Abstract
Kreft synes å være omvendt assosiert med både Alzheimers og Parkinsons sykdom. Forholdet mellom kreft og sporadisk motor neuron sykdom (SMND), men er fortsatt usikker. De fleste tidligere kreft SMND studier har blitt gjennomført i nordlige halvkule populasjoner. Vi foretok derfor en case-control studie for å se om en kobling mellom kreft og SMND eksisterer i en australsk befolkningen. Et spørreskjema ble brukt for å sammenligne tidligere kreftdiagnoser i 739 SMND pasienter og 622 kontroller, rekruttert over Australia. Odds ratio med 95% konfidensintervall ble beregnet til å se etter sammenhenger mellom kreft og SMND. En historie av kreft ikke forbundet enten positivt eller negativt med risiko for etterfølgende SMND. Dette resultatet holdt seg når alder, kjønn, røykestatus, og de fire SMND diagnostiske undergrupper ble tatt hensyn til. Det ble ikke observert mellom SMND og spesifikke tumorer, inkludert melanom, en vanlig kreftform i Australia. I konklusjonen, betyr dette Australian case-control studie støtter en sammenheng mellom en tidligere historie med kreft og utvikling av SMND. Dette tyder på at noen patogenetiske mekanismene som apoptose, er mindre relevant i SMND enn i andre nevrodegenerative sykdommer hvor negative assosiasjoner med kreft er funnet
Citation. Stoyanov A, Pamphlett R (2014) er risikoen for Motor Neuron Disease økes eller reduseres etter kreft? En australsk case-control studie. PLoS ONE 9 (7): e103572. doi: 10,1371 /journal.pone.0103572
Redaktør: Sreeram V. Ramagopalan, University of Oxford, Storbritannia
mottatt: 15 juni 2014; Godkjent: 04.07.2014; Publisert: 24.07.2014
Copyright: © 2014 Stoyanov, Pamphlett. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den authors bekrefte at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av Aimee Stacey og Ignatius Burnett Motor Neuron Disease testamentariske gaver. Den australske MND DNA Bank er støttet av Australian National Health and Medical Research Fund slik at tilskuddet # 402783. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Ukontrollert celleproliferasjon er ansvarlig for kreft [1], i motsetning til nevrodegenerasjon, som synes å oppstå på grunn av for tidlig celledød [2]. De motstående mekanismer mellom disse sykdomsgrupper har ført til forslaget om at en omvendt sammenheng eksisterer mellom dem, med forekomst av en overdragelse en redusert forekomst av den andre [3], [4]. Flere store epidemiologiske studier har vist at både Alzheimers sykdom [5] – [8] og Parkinsons sykdom [9] – [12] har negative assosiasjoner med kreft. På den annen side kan noen individuelle tumorer gi en økt risiko for Parkinsons sykdom [13], [14]. Mekanismer for å forklare disse funnene omfatter vanlige veier av cellesyklus protein feilregulering [15], [16], mitokondriell dysfunksjon [17], og avvikende oksygen sensing [18]. Videre utforskning av forholdet mellom nevrodegenerativ sykdom og kreft kan gi informasjon om sine respektive årsakene og bistå i utviklingen av nye behandlingsformer.
Motor neuron sykdom (MND) er en nevrodegenerativ lidelse som fører til progressiv muskelsvakhet, med en gjennomsnittlig overlevelse på 3-5 år [19]. Tidlige case-studier rapportert en positiv sammenheng mellom kreft og MND, spesielt brystkreft, men disse var basert på små pasient tall [20] – [24]. Flere nylig, fem store epidemiologiske studier fant ingen signifikant sammenheng mellom kreft og MND i nordlige halvkule populasjoner [25] – [29]. Men de antyder muligheten for en sammenheng mellom to spesifikke svulster og MND, dvs. en økt forekomst av MND etter melanoma [25], [27] og en redusert forekomst etter prostata kreft [26], [27]. Noen av begrensningene ved disse studiene omfattet bruk av ikke-populasjonskontroll [26] og bruk av dødelighet i stedet for forekomst av data for å diagnostisere MND [25], [27]. To studier brukte sykehus og offentlige registre for å identifisere MND tilfeller [28], [29], og derfor kan ikke inneholde potensielt konfunderende faktorer som røyking.
