Abstract
Formål
For å undersøke nytten av en liposomal-joderte nanopartikkel kontrastmiddel og computertomografi (CT) avbildning for karakterisering av primære knuter i genmanipulerte mus modeller av non-small celle lungekreft
Metoder
Primær lungekreft med mutasjoner i K-ras alene (Kras
LA1) eller i kombinasjon med p53 (LSL-Kras
G12D;. p53
FL /FL) ble generert. En liposomal-jod-kontrastmiddel inneholdende 120 mg jod /ml ble administrert systemisk i en dose på 16 ul /g kroppsvekt. Langsgående mikro-CT bildebehandling med cardio-luft gating ble utført pre-kontrast og ved 0 time, dag 3 og dag 7 etter kontrast administrasjon. CT-avledede nodule størrelser ble brukt for å vurdere tumorvekst. Signal demping ble målt i enkelte knuter for å studere dynamisk forbedring av lunge knuter
Resultater
En god korrelasjon ble sett mellom volum og diameter basert vurdering av knuter (R
2 . 0.8 ) for begge lungekreft modellene. Den LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL modellen viste rask vekst som demonstrert av systemisk høyere volumendringer i forhold til lunge knuter i Kras
LA1 mus (p 0,05). Tidlig fase avbildning ved hjelp av nanopartikkel-kontrastmiddel aktivert visualisering av nodule blodtilførsel. Forsinket-fase bildebehandling demonstrert betydelig differensial signalforsterkning i lunge knuter av LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL mus sammenlignet med knuter i Kras
LA1 mus (p 0,05) indikerer høyere opptak og akkumulering av nanopartikkel-kontrastmiddel i raskt voksende knuter.
Konklusjoner
nanopartikkel joderte kontrastmiddel aktivert visualisering av blodtilførselen til knuter i løpet av tidlig-fase bildebehandling. Forsinket-fase avbildning aktivert karakterisering av langsom vekst og raskt voksende knuter basert på signalforsterkning. Bruken av denne agenten kunne lette tidlig deteksjon og diagnose av lungelesjoner samt ha implikasjoner på behandlingsrespons og overvåking
Citation. Badea CT, Athreya KK, Espinosa G, Clark D, Ghafoori AP, Li Y , et al. (2012) computertomografi Imaging of Primary Lung Cancer i Mus Bruke en Liposomalt-jodholdige kontrastmidler. PLoS ONE 7 (4): e34496. doi: 10,1371 /journal.pone.0034496
Redaktør: Juri G. Gelovani, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 10 november 2011; Akseptert: 1 mars 2012; Publisert: 02.04.2012
Copyright: © 2012 Badea et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av NIH /NCRR National Biomedical Technology Resource Center, tilskudd (P41 RR005959, NCI U24 CA092656) (CTB, GAJ). En del av dette arbeidet ble støttet av midler fra Marval Biosciences Inc. (AA, KBG), American Society of Clinical Oncology, Young Investigator Award (APG) og NCI K08 CA 114176 (DGK). Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. AA er en co-grunnlegger og aksjonær i Marval. CTB er konsulent for Marval og innehar opsjoner. Det er ingenting å erklære om ansettelses, rådgivning, patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft død (~28%) hos både menn og kvinner og antall dødsfall er forventet å øke 50% innen 2020 i verden [1]. For å redusere dødeligheten, har fokuset på lungekreft forvaltning flyttet til tidlig deteksjon og personlig kreftbehandling [2]. I en fersk undersøkelse, computertomografi (CT) screening av pasienter med høy risiko redusert lungekreft dødsfall med 20% [3] viser den potensielle nytten av screening for tidlig stadium lungekreft. Men overvåking av mistenkte lunge knuter krever ofte longitudinell oppfølging for å vurdere endringer i nodule størrelse og vekst. Et flertall av disse tilfellene krever flere oppfølgings CT-skanning, som strekker seg opp til to år, før en diagnose av kreft er laget [4]. Fremskritt i imaging teknikker som forbedrer karakterisering av lunge knuter kan ha en betydelig innvirkning på pasientbehandling og økonomiske byrden av lungekreft.
