Abstract
Innledning
Flere studier har rapportert en høy frekvens av papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC) hos pasienter med akromegali. Målet med denne studien var å fastslå utbredelsen og prediktorer av skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med akromegali og å undersøke hyppigheten av
BRAF
V600E mutasjon i PTC pasienter med og uten akromegali.
Materialer og metoder
Vi gjennomførte en retrospektiv studie av 60 pasienter med akromegali. Thyroid ultralyd (US) og US-styrt tynn nål aspirasjon ble utført på knuter med sonografiske funksjonene malignitet. Vi valgte 16 pasienter med ikke-akromegali PTC som en kontrollgruppe.
BRAF
V600E mutasjon ble analysert i parafininnstøpte kirurgiske eksemplarer av PTC ved real-time PCR, og vevsprøver fra pasienter med PTC ble farget immunohistochemically med et antistoff mot insulin-like growth factor -1 reseptor β (IGF-1Rβ).
Resultater
Thyroid kreft ble funnet hos 15 (25,0%) pasienter. Det ble ikke observert forskjeller i alder, kjønn, innledende veksthormon (GH) og IGF-1 prosentandel av den øvre grensen for normalverdier eller behandlingsmetoder mellom pasienter med og uten PTC. Akromegali var aktiv i 12 av 15 pasienter på tidspunktet for PTC diagnose; ukontrollert akromegali hadde en betydelig høyere frekvens i PTC-gruppen (60%) enn i den ikke-PTC-gruppen (28,9%) (
p
= 0,030).
BRAF
V600E mutasjon var til stede i bare 9,1% (1/11) av PTC pasienter med akromegali, selv om 62,5% (10/16) av kontrollpasienter med PTC hadde mutasjonen (
p
= 0,007). IGF-1Rβ farging viste moderat til sterk farging i alle ondartede PTC celler hos pasienter med og uten akromegali. ble observert betydelig mindre farging for IGF-1Rβ i normale tilstøtende skjoldbruskkjertelen vev av PTC pasienter med akromegali sammenlignet med de uten (
p
= 0,014).
Konklusjon
Utbredelsen av PTC i akromegali pasienter var høy (25%). En ukontrollert hyperaktiv GH-IGF-1 akse kan spille en dominerende rolle i utviklingen av PTC stedet for
BRAF
V600E mutasjon hos pasienter med akromegali
Citation. Kim HK, Lee JS, Park MH, Cho JS, Yoon JH, Kim SJ, et al. (2014) tumorigenesis av papillær skjoldbrusk kreft ikke er
BRAF
-avhengig hos pasienter med akromegali. PLoS ONE 9 (10): e110241. doi: 10,1371 /journal.pone.0110241
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, Spania
mottatt: 16 juli 2014; Godkjent: 12 september 2014; Publisert: 17 oktober 2014
Copyright: © 2014 Kim et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Akromegali er en kronisk sykdom som skyldes overdreven sekresjon av veksthormon (GH) og insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 fremmer mitose og undertrykker apoptose av celler ved å binde til IGF-1 reseptoren β (IGF-1Rβ), og er antatt å være ansvarlig for den økte risiko for å utvikle maligniteter, hovedsakelig kolorektal, bryst, prostata, og hematologisk [1 ], [2].
Flere studier har rapportert en høy frekvens av skjoldbruskkjertelkreft hovedsakelig papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC) hos pasienter med akromegali. Den rapportert forekomst er 4,7 til 11%, som er mye høyere enn det som i den generelle befolkning [3] – [6]. Imidlertid er selve forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med akromegali og virkningen av aktiv akromegali på utvikling av kreft i skjoldbruskkjertelen ukjent grunn av den relative sjeldne tilstanden [7].
Nylige studier har rapportert at punktmutasjon i
BRAF
ofte påvises i PTC pasienter [8], og utbredelsen av
BRAF
V600E mutasjon er høyere i Korea (50-83%) enn i Vest- land [9] – [11].