Denne studien forsøkte å se om sammenhenger mellom MND og kreft funnet i nordlige halvkule land kan bli replikert i sørlige halvkule befolkning. Denne strategien har vært brukt før i andre epidemiologiske studier av MND, og har gitt ulike resultater til nordlige halvkule studier, for eksempel i forhold til røyking som risikofaktor for MND [30]. Videre har Australia den høyeste satsen for melanom i verden [31], og er godt plassert for å avgjøre om de tidligere rapporter om en økt risiko for MND etter melanoma kan replikeres. Et spørreskjema basert case-control studie av tidligere kreft i en australsk MND befolkningen ble derfor foretatt. Saken-kontroll design hadde fordelen av slik at potensielt konfunderende variabler som røyking tas i betraktning.
Metoder
Etikk uttalelse
Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke for bruk av deres kliniske og miljødata. Innsamlingen av data ble godkjent av Human forskningsetiske komité for Sydney South West Area Health Service.
deltagerne
Deltakere ble valgt ut fra kvalifiserte personer som har sendt inn selv utfylte spørre til den australske Motor Neuron Disease DNA Bank, sentrert ved University of Sydney. DNA Bank samles kliniske, demografiske og miljødata fra pasienter med sporadisk MND (SMND) og kontroller (personer uten SMND), rekruttert via MND foreninger i hver stat i Australia. Varigheten av datainnsamling var mellom 2000 og 2011. Inklusjonskriteriene for denne studien inkluderte å være en hvit bosatt i Australia over en alder av 26 år.
Cases ble de individer diagnostisert med SMND for hvem kliniske notater og spesielle undersøkelser var tilgjengelig fra behandling av nevrologer. Pasienter med SMND ble klassifisert som å ha SALS om de oppfylte de sannsynlige eller konkrete reviderte El Escorial kriterier for ALS (med både øvre og nedre motor neuron skilt) [32]. Pasienter med en progressiv lavere motor neuron sykdom uten øvre motoriske nervecellen skiltene ble klassifisert som å ha sporadisk progressiv muskelatrofi (SPMA); de med en progressiv øvre motor Nevron lidelse uten nedre motoriske nervecellen skiltene ble klassifisert som å ha sporadisk primær lateral sklerose (SPLS); og de som hadde en progressiv øvre og nedre motor neuron sykdom som omfatter kun de slagflaten muskler ble klassifisert som å ha sporadisk progressiv slagflaten parese (SPBP). Kontrollene besto av individer uten SMND som var partnere eller venner av SMND pasienter, eller samfunnet frivillige.
Identifikasjon av kreft
Identifikasjon av kreft var basert på enkeltpersoners svar på spørsmålene spør «Listen noen signifikante siste medisinsk sykdom eller helsemessige problemer «og» -listen eventuelle tidligere skader og /eller operasjoner «. Det ble antatt en diagnose av kreft var en betydelig nok hendelse i livet til deltakerne for nesten full rapportering. Søkeordene som brukes til å identifisere maligniteter var «kreft», «kreftsvulst», «ondartet svulst», «malignitet» eller spesifikke individuelle malignitet som «melanoma». I tillegg rapporterer en operasjon eller prosedyre som ville blitt gjort utelukkende for en bestemt cancer ble inkludert som en kreft element (for eksempel pasienter som har gjennomgått en radikal prostatektomi ble antatt å ha hatt prostatakreft). Ingen godartede svulster ble klassifisert som kreftformer. For alle kreft identifisert, ble følgende detaljer bemerkes: (1) år fra diagnose; (2) tumortypen (f.eks karsinom eller sarkom); og (3) orgelet berørt.
Diligence i å svare på spørreskjemaet
antagelig ikke-relevante spørsmål «Har du noen gang hatt et kjæledyr?» og «Hvis ja, listen typer kjæledyr du har hatt «ble tatt med for å sammenligne diligence av SMND og kontrollgruppene i å svare på spørreskjemaet.
Statistisk analyse
data ble analysert ved hjelp av SPSS v20. Chi-kvadrat og Fishers eksakte tester fra krysstabeller ble benyttet for å bestemme oddsratioet (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for å utvikle SMND, i de med og uten kreft. Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å korrigere for confounding av kovariater.
Ubetinget logistisk regresjon gir unøyaktige estimater om en kovariat har en sterk tilknytning til både avhengig og uavhengig variabel [33]. Multippel regresjonsanalyse viste signifikant colinearity mellom alder og både SMND og kreftforekomst, så alder er ikke korrigert som en kovariat i analysen. På grunn av en statistisk signifikant forskjell i gjennomsnittsalder mellom SMND og kontroll kvinner i utgangspunktet, ble en nestet kohort skapt der kvinnelige kontroller ble tilfeldig matchet til en kvinnelig SMND pasienten innen en 5-års alderen på en 1:01 ratio. Dette resulterte i nesten identiske gjennomsnitts aldre mellom de to kohortene for både menn og kvinner (tabell 1), og lov til alder for å bli ekskludert fra logistisk regresjonsanalyse.