Nye imaging teknikker som kan dra nytte av forskjeller i tumor morfologi mellom ondartede og godartede knuter blir evaluert. Dynamisk kontrastforsterket (DCE) -CT bildebehandling har blitt evaluert for differensiering av godartede og ondartede svulster basert på nodule perfusjon og tumor fartøy permeabilitet [5], [6]. Mens lovende, bruk av konvensjonelle kontrastmidler gir utfordringer i kvantitativ perfusjon analysen på grunn av rask lekkasje til ekstravaskulære rom, selv ved første passering bildebehandling. Videre er den molekylære natur av jodholdige kontrastmidler, tilsvarende i størrelse til magnetisk resonans (MR) kontrastmidler, gjør dem mindre følsom overfor endringer i vaskulær morfologi som oppstår på nano og mikro skalaer [7], [8], [9] . Makromolekylære og nanopartikkel-baserte kontrastmidler kan potensielt gi en mer nøyaktig måling av nodule perfusjon og fartøy permeabilitet. I et siste pre-klinisk studie, ble bruken av en nanopartikkel-baserte, liposomal-joderte CT kontrastmiddel for differensiering av tumorer basert på deres veksthastighet demonstrert ved hjelp av 2D klinisk mammografi i en rottemodell av brystadenokarsinom [10]. Studien viste at hurtigvoksende svulster viste økt vaskulær permeabilitet til nanopartikkel kontrastmidler i forhold til å bremse voksende svulster. I denne studien har vi derfor søkt å vurdere nytten av liposomal-joderte CT kontrastmiddel for karakterisering av langsom vekst og raskt voksende lunge knuter i genmanipulerte mus modeller av primær ikke-småcellet lungekreft.
Materialer og metoder
1. Etikk uttalelse
Alle dyrene ble håndtert i tråd med god dyr praksis som definert av de relevante nasjonale og /eller lokale dyrevern organer, og alle dyr arbeidet ble godkjent av Institutional Animal Care og bruk Committee (IACUC) av Duke University Medical Center. The Duke University Medical Center dyr management program er akkreditert av American Association for akkreditering av Laboratory Animal Care og oppfyller National Institute of Health standarder som angitt i «Guide for omsorg og bruk av forsøksdyr» (DHHS publikasjon nr ( NIH) 85-23, revidert 1985). Institusjonen aksepterer også som obligatorisk PHS «Policy på Humane Stell og bruk av forsøksdyr ved prisvinner Institutions» og «NIH Prinsipper for Utnyttelse og vedlikehold av virveldyr som brukes i testing, forskning og opplæring».
2 . Fabrikasjon av liposomal CT kontrastmiddel
Liposomalt-joderte CT kontrastmiddel ble utarbeidet etter metoder beskrevet tidligere [7]. I korthet, en lipid-blanding (150 mmol /l) som består av 1,2-dipalmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin (DPPC), kolesterol, og 1,2-distearoyl-sn-glysero-3-phosphoethanolamine-N- [ ,,,0],metoksy (polyetylenglykol) -2000] (DSPE-MPEG 2000) i et molart forhold 55:40:5 ble oppløst i etanol. Etanolen Løsningen ble hydrert med iodixanol oppløsning (550 mg I /ml) og deretter sekvensielt ekstrudert på en Lipex Thermo ekstruder (Northern lipider, Vancouver, British Columbia, Canada) til størrelse liposomene til ~ 100 nm. Den resulterende løsning ble diafiltrert ved anvendelse av en MicroKros® modul (Spectrum Laboratories, CA) for å fjerne un-innkapslet iodixanol. Størrelsesfordelingen av liposomer i den endelige formulering ble bestemt ved dynamisk lysspredning (DLS) ved anvendelse av en Malvern Zetasizer Nanoseries (Malvern Instruments, Worcestershire, UK) ved 25 ° C. Konsentrasjonen jod i den endelige liposomal oppløsningen ble kvantifisert ved hjelp av spektrofotometri (Abs ved 245 nm). Den endelige konsentrasjonen jod i den PEGylerte liposomal-jod formulering var 120 mg /ml. Den gjennomsnittlige liposom størrelse var 118 ± 20 nm og poly-dispersitet indeksen var mindre enn 0,15.
