Abstract
Bakgrunn
For å vurdere sammenhengen mellom
MTHFR
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko, ble en meta-analyse utført.
Metoder
Basert på omfattende søk i PubMed, Embase og Web of Science databaser, identifiserte vi utfallsdata fra alle artikler estimering sammenhengen mellom
MTHFR
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko. Den samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet.
Resultater
I alt 12 studier med 2,924 tilfeller (331 livmorhalsen (CIN) I, 742 CIN II /III, 1851 invasiv livmorhalskreft) og 2,581 kontroller ble identifisert. Det var ingen signifikant sammenheng mellom
MTHFR
C677T polymorfisme og CIN jeg risiko (T vs C, OR = 1,10, 95% CI = 0,92 til 1,31; TT vs. CC, OR = 1,14, 95% KI = 0,78 til 1,68, TT + CT vs. CC, OR = 1,22, 95% CI = 0,94 til 1,58; TT vs. CT + CC, OR = 0,99, 95% CI = 0,70 til 1,40). For CIN II /III, mangel på en assosiasjon ble også funnet (T vs C, OR = 1,08, 95% CI = 0,95 til 1,23; TT vs. CC, OR = 1,15, 95% CI = 0,87 til 1,52; TT + CT vs. CC, OR = 1,13, 95% CI = 0,94 til 1,35; TT vs. CT + CC, OR = 1,07, 95% CI = 0,83 til 1,38). T allelet hadde signifikant sammenheng til mottakelighet for invasiv livmorhalskreft i recessive modell (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, 95% CI = 1,02 til 1,49). På subgruppeanalyse etnisitet, var tilsvarende signifikante forskjeller i T vs C, TT vs. CC, og recessive modell funnet i asiater.
Konklusjon
Den nåværende meta-analyse antydet at
MTHFR
C677T polymorfisme skulle vesentlig bidra til invasiv livmorhalskreft i recessive modell
Citation. Yu L, Chang K, Han J, Deng S, Chen M (2013) Sammenheng mellom
metylentetrahydrofolat reduktase C677T
Polymorphism og Mottakelighet for livmorhalskreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (2): e55835. doi: 10,1371 /journal.pone.0055835
Redaktør: Natarajan Kannan, University of Georgia, USA
mottatt: 10. juli, 2012; Godkjent: 02.01.2013; Publisert: 19 februar 2013
Copyright: © 2013 Yu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av den kinesiske National Natural Science Foundation (No. 81071428, 81070505). Forfatterne har erklært at finansiører hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP fortsetter en alvorlig trussel mot kvinner i hele verden [1]. Som den tredje vanligste kreftformen hos kvinner, er det anslått at det er nesten 530 232 nye tilfeller og 275,008 dødsfall dør av livmorhalskreft i 2008 [2]. Epidemiologiske observasjoner har etablert en etiologisk sammenheng mellom humant papillomavirus (HPV) infeksjon og livmorhalskreft [3] – [4]. Imidlertid vil bare en liten prosentandel av infiserte kvinner stadig utvikler livmorhalskreft. Derfor infeksjon med HPV alene ikke er tilstrekkelig for utvikling av livmorhalskreft og vert genetisk disposisjon, kombinert med livsstilsfaktorer kan spille en avgjørende rolle i å utforske utviklingen av sykdommen [5].
metylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR ), et homodimert enzymet katalyserer omdannelsen av 5,10-metylentetrahydrofolat til 5-methyltetrahyd- rofolate [6]. Enzymet spiller en avgjørende rolle i å regulere metabolismen av folat og metionin, både å være involvert i DNA-metylering og DNA-syntese som er nødvendig for normal utvikling og vekst [7]. Den vanligste polymorfisme, C-i-T-overgang ved nukleotid 677 (C677T), befinner seg på kromosom 1p36. Denne overgangen har blitt funnet å påvirke den katalytiske domenet av MTHFR, og dermed redusere folate nivåer og heve nivåer av homocystein [8] – [9]. Lave folate nivåer kan føre til flere krefttyper ved påvirkning DNA-metylering og DNA-syntese [10] – [11]. Derfor
MTHFR
genet kan være en av kandidatgener for mottakelighet av livmorhalskreft.