De potensielle kovariatene som bidrar til risikoen for kreft ble ansett for å være kjønn og røyking historie. Subgruppeanalyser ble gjennomført i: (1) 10-års aldersgrupper fra 41 til 90 år (dette utelukket 68 deltakere i alderen under 40 år og to i alderen over 90 år); (2) røykere og ikke-røykere; (3) forskjellige typer av tumorer; og (4) de fire SMND kliniske undergrupper. Innenfor de røyker og ikke-røyker undergrupper, røykerelaterte kreftformer (i munnhulen, svelg, spiserør, magesekk, bukspyttkjertel, lunge, livmorhals, blære, nyre og tykktarm) og ikke-røyke-relatert kreft [34] ble vurdert separat . Hvor tallene var utilstrekkelig for logistisk regresjon ( 5 personer per celle), ble krysstabeller som brukes til å beregne ORS, 95% CIS og Fishers eksakte p-verdier [35]
Resultater
. saker og kontroller
739 (488 menn, 251 kvinner) pasienter gjort opp SMND gruppen (tabell 1). Av disse 78% hadde SALS, 14% hadde SPMA, 5% hadde SPLS og 3% hadde SPBP. 622 (371 menn, 251 kvinner) personer omfattet kontrollgruppen; Av disse 54% var partnere av SMND pasienter, 28% var samfunnet frivillige, og 18% var venner av SMND pasienter.
SMND gruppen hadde en høyere andel menn (66%) sammenlignet med kontrollene ( 60%), men begge hadde nesten identiske midlere alder (tabell 1). Andelen SMND menn og kvinner som røykte, og gjennomsnittlig pakke år røykte, var tilsvarende kontroller (tabell 1).
Kreftrisiko i SMND pasienter og kontroller
Menn og kvinner sammen.
Sixty-four (8,7%) av de SMND pasientene hadde en historie av kreft, sammenlignet med 59 (9,5%) av kontrollene. En historie av kreft ikke derfor betydelig endre en persons risiko for å utvikle SMND (tabell 2).
Males.
9,5% av SMND og 10,0% av kontroll mennene hadde en historie av kreft. Andelen menn med en tidligere kreft var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene (tabell 2).
Kvinner.
7,2% av SMND og 8,8% av kontroll kvinner hadde en historie med kreft. Andelen kvinner med en historie av kreft var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene (tabell 2).
Kreft og SMND innen aldersgrupper
Ingen signifikant sammenheng ble identifisert mellom en historie av kreft og SMND i noen 10-års alder undergrupper fra 41-90 år (Tabell 3). Forekomsten av både kreft og SMND økte med alderen (χ
2 trend, p = 0,037). Men den forekomsten av kreft mellom de to gruppene ikke endres med alder (χ
2 trend, p = 0,19).
Kreft og SMND i røyke
728 deltakere hadde en historie med røyking, med et gjennomsnitt på 11,7 pakke år (SD 19,2 pakke år) per deltaker, mens de resterende 633 hadde ingen historie med røyking (tabell 4). Av røykerne, røkt 54% av SMND pasienter sammenlignet med 53% i kontrollgruppen. Uventet, utbredelsen kreft var lik hos røykere og ikke-røykere: 8,9% av røykerne hadde en historie med kreft sammenlignet med 9,2% av ikke-røykere. En historie av kreft endret ikke fremtiden SMND risiko i enten røykere eller ikke-røykere (tabell 4). Når kreft ble delt inn i røykere og ikke-røykere-relatert kreft, ble ingen sammenheng mellom SMND og enten kreft gruppe funnet (tabell 4).
SMND og kreft undergrupper
Den mest vanligste kreftformen hos kohorten var melanom, prostatakreft, ikke-melanom hudkreft, og endetarmskreft (tabell 5). Flere av tumorer (inkludert lunge-, mykt vev, testiklene og uterine tumorer) hadde ingen tilfeller i en av gruppene, derav en odds-ratio var ute av stand til å bli beregnet. Siden dette var en case-control studie, kreft med lav overlevelse var nesten ikke-eksisterende så analyse av aggressive, kort overlevelse svulster var ikke mulig. Kun ett tilfelle av lungekreft ble identifisert, mens ingen hjerne, bukspyttkjertel eller andre med høy grad av svulster var til stede.
Personer med en historie med kreft med ukjent primær og menn med prostatakreft tendens til å ha en lavere risikoen for SMND (tabell 5), men dette var ikke statistisk signifikans. Satsene for melanom var ikke signifikant forskjellig mellom SMND og kontrollgrupper (tabell 5). Ingen sammenheng mellom eventuelle andre svulst undergrupper og SMND var tydelig.