BRAF
V600E mutasjon har vist seg å forårsake kontinuerlig og ukontrollert aktivering av kinasereaksjonsveien, og det er assosiert med en dårlig prognose for PTC [12]. Det er imidlertid ikke kjent om
BRAF
mutasjon er assosiert med PTC hos pasienter med akromegali.
Formålet med denne studien var å fastslå utbredelsen og prediktorer av skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med akromegali og for å undersøke hyppigheten av
BRAF
V600E mutasjon i PTC pasienter med og uten akromegali.
pasienter og metoder
pasienter
Tretti nydiagnostiserte pasienter med akromegali ble henvist til Chonnam National University Hwasun Hospital mellom april 2004 og april 2013. med unntak av to pasienter som hadde hatt ubrukelige svulster, pasientene (n = 28) gjennomgikk pituitary kirurgi i vårt senter. I tillegg ble 30 pasienter som tidligere var blitt behandlet for akromegali henvises til postoperativ oppfølging i løpet av den samme tidsperioden. Dermed 60 pasienter ble retrospektivt gjennomgått, og kliniske parametre assosiert med akromegali, inkludert alder ved diagnose, sekresjon type svulst, behandling modalitet, andre komorbide sykdommer, og status for sykdom under oppfølging ble undersøkt. Thyroid ultralyd (US) bilder og rapporter ble også gjennomgått. Diagnosen akromegali og definisjon av aktiv sykdom var basert på kliniske funksjoner, mangel på GH undertrykkelse 1,0 ng /ml etter en 75 g oral glukosebelastning, og forhøyet fastende IGF-1 nivå (over alders- og kjønns matchet referanse range) [13]. IGF-1 nivåene ble uttrykt som prosentandeler av den øvre grense for alderstilpassede normale nivå (% ULN). Vi tilfeldig valgt 16 pasienter med ikke-akromegali PTC som gjennomgikk skjoldbrusk kirurgi ved vårt sykehus mellom mai og august 2010 som en kontroll. Denne studien protokollen ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board av Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne.
Thyroid USA og amerikansk-ledet tynn nål aspirasjon cytologi (US-FNAC)
Thyroid USA ble utført ved hjelp av en 10-13 MHz lineær probe (Logiq9 , GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA eller Acuson Antares, Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, USA) av en enkelt endokrinolog. US-FNAC ble utført på skjoldbrusk nodules 1 cm i diameter eller på knuter presentere en av de sonografiske funksjonene malignitet, inkludert de med markert hypoechogenicity, mikro- eller makro forkalkninger, en høyere-enn-wide i form, eller spiculated marginer [14] uavhengig av størrelse.
Å. Mutasjon positive. B. Wild type.
biokjemiske målinger
Alle blodprøver ble samlet inn etter en natts faste. Serum GH (normale området 0-10 ng /ml) og IGF-1-nivåer ble målt ved anvendelse av en immunoradiometric assay (HGH-CTK IRMA, DIASORIN, Sallugia, Italia) og en kjemiluminescens immunoassay (clia, IGF-1 Immulite, DPC Los Angeles, CA, USA), henholdsvis.
DNA og påvisning av
BRAF
V600E mutasjon
Thyroid kreftprøver ble levert av Chonnam National University Hwasun Hospital National Biobank Korea, et medlem av den nasjonale biobank of Korea, som er støttet av departementet for helse, velferd og familiedepartementet. En 10-mikrometer parafin-embedded delen ble hentet fra hver prøve fra pasienter med og uten akromegali og utsatt for genomisk DNA ekstraksjon ved hjelp av QIAamp DNA MINIKIT (Qiagen, Chatsworth, CA, USA) i henhold til produsentens instruksjoner. Sanntids-PCR ble utført ved anvendelse av LightCycler 480 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA) under de følgende betingelser: en syklus av 2 min ved 50 ° C, etterfulgt av 10 minutter ved 95 ° C i en syklus, deretter 40 sykluser 15 s ved 95 ° C, og til slutt 45 s ved 60 ° C. The Real-Q BRAF V600E Detection kit (Biosewoom, Seoul, Korea) ble brukt for PCR-reaksjonen. The Real-Q BRAF Detection Kit er en klar til bruk kit for deteksjon av
BRAF
V600E (1799T A) somatisk mutasjon av
BRAF
onkogen i en bakgrunn av villtype-genomisk DNA ved anvendelse av en multiplex real-time PCR assay basert på den TaqMan MGB sondesystem. Settet leverer to analyser.