Et relativt stort antall studier evaluert sammenhengen mellom
MTHFR
C677T polymorfisme og livmorhalskreftrisiko. Men
MTHFR C677T
polymorfisme tilknytning livmorhalskreft, eller mangelen på dem, er fortsatt mangelfulle. For å utlede en mer omfattende og presis estimering av forholdet, gjennomførte vi en meta-analyse på alle kvalifiserte case-control studier for å anslå effekten av
MTHFR
polymorfisme på risikoen for livmorhalskreft.
Resultater
Studie Kjennetegn
Tolv publikasjoner, inkludert 2,924 tilfeller (331 livmorhalsen (CIN) jeg pasienter, 742 CIN II /III pasienter, 1851 invasiv livmorhalskreftpasienter) og 2,581 kontroller , oppfylte inklusjonskriteriene [11] – [22]. Et flytskjema med detaljer om fremgangsmåten for studium identifikasjon og utvelgelse er vist i fig. S1. Utvalgsstørrelsene varierte fra 95 til 1546 pasienter (median 260,5, indre kvartilområdet 161,5 til 777,5). Fem av de 12 inkluderte studiene vurdert sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og mottakelighet for CIN I [12], [18], [20] – [22]. Seks studier evaluert sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og mottakelighet for CIN II /III [12], [14], [18], [20] – [22]. Elleve studier evaluert sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og mottakelighet av livmorhalskreft [11] – [21]. De Newcastle-Ottawa Scale (NOS) score varierte 6-9, noe som indikerte at den metodiske kvaliteten var generelt god. Genotypen distribusjon i kontrollene av alle studier var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt (HWE). De viktigste kjennetegn ved studiene ble vist i Tabell 1.
MTHFR C677T
Polymorphism og CIN jeg Følsomhet
Faste effekter modeller ble brukt til å beregne den samlede OR i alle genetiske modeller. Totalt sett de samlede resultatene viste at ingen signifikant sammenheng ble funnet i alle genetiske modeller (OR = 1,10, 95% CI = 0,92 til 1,31 for T vs C, OR = 1,14, 95% CI = 0,78 til 1,68 for TT vs. CC ELLER = 1,22, 95% CI = 0,94 til 1,58 for TT + CT vs. CC, og OR = 0,99, 95% CI = 0,70 til 1,40 for TT vs. CT + CC). Skog tomter på grunnlag av alle studiene er vist i fig. 1.
Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og CIN jeg risiko i alle genetiske modeller. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk modell; D, recessive genetiske modell. Feilfelt angir 95% CI. Solid rutene representerer hver studie i meta-analysen. Solid diamanter representerer samlet OR.
MTHFR C677T
Polymorphism og CIN II /III Følsomhet
Resultatene på
MTHFR C677T
polymorfisme indikerte at T allel hadde ingen signifikant sammenheng til CIN II /III følsomhet sammenlignet med C-allel under de faste effektmodeller (fig. 2). Resultatene var som følger: T vs C (OR = 1,08, 95% CI = 0,95 til 1,23), TT vs. CC (OR = 1,15, 95% CI = 0,87 til 1,52), TT + CT vs. CC (OR = 1,13, 95% CI = 0,94 til 1,35), TT vs. CT + CC (OR = 1,07, 95% CI = 0,83 til 1,38).
Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og CIN II /III risiko i alle genetiske modeller. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk modell; D, recessive genetiske modell. Feilfelt angir 95% CI. Solid rutene representerer hver studie i meta-analysen. Solid diamanter representerer samlet OR.
MTHFR C677T
Polymorphism og invasiv livmorhalskreft Følsomhet
Fig. 3 viste at
MTHFR C677T
polymorfisme ble ingen signifikant assosiert med invasiv livmorhalskreft i T vs C (OR = 1,21, 95% CI = 0,94 til 1,55), TT vs. CC, (OR = 1,28, 95 % CI = 0,88 til 1,87), og TT + CT vs. CC (OR = 1,20, 95% CI = 0,88 til 1,64). De kombinerte resultatene viste signifikante forskjeller i recessive modell (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, 95% CI = 1,02 til 1,49). Når stratifisert etter etnisitet, observerte vi en stor variasjon av T allelfrekvenser mellom kontrollene på tvers av ulike etnisiteter. Resultatet av Enveis ANOVA viste at T allelfrekvenser var signifikant forskjell i hvite, asiater og blandede bestander (P = 0,015). Når meta-analyse ble utført for å vurdere sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og ulike etnisiteter, T-allelet av
MTHFR C677T
polymorfisme hadde signifikant sammenheng med invasiv livmorhalskreft mottakelighet asiater. Resultatene viste i tabell 2.
signifikant sammenheng ble funnet mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko i recessive genetiske modell. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk modell; D, recessive genetiske modell. Feilfelt angir 95% CI. Solid rutene representerer hver studie i meta-analysen. Solid diamanter representerer samlet OR.
