme. Både diabetes og fedme bidra til metabolsk syndrom [49]. Noen hypoteser har indikert at fedme er involvert i metabolske abnormaliteter [50], hvori insulin og insulin-lignende vekstfaktorer kan forvrenge den normale balansen mellom determinanter av celleproliferasjon, differensiering og apoptose, og kan således fremme carcinogenese [51]. Derfor de biologiske mekanismene bak fedme-kreft koblingen fortsatt må avklares.
Konklusjoner
Resultatene fra meta-analyse gitt nøyaktig skildring av rollen BMI med leverkreft, noe som tyder på at overflødig kroppsmasseindeks var forbundet med risiko for leverkreft. Videre kan det hende at korrelasjonen varierer på tvers av ulike etniske bakgrunner.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flytskjema studievalg.
doi: 10,1371 /journal.pone.0044522.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
kurven av kroppsmasseindeks og risiko for leverkreft for menn (
P
-heterogeneity = 0,005;
P
non-lineær 0,001).
doi: 10,1371 /journal.pone.0044522.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
kurven av kroppsmasseindeks og risiko for leverkreft for direkte måle BMI (
P
-heterogeneity = 0,032;
P
non-lineær 0,001).
doi: 10,1371 /journal.pone.0044522.s003 plakater (TIF)