BRAF
mutasjonsanalyse er merket med VIC (definere akronym), og inneholder et allel bestemt fremover primer for diskriminering av V600E mutasjon. Den interne kontrollanalyse, merket med 6-karboksyfluorescein (FAM), blir brukt til å vurdere nukleinsyreisolering og mulig PCR-inhibering. Settet forsterker en region i ekson 8 av
BRAF
genet. Primeren og probe er utformet for å unngå
BRAF
polymorfismer. For kliniske prøver, ble tilstedeværelse av BRAF V600E mutasjon bestemmes ved å følge instruksjonene for Real-Q BRAF V600E Detection Kit. Syklusen terskel (Ct) for RQ PCR ble definert som syklusen ved hvilken en signifikant økning i fluorescens ble påvist. Dersom ble observert FAM-signal (kontroll assay) samtidig, deretter ΔCt verdier ble beregnet ved å subtrahere kontroll Ct-verdien fra mutasjonen Ct-verdien. Prøver med ΔCt over 13 sykler ble vurdert negativt for
BRAF
V600E mutasjon i henhold til instruks for Real-Q BRAF V600E Detection Kit.
Immunohistochemistry
Thyroid kreftprøver ble valgt basert på en histologisk analyse av en patolog. Normale skjoldbruskkjertelen vev ble tatt fra histologisk normale områder som grenser til skjoldbrusk kreft. Automatisert immunhistokjemisk farging ble utført ved hjelp av Bond-max system (Leica Microsystems, Bannockburn, IL, USA), som kan behandle opptil 30 lysbilder om gangen. Objektglass som bærer vevet seksjoner skåret fra parafin-innleiret vevsblokker ble merket og tørket i 1 time ved 60 ° C. Disse lysbildene ble deretter dekket av Bond Universal Covertiles (Leica Microsystems) og plasseres i Bond-max instrument. Alle etterfølgende trinn ble utført av instrumentet i henhold til produsentens instruksjoner (Leica Microsystems). Det anvendte antistoff var et polyklonalt kanin-antistoff mot human IGF-IRβ (1:1200, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA). Antigen-antistoff-komplekset ble visualisert ved anvendelse av diaminobenzidin som kromogen. Lysbilder ble kontra med Mayers hematoksylin, vasket i ferskvann, dehydrert, og montert. Vi brukte en semi-kvantitativ metode for å evaluere IGF-1Rβ, basert på fargeintensitet (SI) og prosentandelen av positive celler (PP), for å skape en immun-reaktiv score (IRS) som følger: IRS = SI x PP som beskrevet tidligere [15]. Fargeintensitet ble scoret som følger: 0 = ingen farging, 1 = svakt positiv, 2 = moderat positiv, og 3 = sterkt positiv. Scoring av fargingsmønsteret var basert på prosentandelen av positive tumorceller: 0 = 0-5%, 1 = 6-25%, 2 = 26-50%, 3 = 51-100%. Dermed skattemyndighetene poengsum varierte fra 0 til 9 (0 var Grade 0, 1-3 var Grade 1, 4-6 var grad 2, og 7-9 var grad 3).