3. In vivo studier
i. Primær lungekreft modeller og behandling vev.
Primære lungesvulster ble utviklet som beskrevet tidligere [11], [12], [13]. To primære lungekreft modeller ble utviklet i denne studien: LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL mus med uttrykk av onkogene Kras
G12D og sletting av p53 etter intranasal infeksjon med Adeno-Cre; og Kras
LA1 mus med uttrykk for bare onkogen Kras
G12D følgende spontan intra kromosomal rekombinasjon av latent Kras allelet. Den LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL dyr ble brukt for imaging studie på 12 uker etter Adeno-Cre infeksjon. Alle dyr ble fotografert ved 24-30 ukers alder. Totalt ti dyr (fem pr gruppe) ble benyttet for avbildnings studien.
Etter den endelige avbildning sesjon ble dyrene avlivet og perfusert med fosfatbufret saltvann. Lungene ble tatt ut, hurtigfrosset i flytende nitrogen og deretter lagret ved -80 ° C. Hematoxylin og eosin (H E) farging ble utført på vevsdelene å kartlegge svulsten morfologi
ii.. Micro-CT oppsett og bildebehandling undersøkelse.
En spesialbygd dual-source-detektor mikro-CT bildebehandling systemet ble brukt for studien [14]. Bare en X-ray kilde og detektor, ble brukt til bildebehandling og en scan tok ca 7 minutter å fullføre. Dyrene ble skannet mens fri pust under bedøvelse bruker 2-3% isofluran levert av nese-cone oppsett. Prospective kardio-respiratorisk gating ble brukt til å minimere effekten av dyr luftveiene og hjerte bevegelse under skanning [15]. En pneumatisk pute plassert på dyrenes thorax koblet til en trykkomformer ble anvendt for å tilveiebringe et elektrisk signal som korrelert med puste bevegelse. EKG-pads ble brukt til å skaffe EKG-signalet. En LabVIEW anvendelse lese både respiratoriske og EKG-signaler og ga en Transistor Transistor Logic-puls som kreves for utløsning av røntgenrør og detektor i ende-utløp og på den R-topp i EKG-syklusen. Skanne parametere var: 80 KVP, 160 mA, 10 ms /eksponering. Totalt 300 visninger ble ervervet over 360 ° rotasjon. cGy dosen knyttet til en enkelt skanning var åtte. Volumene ble rekonstruert ved hjelp av Feldkamp algoritmen [16] i en matrise på 512 x 512 x 512 ved 88 um isotropisk voxel størrelse.
Langsgående mikro-CT-avbildning ble utført på alle dyrene. En pre-kontrast, baseline scan ble kjøpt. Deretter ble det liposomale kontrastmiddel ble injisert intravenøst i løpet av 2 minutter via halevenen i et volum dose på 16 pl /g (~1920 mg jod /kg dose) av kroppsvekt. Post-kontrast skanninger ble da overtatt umiddelbart (0 hr tids punkt) og på dag 3 (72 timer) og dag 7 (168 timer) etter administrering av liposomal kontrastmiddel.
4. Bilde dataanalyse
Dataanalyse av alle bildesett ble utført i Osirix (v.3.6 64-bit). Volum og maksimal diameter målinger ble utført på de enkelte lunge knuter. Et minimum av fire knuter ble analysert i hvert dyr bortsett fra ett dyr i benign gruppen som bare viste en påvisbar nodul. Lunge knuter ble manuelt segmentert ved å trekke regioner av interesse i aksialplanet. Den største nodul tverrsnitt ble manuelt identifisert i aksiale plan, og den nodul diameter ble bestemt ved hjelp av linjen verktøyet i Osirix. Lunge knuter ble deretter inndelt i en av de følgende tre grupper basert på den nodul diameter (x mm) målt i aksialplanet: Gruppe 1 (1,0 x≤1.5), gruppe 2 (1,5 x≤2.5) og gruppe 3 (2,5 x≤3.5). Knuter mindre enn 1 mm ble ikke analysert fordi de representerte et meget stort antall knuter med ekstremt raske endringer i volum som ble convoluted av dyr posisjonering og noe som spesielt svulst matching i bilde sett på ulike tidspunkter.