Heterogenitet Analyse
For sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og invasiv livmorhalskreft mottakelighet, var det statistisk signifikant heterogenitet i T vs C (
jeg
2 = 81%,
P
Q 0,00001), TT vs. CC (
jeg
2 = 61%,
P
Q = 0,005), dominant genetisk modell (
jeg
2 = 78%,
P
Q 0,00001), og recessive genetiske modell (
jeg
2 = 50%,
P
Q = 0,03)
For å forklare heterogenitet. , Galbraith tomter ble utført i alle genetiske modeller. Galbraith plott [23] tilveiebringe et grafisk display for å få et visuelt inntrykk av mengden av heterogenitet fra en meta-analyse. Posisjonen av hvert forsøk på den horisontale aksen gir en indikasjon på den allokert til den i en meta-analyse vekt. Posisjonen på den vertikale aksen gir bidraget fra hver prøve til Q-statistikken for heterogenitet. I fravær av heterogenitet, kan vi forvente at alle punktene for å ligge innenfor tillit grensene (plassert 2 enheter over og under regresjonslinjen). I denne meta-analyse, tre studier av Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var utliggere i T vs. C og dominant genetisk modell (fig. 4A, C). De to studier av Ma XC et al. og Zoodsma M et al. var uteliggere i TT vs. CC (fig. 4B). Studiet av Ma XC et al. var uteliggere i recessive genetiske modellen (fig. 4D). Ved studier av Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. ble ekskludert henholdsvis alle
Jeg
2 verdier var mindre enn 50% og
P
Q var større enn 0,1 (tabell 3). Den viktigste av sammenslåtte eller viste signifikante forskjeller i TT vs. CC (OR = 1,31, 95% CI = 1,01 til 1,69).
. A, De tre studier av Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var utliggere i T vs. C; B: De to studier av Ma XC et al. og Zoodsma M et al. var uteliggere i TT vs. CC; C, De tre studier av Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var uteliggere i dominant genetisk modell; D, Studiet av Ma XC et al. var uteliggere i recessive genetiske modell.
Sensitivity Analysis
Robusthet av våre resultater med hensyn til ulike forutsetninger ble undersøkt ved å utføre en sensitivitetsanalyse. Sensitivitetsanalyse er utført basert på høy NOS score (≥7). To studier med relativt lav poengsum NOS ( 7) ble ekskludert fra sensitivitetsanalyse. Sensitivitetsanalysen indikerte resultatene av vår meta-analyse var relativt konsekvent selv når noen studier ble ekskludert. Resultatene ble vist i tabell 2.
publikasjonsskjevhet
Publisering skjevhet ble estimert av trakt plott. Som vist på fig. S2, formen på trakt plott avslørte asymmetri i noen grad på grunn av det begrensede antall litteratur. Deretter ble Egger lineære regresjon test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomter asymmetri. Resultatet fortsatt ikke foreslå noen bevis for publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
Wide studie har indikert at folatnivåer viser en beskyttende rolle i en rekke kreftformer. På grunn av viktigheten av
MTHFR
i å opprettholde folat homeostase,
MTHFR C677T
polymorfisme har blitt undersøkt i visse typer kreft, som inkluderte Colorectal, Thyroid, bryst, ovarian, og livmorhalskreft [ ,,,0],24]. Sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og livmorhalskreft ble først rapportert i en blandet befolkning ved Piyathilake et al [22]; Imidlertid, som diskutert ovenfor, motstridende data angående rollen til
MTHFR
i livmorhalskreft følsomhet og presentasjon har blitt rapportert av serie case-control studier [11] – [14], [16], [18] – [21]. Mot dette bakteppet vi utførte en meta-analyse for å avklare forholdet mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko.