Statistisk analyse
Forskjeller i ikke-kategoriske og kategoriske faktorer mellom pasienter med og uten skjoldbrusk kreft ble sammenlignet med Mann-Whitney
U
-test og χ
2 eller Fishers eksakte test, henholdsvis. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En verdi på p 0,05 ble tatt for å indikere statistisk signifikans
Resultater
Kliniske detaljene i studiepopulasjonen
Kliniske karakteristika og coexisting malignitet av 60 pasienter er beskrevet i. Tabell 1. Femti-åtte pasienter gjennomgikk pituitary kirurgi, og en somatostatin analog eller strålebehandling ble lagt til som adjuvant behandling i 27 og 10 pasienter, henholdsvis. I løpet av oppfølgingsperioden (gjennomsnitt 84,8 måneder), 22 pasienter (36,7%) viste fortsatt tegn til ukontrollert akromegali tross ytterligere medisinsk behandling. Malignitet ble funnet hos 21 pasienter (35,0%). PTC ble funnet i 15 pasienter (25,0%), magekreft i en (1,7%), tykktarmskreft i fem (8,3%), brystkreft i to (3,3%), nyrecellecancer i en (1,7%), livmorkreft i en (1,7%), og kreft i bukspyttkjertelen i en (1,7%) (tabell 1). Hos pasienter med PTC, fem pasienter hadde andre krefttyper, inkludert nyrecellekreft, livmorkreft, kreft i bukspyttkjertelen og to med tykktarmskreft.
Thyroid evaluering
Alle pasientene gjennomgikk thyroid USA, bortsett fra tre som hadde en historie med thyroidectomy for PTC på andre sykehus. Førtito av de resterende 57 pasientene hadde skjoldbrusk knuter (ni hadde enslig, 33 hadde flere), noe som gir et poeng prevalens på 75,0% (45/60), inkludert pasienter som gjennomgikk thyroidectomies. US-FNAC ble utført hos 36 pasienter med skjoldbrusk nodules; fire hadde mangelfulle vareprøver, 20 hadde godartet cytologi, og 12 hadde PTC. Ingen resultater av atypi av usikker betydning eller follikulær svulst ble observert. De utilstrekkelige aspirerte knuter var en homogen isoechoic mønster, som var i samsvar med en godartet natur; dermed ble ingen ekstra FNAC implementert. Alle pasienter med PTC på cytologi gikk thyroidectomy (11 i våre sykehus og ett på en utenfor sykehus), og histologiske undersøkelser avslørte PTC i alle tilfeller. Blant dem, en pasient hadde både papillær og follikulær kreft. Svulstene var 0.2-2.1 cm i størrelse, og 58,3% (7/12) av PTC var micropapillary skjoldbruskkjertelkreft. Tumor etapper var 10 pasienter i fase I, og to pasienter i fase III (tabell 2).
Kliniske sammenligninger av pasienter med og uten skjoldbrusk kreft
inkludert pasienter som gjennomgikk thyroidectomies på andre sykehus, ble 25,0% av alle pasientene (15/60) diagnostisert med PTC. Thyroid USA ble utført på 37 pasienter (61,7%) ved akromegali diagnose, og de resterende 23 pasienter gjennomgikk US 8,2 ± 6,5 år (range, 1-23.7 år) etter akromegali diagnose. Det ble ikke observert noen signifikante forskjeller i alder, kjønn, behandlingsform, eller GH eller IGF-1 nivåene ved første diagnosen akromegali mellom pasienter med PTC og de uten (tabell 3). I 23 pasienter som gjennomgikk forsinket oss, skjedde ukontrollert akromegali i 85,7% (6/7) av pasientene i PTC-gruppen, og 37,5% av pasientene (6/16) i den ikke-PTC gruppe (
p
= 0,045). På tidspunktet for siste oppfølging, viste PTC gruppen en signifikant høyere forekomst av ukontrollert akromegali enn i ikke-PTC gruppe (
p
= 0,030) (tabell 3). Akromegali var aktiv i 12 av de 15 pasienter ved tidspunktet for diagnose PTC (tabell 2). Etter en gjennomsnittlig oppfølging av 83,4 ± 70,2 måneder (range, 4-246 måneder), alle pasientene var i live og PTC-fri. Egenskapene til de 15 pasienter med PTC er oppsummert i tabell 2.