Kreft i SMND kliniske undergrupper
8,8% av individer innenfor SALS gruppen hadde en historie av kreft sammenlignet med 7,8% i SPMA, 21,0% i SPBP, og 2,7% i SPLS undergrupper (Tabell 6). Til tross for den tilsynelatende økning historie av kreft i SPBP gruppe, beredskaps tabell analyse viste ingen forskjell i kreft frekvens mellom de fire gruppene (p = 0.15). Når enkelte SMND subgrupper ble sammenlignet med totale antallet kontroller, hadde en historie med kreft ikke vesentlig endre SALS eller SPMA risiko (tabell 6). Personer med kreft tendens til å være økt risiko for SPBP og redusert risiko for SPLS, men disse resultatene var ikke statistisk signifikant (tabell 6).
Diligence i å svare på spørreskjemaet
av kontrollene, 99,7% svarte på spørsmålet om å ha kjæledyr, og 83% oppført dyr de hadde. Til sammenligning 99,6% av SMND pasientene svarte på spørsmålet om å ha kjæledyr, og 82% listet opp de typene de hadde (begge ubetydelige forskjeller).
Diskusjoner
Denne australske case-control studie fant ingen sammenheng mellom en historie av kreft og senere utbruddet av SMND. En historie av kreft ikke øke eller redusere forekomsten av eventuelle SMND undergrupper, inkludert den vanligste undergruppen, SALS. Ingen kreft SMND assosiasjoner var tilstede da aldersgrupper, kjønn og røyker status ble tatt hensyn til. I tillegg ble det ingen sammenheng med SMND kjent for enten røykere eller ikke-røykere relaterte kreftformer. Ingen individuelle tumorer, inkludert melanom og prostatakreft, endret risikoen for SMND.
Den foreliggende studie har flere fordeler i forhold til mange av de tidligere studier av kreft og MND. Dette er største kreft-MND case-control studien til, og bruk av et spørreskjema tillatt innsamling av livsstils data inkludert røyking historie. Ingen tillit til registret eller
post mortem
data for diagnose var nødvendig, siden alle SMND pasienter hadde diagnosen gjort av en nevrolog med støtte kliniske notater og undersøkelser. Dette sikret SMND diagnosen var korrekt og at klinisk informasjon var tilgjengelig for å identifisere SMND undergrupper. Til slutt, bruk av partner og venn kontroller, med tilsvarende sosiale og miljømessige livsstil, redusert sjansen for type I statistiske feil [36].
Det kreft-SMND studie er den første til å kontrollere for røykestatus. Røyking er en veletablert risikofaktor for et stort antall kreft [34] og kan også øke risikoen for å utvikle SALS [37], [38], men ikke alle studier har funnet dette [30]. Derfor kan forholdet mellom kreft og SMND har blitt tilbakevist av røykestatus i tidligere studier
Dette er den eneste samlede kreft SMND studie som skal utføres på den sørlige halvkule.; en felles USA-australsk studie har sett spesielt på melanom og MND [39]. Funnene i vår studie er i samsvar med de fleste tidligere epidemiologiske studier av kreft og SMND i nordlige halvkule populasjoner. To studier basert på seeren program mellom det amerikanske National Cancer Institute og dødsattester fant ingen sammenheng mellom kreftforekomst og SALS dødelighet [25], [29]. På grunn av deres bruk av dødelighetsdata, disse studiene var bare i stand til å identifisere Sals tilfeller med 70-90% nøyaktighet [40]. Andre studier som undersøker SALS forekomst basert på registre fremfor dødelighet har også vist ingen forskjeller i forekomsten av kreft mellom Sals pasienter og kontroller [26], [28], [29]. Null foreningen over kjønn, aldersgrupper og mellom røykere og ikke-røykere-relatert kreft i en svensk case-control studie [28] er i samsvar med våre funn.