I denne meta-analysen, 12 studier (5 undergrupper for CIN I, 6 undergrupper for CIN II /III, og 11 undergrupper for invasiv livmorhalskreft) på
MTHFR C677T
polymorfisme ble utført for å gi den mest omfattende vurdering av forholdet mellom polymorfisme og livmorhalskreftrisiko. T-allelet av
MTHFR C677T
polymorfisme hadde ingen tilknytning til CIN jeg mottakelighet for T vs C, TT vs. CC, dominant genetisk modell, og recessive genetiske modell i generelle populasjoner. Mangel på en assosiasjon ble også funnet i CIN II /III og livmorhalskreft. I lys av den komplekse effekten av genetisk polymorfisme på sykdomsutvikling, mangel på sammenheng mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og invasiv livmorhalskreft mottakelighet kan tilskrive andre polymorfismer i
MTHFR
genet promoter som kunne påvirke aktiviteten til MTHFR. Ulvik A et al. [25] viste at
MTHFR En
1298
T
polymorfisme var assosiert med redusert MTHFR aktivitet. I mellomtiden har
MTHFR C677T Hotell og
En
1298
T
polymorfismer ut til å samhandle med folat i å bestemme kreftrisiko. Sterk sammenheng mellom
MTHFR C677T Hotell og
En
1298
T
polymorfismer ble observert i celleforandringer i forhold til normal cervical cytologi [26]. I denne studien har vi også utført meta-analyse for å identifisere sammenhengen mellom
MTHFR En
1298
T
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko. Det var ingen sammenheng mellom
MTHFR En
1298
T
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko (tabell S1 og S2). Dermed kan samspillet mellom genet og genet påvirker sammenslutning av
MTHFR
genet polymorfisme med livmorhalskreftrisiko.
Hvis du vil utforske en mer presis sammenheng mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og invasiv livmorhalskreft mottakelighet, subgruppeanalyse etnisitet ble utført. Først, vi har oppdaget om det var T-allelet hyppigheten av variasjon i ulike etnisiteter. T allelfrekvens har betydelige forskjeller i ulike populasjoner. Deretter ble sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og invasiv livmorhalskreftrisiko i ulike etnisiteter utforsket. Mangel på en assosiasjon ble også funnet i alle genetiske modeller.
I vår meta-analyse, åpen heterogenitet ble observert for sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og invasiv livmorhalskreftrisiko. Deretter brukte vi Galbraith tomter å utforske kildene til heterogenitet. Vi fant alle de
Jeg
2 verdier var mindre enn 50% og
P
Q var større enn 0,1 etter ekskludert studier av Shekari M et al., Ma XC et al., og Zoodsma M et al. henholdsvis. Resultatene viste at de tre studiene kan være den viktigste kilden til heterogenitet for sammenhengen mellom
MTHFR C677T
polymorfisme og livmorhalskreftrisiko. Resultatene av subgruppeanalyse viste at etnisitet kan bidra til potensialet heterogenitet.
Det er noen begrensninger i denne meta-analysen. For det første er hentet litteratur potensielt ikke omfattende nok. Studier som er inkludert i vår meta-analyse ble begrenset til publiserte artikler. Vi gjorde ikke spore upubliserte artikler for å innhente data for analyse. For det andre, så mange andre faktorer som alder, paritet, røyking og alkoholforbruk kan delta i utviklingen av sykdommen, vi gjorde ikke utføre subgruppe analyse basert på disse faktorene grunn av begrensede data. For det tredje, de små utvalgsstørrelser i noen subgruppeanalyser begrenset evne til å trekke mer solide konklusjoner.
Sikkert,
MTHFR C677T
polymorfisme kan assosiere med genetisk disposisjon for invasiv livmorhalskreft i recessive modell basert på dagens publiserte studier. Tilsvar signifikante forskjeller i T vs C, TT vs. CC, og recessive modell ble funnet i asiater. Videre vil videre studier med store utvalg på ulike etniske populasjoner være nødvendig å kombinere genetiske faktorer sammen med alder, paritet, røyking og alkoholforbruk.