Relative endringer i nodule størrelse ble beregnet som: Vol
Day0 er gjennomsnittet av pre-kontrast og 0 timer etter kontrast nodule volum; Vol
day7 er den nodul volum på dag 7 etter injeksjon kontrast.
blod clearance av kontrastmiddel ble bestemt ved å måle signaldempning i et større kar, nedadgående aorta. For de knuter, ble gjennomsnittlig signal demping beregnet over hele volumet. Rois ble trukket på tre forskjellige steder for synkende aorta. . Signal demping ble presentert som gjennomsnittsverdier og standardavvik rapportert i Hounsfield-enheter (HU)
Den differensielle signal forsterkning i hver knute ble beregnet som: hvor, HU
POST er gjennomsnittlig nodule signal, i Hounsfield enheter (HU), umiddelbart etter kontrast (0 timer) eller dag 3 eller dag 7 og HU
pRE er gjennomsnittlig nodule signal, i Hounsfield-enheter (HU), i skanne pre-kontrast.
den fraksjonelle blodvolum (FBV), uttrykt som prosent, i hver nodul ble bestemt ved bruk av pre-kontrast og post-kontrast 0-t datasett i samsvar med ligning [17]: etter gjenværende blod-pool signal ble detektert på dag 7 , differensialsignalforbedring for den nodul ble korrigert for å fjerne blodvolumet komponent av den samlede nodul signal ved hjelp av følgende ligning: Osirix (v-3,6, 64-bit) og ImageJ (v-1.41o) ble anvendt for visuell representasjon.
Resultater
Et høyt blod signal forsterkning ble innhentet umiddelbart etter administrasjon av liposomal kontrastmiddel (Figur 1a). Signalet forfalt gradvis over tid og ved dag 7, hadde de fleste av liposomal kontrastmiddel fjernet fra den systemiske sirkulasjon som fremgår ved en reduksjon i blod dempning signal. Tidligere radiologiske undersøkelser ved å bruke den liposomale kontrastmidlet i mus har rapportert en blodhalveringstid på omtrent 41 timer [7]. Dynamisk analyse av lungeknuter viste signalforbedring umiddelbart post-kontrast (0-t) som indikerer høyt blodvolumet i nodulene (figur 1b). Den Kras
LA1 modellen viste gradvis reduksjon i signalforsterkning over tid, tilsvarende observerte trenden for klarering av kontrastmiddel fra systemisk sirkulasjon. På dag 3 og dag 7, knuter i LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL modellen viste signifikant høyere signalforsterkning (p 0,05) sammenlignet med knuter i Kras
LA1 modell. Histologisk analyse av både de primære lungekreft modellene viste egenskaper som ligner på de som er beskrevet tidligere (figur 2) [11], [12], [13].
Bilder ble ervervet ved 10 x (a, c) og 40 x forstørrelse (c, d). Skala barer: 200 um i en og c; 100 um i b og d
Analyse av lunge knuter demonstrert god korrelasjon mellom diameter baserte og volumbaserte målinger for både lungekreft modeller (r
2 0,8). (Figur 3a) . Nodule Volumene ble målt ved hjelp av mikro-CT på dag 0 og dag 7 etter administrasjon av kontrastmidlet. Under bilde perioden, knuter i LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL mus viste signifikant økning (p 0,05) i volum sammenlignet med knuter i Kras
LA1 mus, noe som indikerer høyere vekstrate ( Figur 3b). Den Kras
LA1 mus viste ikke knuter større enn 2,5 mm, mest sannsynlig på grunn av saktevoksende art av denne modellen. Blod-pool egenskap av liposomal kontrastmiddel også aktivert fastsettelse av brøk blodvolum. Ingen betydning forskjeller i brøk blodvolum ble sett mellom de to lungekreft modeller (p 0,05). (Figur 3c)
(a). Heltrukne linjer angir kubikk tilpasning til datapunktene. En R
2 verdi på 0,93 og 0,81 ble oppnådd for LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL og Kras
LA1 modeller, henholdsvis. Prosentvis endring i nodul volum i de to lungekreftmodeller som en funksjon av nodul diameter (* angir p 0,05) (b). CT-avledet fraksjonert blodvolum som en funksjon av nodul diameter (c).
