Abstract
Mål
Vi forsøkte å demonstrere klinisk og prognostisk betydning preoperativ nøytrofile-til-lymfocytt ratio (NLR) i høyverdig serøs eggstokkreft (HGSC).
Metoder
Vi retrospektivt undersøkt 875 pasienter som gjennomgikk primær stadieinndeling eller debulking kirurgi for HGSC mellom april 2005, og 2013 juni på vår institusjon. Ingen av disse pasientene fikk neoadjuvant kjemoterapi. NLR ble definert som antall nøytrofile granulocytter dividert med absolutt lymfocytter. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble analysert med Kaplan-Meier metoden og log-rank tester for univariate analyser. For multivariate analysene, ble Cox regresjonsanalyse brukes for å evaluere effekten av de prognostiske faktorer, som ble uttrykt som Hazard ratio (HRS).
Resultater
NLRs varierte 0,30 til 24,0. Medianverdien var 3,24 og brukt som verdi cutoff for å diskriminere mellom høy NLR (≥3.24) og lav-NLR ( 3,24) grupper. En høy preoperativ NLR nivå var assosiert med en avansert FIGO stadium, økt CA125 nivå, mer omfattende ascites, verre cytoreduksjon utfall og chemoresistance. For univariate analyser, ble en høy NLR assosiert med redusert PFS (p 0,001) og OS (p 0,001). I multivariate analyser, var en høy NLR fortsatt en uavhengig prediktor for PFS (p = 0,011), men ikke OS (p = 0,148).
Konklusjon
Vår studie viste at NLR kunne reflektere svulst byrde og kliniske resultater til en viss grad, og bør betraktes som en forutsigbar og prognostisk parameter for HGSC
Citation. Feng Z, Wen H, Bi R, Ju X, Chen X, Yang W, et al. (2016) Preoperativ nøytrofile-til-lymfocytter Ratio som en prediktiv og prognostisk faktor for High-Grade Serous eggstokkreft. PLoS ONE 11 (5): e0156101. doi: 10,1371 /journal.pone.0156101
Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, UNITED STATES
mottatt: 05.02.2016; Godkjent: 08.05.2016; Publisert: May 20, 2016
Copyright: © 2016 Feng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den institusjonelle eggstokkreft database involverer sensitive pasientopplysninger, som er tilgjengelig på forespørsel. Alle som er interessert i informasjon ta kontakt [email protected] eller [email protected]
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av nøkkelen prosjektet of Science and Technology Commission av Shanghai kommune ( 12411950300) og den ledende prosjekt of Science and Technology Commission av Shanghai kommune (15411962000) for XH Wu
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er en av de vanligste diagnosen og dødelige sykdommer blant kvinner, og det var 238,700 estimerte nye tilfeller og 151,900 dødsfall i 2012 rundt om i verden [1]. Etter primærbehandling inkludert iscenesettelse eller debulking kirurgi og platina-basert adjuvant kjemoterapi, vil halvparten av pasientene tilbakefall innen 16 måneder, og 5-års overlevelse rate er under 50% [2]. Derfor er effektive biomarkører for individuell prediksjon av behandlingsresultatene og prognose presserende behov.
Betennelse spiller en viktig rolle under kreft initiering og progresjon, og den prognostiske verdien av systemisk inflammatorisk respons (SIR) markører har vært av avgjørende interesse [3]. Den nøytrofil-til-lymfocytt-forhold (NLR), en av de mest vanlige SIR markører, er blitt brukt for å forutsi klinisk utfall og prognoser i forskjellige cancere [4-7]. Begrensede data har også vist at bruk av NLR i eggstokkreft [8-10]. Imidlertid er eggstokkreft ikke er en enkelt sykdom, er det en gruppe av heterogene tumorer basert på karakteristiske morfologiske og molekylære genetiske særtrekk [11]. Tidligere studier har kombinert alle sykdoms undergrupper innenfor små utvalgsstørrelser, som ikke klarte å individuelt vurdere de kliniske og prognostiske verdier av NLR i henhold til de histologiske typer.