RQ PCR-analyse for
BRAF
V600E mutasjon (figur 1)
blant 11 knuter histologisk bekreftet som PTC i vårt sykehus, én (9,1%) var positiv for
BRAF
V600E mutasjon. Pasienten med
BRAF
V600E mutasjon som først presentert med svekket hukommelse og hypertyreose senere ble diagnostisert (økte frie T4 nivåer med uhensiktsmessig økt TSH nivåene). Pasienten ble diagnostisert med en TSH-sekresjon adenom og GH overflødig. I den ikke-akromegali pasienter med PTC som en kontrollgruppe, 62,5% (10/16) av knuter hadde
BRAF
V600E mutasjon, som var betydelig høyere enn akromegali pasienter med PTC (
p
= 0,007) (tabell 4).
immunhistokjemisk farging for IGF-1Rβ
IGF-1Rβ immunhistokjemisk fargings resultater ble oppnådd fra 10 akromegali PTC prøver og 16 ikke- akromegali PTC prøver. Immunhistokjemisk farging av svulstvev hadde en betydelig høyere IRS sammenlignet med normale nærliggende vev i begge gruppene (acromgalic gruppe,
p
0,001 og ikke-akromegali gruppe,
p
= 0,015). Mønsteret av IGF-1Rβ immunfarging var moderat til sterk (IRS≥3) i alle tumor tilfeller i både den akromegali og ikke-akromegali grupper (Figur 2A og C). Det ble ikke observert forskjell i IRS av IGF-1Rβ uttrykk mellom pasienter med og uten akromegali (tabell 4). I motsetning til dette, immunhistokjemisk farging i tilstøtende normalt vev viste en betydelig lavere IRS hos pasienter med akromegali sammenliknet med de uten (
p
= 0,014). Tilstøtende normalt vev var klasse 0 i 90% (9/10) av tilfellene med akromegali (figur 2B) og 25,0% (4/16) av tilfellene uten akromegali. En klasse av to eller tre i tilstøtende normalt vev ble ikke observert i tilfeller med akromegali, men ble funnet i fire tilfeller (25%) uten akromegali (figur 2D).
A. Grad 2 insulin-lignende vekstfaktor-1-reseptor (IGF-1Rβ) farging i 100% av kreftceller (IRS = 6) hos pasienter med akromegali (x 400); B. IGF-1Rβ farging fraværende i tilstøtende normalt vev (IRS = 0) i de samme pasienter med akromegali som i A (x 100); C. Grad 3 IGF-1Rβ flekker i 100% av kreftceller (IRS = 9) hos pasienter uten akromegali (× 200); D. Grade 2 IGF-1Rβ flekker i 100% av tilstøtende normalt vev (IRS = 6) i de samme pasientene uten akromegali som i C (× 200).
Diskusjoner
Vi fant skjoldbrusk knuter og kreft i 75,0% (45/60) og 25,0% (15/60) av pasientene med akromegali, henholdsvis. Denne utbredelsen av skjoldbruskkjertelkreft er høyere enn i den generelle befolkningen (2,5% i Korea) [16]. Ukontrollert akromegali var signifikant hyppigere i PTC-gruppen enn i den ikke-PTC gruppe. Bare én pasient (9,1%) med PTCs var positiv for
BRAF
V600E mutasjon. IGF-1Rβ ble sterkt uttrykt i tumorvevet, men ekspresjonen var lavere i tilstøtende normalt vev. En ukontrollert hyperaktiv GH-IGF-1 akse heller enn
BRAF
V600E mutasjon kan spille en dominerende rolle i utviklingen av PTC hos pasienter med akromegali. Dette er den første rapporten om utbredelsen av
BRAF
V600E mutasjon og IGF-1Rβ fargemønster hos pasienter med akromegali PTC.
Skjoldbruskkjertelen er den vanligste stedet for alle primære endokrine kreft globalt [17] og er nå den vanligste kreftformen hos koreanske kvinner [18].
BRAF
isoform av
RAF
har vært innblandet i patogenesen av PTC, og
RAF
proteiner er serin-treonin kinaser som aktiverer
RAF /MEK /MAPK
signalveien. Den T1799A mutasjon av
BRAF
genet, som opprinnelig ble funnet i 50% av maligne melanomer og en mindre andel av tykktarm kreft, forekommer hos 50-83% av PTC i Korea, hvor jod forbruket er svært høy [9] – [11].