Begge typer lunge knuter viste høyere dempning umiddelbart etter administrering av liposomal kontrastmiddel, noe som indikerer høy vevsperfusjon. Den høye blod-pool demping aktivert visualisering av vaskulære nettverket i forbindelse med lunge knuter (figur 4). Store blodkar på overflaten av de noduler ble observert i begge modeller. Den lille funksjonen størrelse gjorde det vanskelig å sondere vaskulære strukturer innenfor nodule.
Bildene ble utført umiddelbart etter administrasjon av liposomal kontrastmiddel.
Gjennomsnittlig nodule signal demping ble målt til baseline og dag 7 etter administrasjon av liposomal kontrastmiddel. Signal forbedring i knuter ble bestemt i forhold til baseline (figur 5). Lunge knuter i LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL mus viste signifikant høyere signalforbedring sammenlignet med knuter i Kras
LA1 mus (p 0,05). Den langsgående aspekt ved denne studien også aktivert lettvinte avbildning av forsinket svulst forbedring i LSL-Kras
G12D;. P53
FL /FL mus (figur 6)
(* indikerer p 0,05 )
Merk differensial forbedring av svulster på dag 7 etter kontrast tidspunkt i LSL-Kras
G12D;.. p53
FL /FL lesjoner bare
Diskusjoner
Tidlig påvisning av primær lungekreft kan føre til bedre pasient overlevelse. Angiogenese, ett av kjennetegnene ved solide svulster, omfatter utvikling av nye blodkar. I motsetning til normale blodårer, tumorassosierte fartøy har unormale og «utett» arkitektur, eksemplifisert ved tilstedeværelsen av store fenestrations innenfor den endoteliale foring som gjør det mulig ikke bare små molekyler og partikler til ekstravasere inn i den mellomliggende region, men også til rette for tumorceller å unnslippe inn i den systemiske sirkulasjon [18]. Ikke-invasive avanserte imaging teknikker som kan utnytte forskjeller i svulsten mikromiljøet kan spille en viktig rolle i tidlig diagnostisering av kreft.
Flere modaliteter har blitt brukt i pre-klinisk bildebehandling i musemodeller av lungekreft [11 ], [19]. Blant disse, CT og MR, som er rutinemessig brukt i klinikken, gi høy romlig oppløsning for å vurdere vaskulær og morfologiske endringer. Kjernefysiske imaging teknikker som Positron Emission Tomography (PET) og Single Positron Emission Computed Tomography (SPECT), også brukes klinisk for diagnose og terapeutisk oppfølging av lungekreft, gir høy kontrast følsomhet, men med relativt lav romlig oppløsning. Optiske avbildningsteknikker, slik som fluorescens-tomografi og bioluminescens, som også gir høy følsomhet, har først og fremst vært anvendt pre-klinisk for å studere kreft vekst lunge, så vel som for å overvåke behandling reaksjon [20], [21]. Imidlertid er de lys-baserte modaliteter plaget med lav romlig oppløsning og gjennomtrengning begrenset vev. De er utført i kombinasjon med mikro-CT for å tilveiebringe ikke bare anatomiske referanse, men også forbedre bilde gjenoppbygging. Primære lungekrefttilfellene hos mus, i motsetning til mange andre krefttyper, er utfordrende å bilde med høy oppløsning på grunn av hjerte- og luftveisbevegelsesartefakter og små tumor størrelser. I dette arbeidet, undersøkte vi bruken av en liposomal-joderte kontrastmiddel og mikro-CT for karakterisering av primære lunge cancer hos mus. Bruken av potensielle kardio-respiratorisk gating aktivert oppkjøpet av høy kvalitet tomographic og isotrope bilder på voxel dimensjon på 88 mikrometer. Motion utfordringer som følger av lunge bildebehandling i gnagere ble overvunnet med minimal-invasive prosedyrer dvs. de kreves ingen intubasjon og mekanisk ventilasjon. Den tilhørende strålingsdose på 0,24 Gy akkumulert over tre avbildnings tidspunkter var i det typisk område er beskrevet i litteraturen [22] og er derfor ikke forventet å spille en rolle i utfallet av resultatene av våre avbildning studien. Vi merker oss imidlertid at stråledosen i prekliniske studier med mikro-CT er mye høyere enn i kliniske studier. Dette er fordi en høyere oppløsning er nødvendig i mikro-CT og dette kan være bare oppnås ved hjelp av flere stråler.