Fordi det store flertallet av eggstokkreft er høyverdig serøs eggstokkreft (HGSC), formålet med studien var å undersøke klinisk og prognostisk betydning av preoperative NLR i en stor mono-institusjonelle studie av kinesiske pasienter med HGSC.
Metoder
kliniske data
Denne undersøkelsen ble gjennomført i henhold til Helsinkideklarasjonen og ble godkjent av komiteen ved Fudan University i Shanghai Cancer Center. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle individuelle deltakere inkludert i studien.
Vi retrospektivt undersøkt 875 pasienter som gjennomgikk primær stadieinndeling eller debulking kirurgi for HGSC mellom april 2005 og juni 2013 ved Fudan University i Shanghai Cancer Center. Pasientene ble ekskludert hvis de hadde fått neoadjuvant terapi, hadde blitt behandlet for tilbakevendende sykdom, eller ble funnet å ha andre histologiske diagnoser etter en patologisk vurdering. De histologiske diagnoser var basert på WHOs kriterier, og alle mikroskopiske lysbilder ble anmeldt av to erfarne gynekologiske patologer.
Kliniske og patologiske data ble hentet fra medisinske journaler, kreftregistre og patologi rapporter. Pasientkarakteristika som alder, FIGO stadium (versjon 2000), preoperative laboratoriedata (CA125 nivå, preoperativ nøytrofile, lymfocytter), tilstedeværelse av ascites, kirurgiske utfall (R0, R1
vs
R2), dato for operasjon , dato for progresjon eller tilbakefall, dato for siste oppfølging, og pasientens sykdomsstatus ved siste kontakt, ble samlet. Alle pasientene ble fulgt opp med inntil 31 desember
st, 2014.
NLR ble definert som antall nøytrofile granulocytter dividert med absolutt lymfocytter. Preoperative blodprøver fra den pasient ble trukket ved antecubital vene-punkteringen i løpet av en uke før operasjonen.
R0 ble definert som fravær av makroskopiske restsykdom (RD) etter operasjonen. R1 er definert som en maksimal diameter av makroskopiske restsykdom etter en cytoreduksjon av mindre enn 1 cm. R2 er definert som en maksimal diameter på restsykdom på ≥1 cm. Kjemosensitivitet ble definert som et tidsintervall på 6 måneder eller lengre mellom ferdigstillelse av platina-basert kjemoterapi og påvisning av tilbakefall. Chemoresistance ble definert som sykdomsprogresjon under adjuvant kjemoterapi eller innen den 6-måneders intervall mellom avslutningen av kjemoterapi og påvisning av tilbakefall.
PFS ble definert som tidsintervallet fra tidspunktet for primær kirurgi for å dato sykdomsprogresjon eller tilbakefall. OS ble definert som tidsintervallet fra datoen for den primære operasjonen til dødsdato eller siste oppfølging.
Statistiske analyser
SPSS (versjon 21.0) og GraphPad Prism ( versjon 6.0) ble anvendt for statistiske analyser. Beskrivende statistikk ble brukt til demografiske data og ble oppsummert som medianer med interkvartilt områder (IQRs) eller områder, eller frekvensene med prosenter. De kategoriske data ble sammenlignet med chi-square eller Fishers eksakte tester som passer. PFS og OS ble analysert med Kaplan-Meier-metoden, og log-rank tester ble brukt i de univariate analysene. For de multivariate analysene, ble Cox regresjonsanalyse brukes for å evaluere effekten av de prognostiske faktorer, som ble uttrykt som hazard ratio (HRS). P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, og alle rapporterte P-verdiene var to-sidig
Resultater
Pasient Kjennetegn og deres korrelasjon med NLR
De pasientkarakteristika er vist i. tabell 1. Hoveddelen delen~~POS=HEADCOMP av pasientene (800/875) hadde avansert stadium (III-IV). Median (interkvartilt område, IQR) nøytrofile var 4,6 (03.06 til 05.07) × 10
9 /L, og median (IQR) lymfocytter var 1,4 (1,1-1,8) × 10
9 /L. NLR varierte 0,30 til 24,0, med en medianverdien på 3,24.