BRAF
V600E mutasjon initierer skjoldbruskkjertelen follikulær celletransformasjon, indusere onkogenese i PTC med hyppige lokal utbredelse og er derfor å anse som en dårlig prognostisk faktor og en diagnostisk markør for PTC [12]. I vår studie, utbredelsen av
BRAF
V600E mutasjon hos pasienter med ikke-akromegali PTC var 62,5%, noe som var svært lik andre koreanske rapporter. Men bare én pasient (9,1%) med akromegali PTC hadde
BRAF
mutasjon, som var en betydelig lavere frekvens enn i PTC pasienter uten akromegali. Derfor
BRAF
V600E mutasjon kan ikke være den viktigste mekanismen for PTC karsinogenese hos pasienter med akromegali.
Selv om uenigheten fortsatt om generell risiko for kreft [19], høyere forekomst av tykktarms kreft hos pasienter med akromegali i forhold til den generelle befolkning er blitt rapportert [20], [21]. IGF-1 utøver anti-apoptotiske effekter og fremmer epitelproliferasjon, som er et viktig første skritt i veien for å adenom formasjon. En økt risiko for premaligne colonic polypper med en hastighet på 24-38% er rapportert, og sterke bevis eksisterer for en økt risiko for tykktarmskreft hos pasienter med akromegali; derfor er screening ved koloskopi anbefales [20] – [22]. I vår studie ble tykktarmskreft funnet i fem pasienter (10,6%) og var den nest hyppigste kreft.
IGF-1 er en viktig faktor for replikering av normale skjoldbruskkjertelen follikulære celler og redusere apoptose [23]. Økt IGF-1 stimulering kan øke kreftutvikling og handle med andre initiere faktorer for å fremme utviklingen av skjoldbruskkjertelkreft fra en okkult til en klinisk relevant trinn [7], [24]. I en fersk meta-analyse av Wolinski et al., Skjoldbruskkjertelkreft oppstår vesentlig oftere i akromegali pasienter enn i befolkningen generelt (OD = 7,5, RR7.2) [6], og en fersk case-control studie viste at skjoldbruskkjertelkreft har en 10,21 økt risiko hos pasienter med akromegali, sammenlignet med det i en kontrollgruppe [25]. I vår studie, utbredelsen av PTC var 25% hos pasienter med akromegali, og ukontrollert akromegali var betydelig høyere i frekvens i PTC-gruppen. Nyere studier har rapportert at kreftforekomst og kreftrelatert dødelighet er forhøyet hos pasienter med vedvarende aktiv sykdom [19], [26]. Disse resultatene tyder på at langvarig stimulering av GH og IGF-1 fra skjoldbrusk follikulære celler kan være ansvarlig for skjoldbrusk karsinogenese hos pasienter med akromegali.
IGF-1R er en hetero-tetramerisk protein, som består av to ekstracellulære α -subunits som binder IGF og to transmembrane p-subenheter som bærer iboende tyrosinkinaseaktivitet [27]. IGF-1 binder IGF-1R og aktiverer den fosfatidylinositol-3-kinase og AKT /protein-kinase B-trasé og deres fosforylering, som er anti-apoptotiske mekanismer som også aktiverer RAS /MEK /MAPK-reaksjonsveien som en cellulær differensiering, proliferasjon, begynnende alderdom og overlevelse mekanisme [23], [28], [29]. IGF-1R er overexpressed i svulster fra flere anatomiske områder, blant annet normale og maligne skjoldbruskkjertelen follikulære celler [24], [30]. Flere kliniske og eksperimentelle studier har rapportert at økt sirkulerende IGF-1-nivå og økt uttrykk av IGF-1 og IGF-1R i tumorvev er involvert i utviklingen av disse ondartede svulster [31]. I vår studie ble IGF-1Rβ uttrykt av 100% av skjoldbruskkjertelen kreftceller og var farget sterkere i kreftvev enn i tilstøtende normalt vev, noe som ligner på en tidligere rapport [32]. IGF-1Rβ IHC-farging i normal tyroideavev i tilknytning til kreft vev var signifikant mindre intens i akromegali PTC sammenlignet med den i ikke-akromegali PTC. Økt serum IGF-1 nivåene hos pasienter med akromegali kan nedregulere IGF-1Rβ; imidlertid kan den autokrine og parakrine effekter av IGF-1 blir indusert ved lokal ekspresjon av IGF-1Rβ i tumorvevet. Dette kan delvis bidra til unormal vekst av svulster, og er anerkjent som et attraktivt mål for kreftbehandling.