Tidligere studier som indikerer lavere kreft priser i Alzheimers og Parkinsons sykdommer antydet at disse nevrodegenerative lidelser er pro-apoptotiske stater, mens kreft er anti-apoptotisk i naturen. Rollen til apoptose i MND er imidlertid uklart, og de raske morfologiske endringer av apoptose gjør det vanskelig å oppdage i
post mortem
vev av en sykdom som utvikler seg over år [41]. Endringer i uttrykket av regulatoriske apoptotic molekyler inkludert Bax, Bak, capsases og p53 er observert i MND dyremodeller [42], [43] og menneske CNS prøvene har antydet at apoptose er involvert i MND [44]. Men null sammenheng mellom kreft og MND presenteres her støtter motstander konsept som apoptose er ikke et stort patologisk mekanisme av motoriske nervecellen degenerasjon i MND [45] -. [47]
Av interesse er det rapportert sammenheng mellom MND og spesifikke tumorer, spesielt melanoma [29], [39]. Vi fant en historie melanom var ikke assosiert med SMND i en australsk befolkningen. Våre funn er i samsvar med registerstudier fra Sverige [28] og USA [29] som fant ingen melanoma-SMND forening. I kontrast, fant en felles USA-australsk studie av post-melanom overlevelse økt dødelighet på grunn av MND og Parkinsons sykdom [39], og overlevende for melanom ble også funnet å ha en økt risiko for MND i en annen USA befolkningen [27]. Men disse to studiene kunne ikke definere tidsmessige forholdet mellom MND og føflekkreft diagnose. Dette øker muligheten for at de positive assosiasjoner kan ha vært på grunn av en kortvarig økning i medisinsk overvåkning umiddelbart etter melanoma diagnose. Mens en detaljert tidsmessig analyse var ikke mulig i vår studie, var alle unntatt én av våre SMND diagnoses gjort mer enn fem år etter melanoma diagnose, så her noen tilknytning vil være langsiktig. En sammenheng mellom nevrodegenerative lidelser og føflekkreft gjør imidlertid forbli plausibel. Riluzol, et medikament som brukes i behandlingen av ALS, er blitt foreslått som et anti-melanom middel [48], som tyder på en biokjemisk kobling mellom de to sykdommene. En økt risiko for Parkinsons sykdom etter melanoma diagnose er blitt beskrevet [49], [50] og er antatt å forekomme på grunn av økt alpha-synuclein ekspresjon i melanocyttiske lesjoner [51] – [53] som kan interagere med cellesyklus regulatorer [54 ]. Alpha-synuclein er påvist i MND dyremodeller [55] og menneskelige ryggmargen [56], noe som gjør en lignende mekanisme i SMND mulig. Forholdet mellom MND og føflekkreft krever derfor større letevirksomhet, med større bestandsstørrelse og nøyaktig analyse av tidsmessige relasjoner.
Tidligere studier har rapportert en negativ sammenheng mellom prostatakreft og MND [26], [27], mens vår studie fant bare en trend mot en negativ assosiasjon. Vurderinger av denne foreningen er vanskelig på grunn av store variasjoner i metoder for å oppdage prostatakreft utvalget av malignitet i prostata svulster, og den økende påvisning av lat prostatakreft via prostata spesifikt antigen måling, noe som ville skape endring deteksjon priser på prostatakreft enn oppfølgingsperioder [57]
Begrensninger av denne studien er:. (1) de små tall i enkelte undergrupper, særlig av enkelte svulster. (2) Risikoen for recall bias med noen spørreskjema basert tilnærming, men begge SMND og kontrollpersoner syntes å besvare spørreskjemaet med lignende diligence. (3) Noen deltakere kanskje ikke har vurdert visse kreftformer (for eksempel ikke-melanom hudkreft, som er vanlig i Australia) for å være klinisk signifikant nok til å liste i deres tidligere sykehistorie. (4) En rekke av respondentene ikke gå inn i året deres kreft ble diagnostisert, som gjorde en tidsmessig analyse mellom kreft diagnose og MND unfeasible.
I konklusjonen, dette case-control studie har vist noen signifikant sammenheng, enten positiv eller negativ, mellom en historie av kreft og forekomsten av SMND i en australsk populasjon. Dette funnet forble da justert for alder, kjønn og røykestatus. I motsetning til tidligere studier, ingen spesifikke individuelle ondartede sykdommer så ut til å være forbundet med en diagnose av SMND, inkludert melanom og prostatakreft. Dagens funn støtter økende bevis for at kreft ikke er omvendt assosiert med SMND. Dette tyder på at patogenetiske mekanismene som kan forventes for å beskytte mot kreft, spesielt apoptose, ikke kan være primære patologiske mekanismer i SMND. Våre funn antyder også at patogenesen av celleskade i SMND er sannsynlig å være forskjellig fra det som Alzheimers og Parkinsons sykdom, hvor en invers sammenheng mellom kreft og sykdomsutbruddet ser ut til å være sannsynlig.
Takk
Vi takker deltakerne for donasjonen spørreskjemadata, nevrologer for å gi kliniske opplysninger om sine pasienter, og motoriske nervecellen sykdom foreninger i hvert australske delstaten som har hjulpet pasienten rekruttering til denne forskningen.