Materialer og Metoder
Datakilder og søk strategi
Denne meta-analysen fulgte Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse (PRISMA) kriterier [27]. To etterforskere (L.Y. og K.C.) uavhengig utført en systematisk elektronisk søk i PubMed, Embase, Web of Science databaser for originale artikler publisert før 1 april 2012 for å identifisere potensielt relevante artikler og sammendrag. Søkeord som ble brukt var «metylentetrahydrofolat reduktase eller MTHFR» og «livmorhalskreft eller livmorhalskreft eller livmorhalsen kreft eller livmorhals neoplasi eller celleforandringer» og «polymorfisme eller mutasjon eller variant». Det var ingen språkrestriksjoner. Vi gjennomgikk bibliografier alle utvalgs artikler for å identifisere flere relevante studier.
Valg av Publikasjoner
To uavhengig av hverandre skjermede titler og sammendrag av alle studier for å gi relevant informasjon. Uenighet ble løst av en tredje mening. Fulltekstpublikasjoner ble hentet for relevante artikler. Styrken på de enkelte studiene ble veid for relevans, basert på følgende elementer: (1) evaluering av
MTHFR C677T
polymorfisme og livmorhalskreft eller dens forløper lesjon, CIN, (2) case-control studert, (2) tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (cIS), (3) genotype distribusjon av kontroll befolkningen i HWE, og (4) studier skrevet på engelsk eller kinesisk. For studier med samme eller overlappende data ved de samme forfatterne, de nyeste eller største befolkningen ble valgt.
Data Extraction
Data ble hentet uavhengig av hverandre studie av to korrekturlesere i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Avtalen ble inngått etter diskusjon for motstridende data. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: Første forfatterens navn, årstall, opprinnelige land, etnisitet, styrekilde, utvalgsstørrelse, genotyping metode, og genotype nummer i saker og kontroller
Quality Assessment
kvaliteten av inkluderte studier ble bedømt uavhengig av de samme to undersøkere ved hjelp av NOS [28]. NOS bruker en «stjerne» rating system for å bedømme kvalitet basert på 3 sider av studiet: utvalg av kollokvier, sammenlignbarhet av studiegrupper og konstatering av eksponeringen av interesse. Studier med en score på 7 stjerner eller mer ble ansett for å være av høy kvalitet.
Statistical Analysis
Styrken i sammenhengen mellom
MTHFR
polymorfisme og mottakelighet for livmorhalskreft eller CIN ble anslått av OR og tilsvarende 95% CIS. Den sammenslåtte OR ble beregnet for henholdsvis T vs C, TT vs. CC, dominant genetisk modell (TT + CT vs. CC), og recessive genetiske modell (TT vs. CT + CC). Mellom-studie heterogenitet ble vurdert av Q-test og
Jeg
2 test,
P
Q 0,10 og
Jeg
2 50% indikerte tegn på heterogenitet. Deretter ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [29] – ble [30] anvendes for å beregne den samlede OR. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel) vedtok [31]. Skog tomter ble inspisert for å indikere det samlede resultatet, som viser informasjon fra de enkelte studiene som ble inkludert i meta-analysen, og et anslag over det samlede resultatet. Det gir også en visuell vurdering av hvor stort avvik mellom resultatene fra studiene (heterogenitet).
Analysene av undergruppene ble utført av etnisitet av studiepopulasjonen. Sensitivitetsanalyse er utført basert på høykvalitetsstudier (i henhold til NOS score). Asymmetri trakt tomter ble inspisert for å vurdere potensielle publikasjonsskjevhet. Egger lineære regresjon test ble også brukt til å vurdere publikasjonsskjevhet statistisk [32].
Data ble analysert ved hjelp av Stata 11,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) og RevMan 5.0 (The Cochrane Collaboration).
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
flytskjema for valg av kvalifiserte studier.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Trakt plott av alle genetiske modeller i generelle studier. A. T vs C; B. TT vs. CC; C. dominerende modellen (TT + CT vs. CC); D. recessiv modell (TT vs. CT + CC). Trakt plott av dominerende modellen virket asymmetri. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0055835.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
Association mellom individuelle studie egenskaper og
MTHFR A1298T
polymorfisme.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s003 plakater (DOC)
Tabell S2.
Meta-analyser av
MTHFR A1298T
polymorfisme og risiko for livmorhalskreft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s004 plakater (DOC)
PRISMA S1.
Sjekkliste Association mellom metylentetrahydrofolat reduktase C677T polymorfisme og mottakelighet av livmorhalskreft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s005 plakater (DOC)