Korrelasjoner av kliniske karakteristika med preoperative NLR er oppsummert i tabell 2. Medianverdien 3,24 ble anvendt som grenseverdi for å diskriminere mellom høy NLR (≥3.24) og lav-NLR ( 3,24) grupper. En høy preoperativ NLR nivå var forbundet med en avansert FIGO stadium (p 0,001), økt CA125 nivå (p 0,001) og mer omfattende ascites (p 0,001).
behandlingsresultatene, Survival analyse, og deres korrelasjon med NLR
Etter primærkirurgi, 272 (31,1%) av pasientene ble debulked til R0 og 434 (49,6%) ble debulked til ≤1 cm med makroskopisk sykdom (R1). Som omfanget av restsykdom økte antallet pasienter som presenteres med høy NLR økt (p 0,001).
I vår studie, hadde 849 (97,0%) pasienter fikk platinum-basert adjuvant kjemoterapi etter primærkirurgi . Blant disse pasientene, 568 (66,9%) var kjemosensitiv (tabell 1). En større andel av pasientene med kjemoresistent sykdom hadde en høy NLR (60,3%
vs
45,2%, p 0,001). Sammenlignet med kjemosensitiv pasienter
Median oppfølgingstid var 29 (1-115) måneder. 104 (11,9%) kvinner opplevde sykdomsprogresjon under adjuvant kjemoterapi, viste 499 (57,0%) pasienter dokumentert tilbakefall, og 345 (39,4%) dødsfall ble dokumentert. Median (95% CI) PFS var 18 (16.8-19.2) måneder, og median (95% CI) OS var 58 (51.4-64.6) måneder, henholdsvis.
De kjente negative påvirkninger av en avansert FIGO trinn (p 0,001 og mindre enn 0,001, respektivt), tilstedeværelse av restsykdom (R0
vs
R1 + R2: p 0,001 og mindre enn 0,001, respektivt), og chemoresistance (p 0,001 og 0,001, henholdsvis) for PFS og OS ble bekreftet av univariate analyser
i univariate analysen, ble en høy NLR forbundet med nedsatt PFS (16,0 (14,4 til 17,6)
vs
21,0. (18.2-23.8) måneder, p 0,001, fig 1A). I multivariat analyse justert for alder, FIGO stadium, cytoreduksjon utfall og kjemosensitivitet status, høy NLR var også en uavhengig prediktor for dårligere PFS (HR = 1.250, 95% KI, 1,052 til 1,484, p = 0,011, Tabell 3).
en høy NLR ble også assosiert med en kortere OS i univariat analyse (45,0 (38,9 til 51,1)
vs
69.0 (59.1-78.9) måneder, p 0,001, figur 1B). I multivariat analyse justert for alder, FIGO stadium, cytoreduksjon utfall og kjemosensitivitet status, ble NLR ikke uavhengig assosiert med OS (HR = 1,189, 0,940 til 1,504, p = 0,148, Tabell 4).
diskusjon
i denne store mono-institusjonelle studien, viste vi at preoperative NLR var assosiert med kliniske egenskaper og behandlingsresultatene. I tillegg ble en høy NLR korrelert med nedsatt PFS og OS i kinesiske pasienter med HGSC.