genetisk modifiserte musemodeller av primær lungekreft brukt i denne studien, er tidligere blitt karakterisert og testet for å evaluere chemotherapies og strålebehandling [11], [23]. Den LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL-modellen, som har mutasjoner i Kras og p53, resultater i generering av aggressive primære adenokarsinomer. Den Kras
LA1 modell, som har mutasjoner i Kras bare resulterer i utviklingen av primær adenomer som kan utvikle seg til lav karakter adenokarsinomer. Den LSL-Kras
G12D; p53
FL /FL modellen viste egenskapene til rask vekst i samsvar med høy klasse adenokarsinomer som var i samsvar med tidligere studier [11], [23]. En sterk korrelasjon (R «sup> 2 0,8) ble observert mellom nodul diameter og volum for begge cancermodeller. Bekymringer har vært reist om Response evalueringskriterier i solide tumorer (dvs. RECIST) -baserte responsmålinger, blant annet fordi svulster ikke alltid utvide eller kontrakt jevnt; endringer i linjelengder utgjør bare en liten brøkdel av den tilgjengelige informasjon i bildene [24]. Men fordi de to tiltakene korrelert godt i denne studien og størrelsen basert analyse er en vanlig teknikk i klinikken, ble påfølgende analyse av nodule vekst og signalforsterkning studert ved å klassifisere knuter basert på deres størrelse.
som vist i denne studien, gir liposomal-joderte kontrastmiddel to metoder for karakterisering av faste tumorer. I løpet av tidlig-fase avbildning, som oppstår i løpet av noen få timer etter administrering av kontrastmidlet blir middelet hovedsakelig fordelt i det vaskulære rom med ubetydelig uttredelse inn i tumorvevet. Som et resultat blir visualisering av tumorvaskulatur og blodtilførsel oppnådd, og dermed muliggjør vurdering av relativ blodvolumet i tumorer. Som tiden går, de liposomale-joderte nanopartikler ekstravasere inn i svulstvev via økt gjennomtrengning og oppbevaring effekt resulterer i tumor signalforsterkning. Derfor, under forsinket fase bildebehandling, noe som skjer over flere dager, liposomal kontrastmiddel muliggjør avbildning og differensiering av svulstvev
Jo høyere signalforsterkning observert i LSL-Kras
G12D;. P53
FL /FL modell antyder økt akkumulering og derfor forbedret vaskulær permeabilitet for nanopartikkel-kontrastmiddel. Lignende fenomen av øket vaskulær permeabilitet til nanopartikler er også blitt observert i andre sterkt aggressive tumormodeller [10]. Videre, en fersk studie viste også, svært elegant, endringene i svulst vaskulær permeabilitet til nanopartikler som svulst overgangen fra pre-ondartet status til en ondartet status [25]. Samlet utgjør disse funnene tyder på at hurtigvoksende svulster ta opp mer liposomal kontrastmiddel enn sakte voksende svulster. Disse kan ha viktige kliniske implikasjoner som det kan gjøre det mulig differensiering og klassifisering av svulster basert på deres malignitetspotensiale. Det er imidlertid viktig å merke seg at knuter, selv ondartede seg, sett i klinisk setting har relativt lavere vekstrater i forhold til de som ble sett i denne studien. Således vil en slik evaluering slutt må gjøres i klinikken for å bestemme potensialet til denne fremgangsmåte for effektiv karakterisering og oppsetning av tumorer. Den økte opptaket av liposomal kontrastmiddel i raskt voksende svulster foreslå at man kunne bruke nano-bærere for å levere høy nyttelast av kjemoterapeutika eller genetisk materiale innenfor disse knuter, bare via passiv ekstravasasjon. Videre er muligheten til å markere potensielle maligne knuter kan også legge til rette for biopsi samt nøyaktig opptegning svulster marginer bruker CT bildebehandling for strålebehandling eller kirurgisk fjerning.