PTCs ofte (opptil 83% av PTCs i Korea) havn en aktiverende mutasjon av
BRAF
V600E [8].
BRAF
V600E mutasjon antyder at ERK, en nedstrøms effektor av
BRAF
, kan spille en viktig rolle i kreftutvikling av PTC [33], og er assosiert med extrathyroid invasjon, lymfeknutemetastaser, avansert tumor stadium, og hyppige tilbakefall [34]. Multi-kinase hemmere som sorafenib, som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktor reseptorer 2 og 3, felles
RET /PTC
subtyper, og
BRAF
, har vist store løftet i behandlingen av maligniteter husing en
BRAF
V600E mutasjon [35]. Men,
BRAF
V600E mutasjon er sjeldne i akromegali pasienter med PTC, og disse pasientene bør behandles med en anti-IGF-1R terapeutisk tilnærming [36].
Flere begrensninger til vår studie bør nevnes. Ingen kontrollgruppe for sammenligning av utbredelsen av skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med akromegali var inkludert. totale forekomsten skjoldbrusk kreft er 76,9 og 427,5 per 100 000 hos menn og kvinner, henholdsvis i en 2011 studie i Korea [18]. En andre begrensning gjelder en mulig skjevhet, fordi de fleste av skjoldbruskkjertelen kreft var microcarcinoma (58,3%). Vi utførte FNAC for skjoldbrusk nodules mistenke for malignitet uavhengig av størrelse, mens knuter ≥1 cm og med mistenkelige amerikanske funksjoner ble evaluert av FNAC i andre studier [3], [25]. Forekomsten av okkult PTC ved obduksjon kan være så høyt som 35% [37], og små okkulte PTCs (mindre enn 5 mm i diameter) anses ikke å kreve behandling [38]. Derfor kan den høye forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft i vår studie ha blitt forårsaket av aktiv skjoldbruskkjertelen screening. Sist, er våre funn begrenset av den lille størrelsen på utvalget og den korte oppfølgingsperioden for å undersøke kreftrelatert dødelighet eller tilbakefall. Generelt blir PTC forbundet med en god prognose. Noen rapporter viser at IGF-1R svulst uttrykk er en aggressiv klinisk funksjon og vedvarende tross skjoldbrusk kreft behandling [39],. Videre studier bør gjennomføres for å bestemme prognose av pasienter med akromegali.
I konklusjonen, frekvensen av skjoldbruskkjertelen var ekstremt høy (25%) i vår studie, og det var den vanligste kreftformen blant våre pasienter med akromegali. Ukontrollert akromegali innebærer at vedvarende forhøyede GH og IGF-1 nivåene kan være til stede hos pasienter med en høy risiko for å utvikle kreft i skjoldbruskkjertelen. Derfor bør regelmessig thyroid amerikanske screening og FNAC for alle mistenkelige skjoldbrusk nodules vurderes hos alle pasienter med nylig diagnostisert akromegali og dårlig kontrollert sykdom. PTC som utvikles i pasienter med akromegali kan ha forskjellig prognose eller bli behandlet med en annen modalitet, fordi en hyperaktiv GH-IGF-1 akse kan spille en dominerende rolle i utviklingen av PTC i stedet for
BRAF
V600E mutasjon. Videre studier om dette temaet er nødvendig, da dette var en enkelt-senter, retrospektiv studie med et lite utvalg.