Koblinger mellom betennelse og kreft utvikling har fått mye interesse de siste tiårene [3]. Det er godt etablert at hematologiske markører for systemisk inflammasjon (inkludert C-reaktivt protein, albumin, nøytrofile og så videre) kan bidra til å forutsi overlevelse hos pasienter med ulike typer kreft [12-15]. Blant disse prediktorer, er NLR en reproduserbar og allment tilgjengelig laboratorium hematologisk markør i vår rutinemessig klinisk praksis. Flere studier har vist at en forhøyet NLR var assosiert med svekket prognosen hos pasienter med mange typer kreft [4-7]. Men resultatene fra andre studier var inkonsekvent [16-18]. For eksempel, Suppan et al [18] fant ingen logisk eller prognostisk verdi hos brystkreftpasienter.
Dataene på eggstokkreft er ganske begrenset. Cho et al [9] studerte NLR nivåer i epiteliale kreftpasienter eggstokkreft sammenlignet med de i pasienter med godartet ovarietumorer, benign gynekologisk sykdom og friske kontroller. De fant at NLR nivåer kan bidra til å identifisere eggstokkreft tilfeller (følsomhet = 66,1% og spesifisitet = 82,7%) og forutsi OS (HR = 8,42 (1,09 til 64,84), p = 0,041). Williams et al [19] har videre bekreftet at høyere nivåer NLR var assosiert med forskjellige kliniske karakteristika (inkludert høyere tumorstadium og karakter, tilstedeværelse av ascites og så videre) og svekket prognose i 519 kreftpasienter eggstokkene. Videre Raungkaewmanee et al [10] fant ingen sammenheng mellom NLR og PFS eller OS i eggstokkene kreftpasienter.
Våre funn er i samsvar med flere tidligere publiserte data. Vi har bevist at høye NLR nivåer var assosiert med en avansert FIGO stadium, økt CA125 nivå og mer omfattende ascites. Dessuten vår studie viste at lavere NLR nivået ble korrelert med bedre cytoreduksjon utfallet. Derfor NLR kunne reflektere tumorbelastning og brukes til å forutsi debulking utfall for eggstokkreft pasienter.
I tillegg fant vi at større andeler av de HGSC pasienter med kjemoresistent sykdom hadde høyere NLR nivåer sammenlignet med de kjemosensitiv pasienter. Wang et al [17] har trukket lignende konklusjon at pasienter med høyere NLR nivå hadde signifikant lavere fullført kjemoterapi responsrater. Disse resultatene ovenfor viser den potensielle rolle NLR å forutsi eggstokkreft pasient chemosenstivity.
Videre, for prognostisk analysen, NLR nivå var en negativ uavhengig prediktor for PFS (p = 0,011), men ikke OS (p = 0,148) som en dikotom variabel. Men NLR var en negativ uavhengig prediktor for både PFS og OS som en kontinuerlig variabel. Dette kan være på grunn av valg av grenseverdi for å diskriminere mellom høy og lav NLR-NLR grupper. I tidligere studier ble cutoff verdi bestemmes av flere metoder (for eksempel interkvartilt nivå, mottaker driftskurve (ROC) for cytoreduksjon utfall, ROC for OS og så videre) [9, 10, 15, 20]. Dermed er det vanskelig å vurdere hvilken metode som er best. Vår studie valgt median NLR nivå som verdi cutoff, og dette var praktisk å dichotomize NLR i lave og høye grupper med like tilfeller. Prevalensstudier av NLR nivåer hos friske kvinner bør være ferdig for å fastslå det normale utvalget av NLR, og dette vil bidra til å definere høye NLR nivåer.
En begrensning i vår studie er at det var en retrospektiv studie som var avhengig på nøyaktig dokumentasjon, og dermed potensialet for recall bias eksisterte. Til tross for sin begrensning, var dette en mono-institusjonelle retrospektiv studie som involverte en gruppe homogene pasienter med samme histologi som gjennomgikk lignende behandlingsstrategier. Vår studie viste at NLR kunne reflektere tumorbelastning og kliniske resultater til en viss grad, og bør betraktes som en forutsigbar og prognostisk parameter for HGSC.
Takk
Vi vil gjerne takke alle leger, sykepleiere, pasienter og deres familiemedlemmer for deres vennlighet å støtte vår studie.