Som nylig vist, er målrettet levering av bilde agenter og therapeutics til lungesvulster mulig og kunne gi tidlig oppdagelse og økt terapeutisk effekt mot kreft [26]. Freedman et al [27] har nylig brukt en målrettet immunoliposome kompleks for MR avbildning av lungesvulster. Den allsidige naturen av liposomal plattformen og dens presedens for anvendelse i klinikken har sett en fortsatt interesse på dette område resulterer i utvikling av ikke-målrettede og målrettede kontrastmidler for bruk i en rekke av bildediagnostikk [28], [29], [30].
Selv om det er mulig, vi har ikke brukt målrettet liposomer i denne studien. I stedet har vi vist at det er tilstrekkelig differensial forbedring av lungesvulster kan oppnås basert på passiv akkumulering av liposomer. Den aktuelle studien har også noen begrensninger. Den jod dosen som ble brukt i denne studien var 5-10 ganger større enn den dosen jod brukes rutinemessig i klinikken for dynamisk CT-avbildning av lungesvulster. Den høye dosen var nødvendig for å overvinne relativt høyere støynivå (6-10 ganger) i mikro-CT sammenlignet med klinisk CT og å visualisere mikrovaskulære strukturer. Følgelig ble en lengre ventetid er nødvendig for å tillate blod clearance av et flertall av kontrastmidlet. Selv om dosen av kontrastmiddel kan reduseres, de høye støynivåer forbundet med mikro-CT-systemer ( 65 HU) som fremkommer ved høye romlige oppløsning er tilstede utfordringer i kvantitativ evaluering av små egenskaper. En høy lipid dose, for å levere høye doser jod, ble også brukt i denne studien. Selv om slike doser ikke kan anvendes i klinikken, mener vi at det lave støynivå i kliniske CT-scannere og den store trekkstørrelse ville muliggjøre reduksjon i kontrastmiddel, og en tilsvarende lipid, dose. Tidligere studier har vist avbildning av klinisk store lesjoner i kaninmodell ved hjelp av liposomal kontrastmiddelet administreres på en jod dose kan sammenlignes med de som brukes i klinikken [31].
Studien har også gitt innsikt i kvantitativ perfusjonsbilleddannelse ved hjelp av en blod~~POS=TRUNC kontrast~~POS=TRUNC middel~~POS=HEADCOMP og CT-avbildning. Imidlertid er rutineanalyse utfordrende i gnagere grunnet liten funksjon størrelse og høye støynivåer på mikro-CT-skannere. Avanserte metoder som kan redusere støynivået, slik som iterative rekonstruksjonsteknikker [32], [33], kombinert med økt kontrast følsomme dual energi avbildningsteknikker [34] kan bidra til å oppnå disse målene. Suksessen til slike bildeteknikker vil gi nye muligheter for å vurdere effekten av anti-angiogene terapier i pre-kliniske kreft modeller.
Takk
lungesvulster ble produsert fra Kras
LA1 mus og LSL-Kras
G12D mus som tilbys av Dr. Tyler Jacks og p53
FL mus gitt av Dr. A. Berns. Forfatterne ønsker også å erkjenne Yi Qi for å få hjelp med CT bildebehandling og Dr. D. Vela og Tommy Reese for hjelp med histologi.
