Abstract
Bakgrunn
Adiponectin er en insulin-sensibiliserende hormon som produseres av adipocytter. Det har blitt foreslått å være involvert i livmor tumorigenesis. Publiserte data har vist sprikende resultater for sammenhengen mellom sirkulerende adiponectin nivåer og livmorkreft. I denne studien har vi gjennomført en meta-analyse for å vurdere prediktiv verdi av sirkulerende adiponectin nivåer på utvikling av livmorkreft.
Metoder
PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge og Cochrane databaser ble søkt etter alle kvalifiserte studier, og sammendraget relativ risiko (SRR) ble beregnet. I tillegg utførte vi dose-responsanalyse med åtte utvalgte studier.
Resultater
I alt 1.955 saker og 3.458 kontroller fra 12 studier ble inkludert. SRR for «høyeste» vs «laveste» adiponectin nivåer indikerte høy adiponectin nivå reduserte risikoen for livmorkreft [SRR = 0,40, 95% konfidensintervall (CI), 0,33 til 0,66]. Resultatene fra subgruppeanalyser var i samsvar med den generelle analyse. SRR for hver 1 ug /ml økning av adiponectin indikerte en 3% reduksjon i risiko for endometriekreft (95% CI: 2% -4%), og en 14% reduksjon for hver økning på 5 ug /ml (95% CI: 9% -19%). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet
Konklusjoner
Denne metaanalyse viser at lavt nivå av sirkulerende adiponektin er en risikofaktor for livmorkreft
Citation:.. Zheng Q Wu H, Cao J (2015) Sirkulasjons Adiponectin og risiko for livmorkreft. PLoS ONE 10 (6): e0129824. doi: 10,1371 /journal.pone.0129824
Academic Redaktør: Masaki Mogi, Ehime Universitetet Graduate School of Medicine, JAPAN
mottatt: 08.12.2014; Godkjent: 13 mai 2015; Publisert: 01.06.2015
Copyright: © 2015 Zheng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Livmorkreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de hyppigst diagnostiserte sykdommer i gynekologisk kreft, med anslagsvis 280.000 nye tilfeller per år på verdensbasis [1]. Fedme øker risikoen for livmorkreft, med en samlet risiko ratio på 1,60 (p 0,0001) per 5 kg /m
2 økning i kroppsmasseindeks (BMI) viste av en stor meta-analyse [2], som kan være forårsaket av insulinresistens, økt sex steroid, kronisk systemisk inflammasjon og endringer i nivåene av adipocyttuttrykte-avledede faktorer [3,4].
Fettvev utskiller en rekke bioaktive stoffer, inkludert adiponectin, leptin, resistin og tumor nekrose faktor-γ (TNF-γ) [5]. Adiponectin er den mest tallrike adipocytt-avledet faktor, som er en insulin-sensibiliserende hormon og foreslått å være involvert i endometriet tumorigenesis [6]. Den anti-angiogene, anti-inflammatorisk og anti-apoptotiske egenskaper av adiponectin kan mediere sin anti-tumoreffekter [6]. De sirkulerende adiponectin nivåene var lave i fedme og økte etter alvorlig vekttap [7,8]. Eksperimentelle bevis tyder på at forholdet mellom adiponectin konsentrasjoner og BMI var inverse [9]. Selv om det var linjer av
in vitro Hotell og
ex vivo
bevis for en årsaks rolle adiponectin i livmorkreft [10], resultater fra epidemiologiske studier er inkonsekvent, og de fleste studier er begrenset til små utvalgsstørrelsen. I noen kasus-kontrollstudier, ble høye sirkulerende nivåer av adiponectin vist seg å være assosiert med en signifikant reduksjon i risiko for livmorkreft [11-17], mens andre studier viste ingen signifikante assosiasjoner [18-21]. Som sirkulerende adiponectin nivå er en lett overvåkes markør og kan være nyttig i forebygging og tidlig diagnose av livmorkreft, vil det være av stor betydning for å tydeliggjøre sammenhengen mellom adiponectin nivåer og risiko for endometriekreft. I dette arbeidet har vi gjennomført en meta-analyse med alle kvalifiserte studier for å vurdere sammenhengen mellom sirkulerende nivåer av adiponectin og livmorkreftrisiko. Vi utførte også en dose-respons-meta-analyse og undersøkt muligheten for både lineære og ikke-lineære foreninger.
Materialer og metoder
Litteratursøk
PubMed, Embase, ISI web of Knowledge og Cochrane databaser ble søkt med følgende vilkår: «livmor» eller «endometrium» og «svulst» eller «kreft» eller «carcinoma» og «adiponectin» eller «ACDC» eller «ADPN» eller «APM1» eller «APM-1» eller «GBP28» eller «ACRP30» eller «ADIPOQ». Andre artikler ble identifisert fra å søke i bibliografier hentet artikler.
Study utvalg
Alle artikler ble uavhengig vurdert av to etterforskere. Studier ble inkludert dersom de møtte de følgende kriterier: 1) studien evaluerer forholdet mellom sirkulerende adiponectin nivåer og risiko for endometriekreft; 2) studien er en case-control eller kohortstudie; 3) studien rapporterer relative risikoestimater eller grove data for sirkulerende adiponectin nivåer; 4) studien som rapporterer estimatene for minst tre kategorier av adiponectin nivåer er inkludert for dose-responsanalyse. Studiene ble ekskludert dersom de: 1) er vurderinger uten originaldata; 2) rapporterte overlappende data fra samme studiepopulasjonen; 3) ikke sammenligne et formelt anerkjent studiedesign (for eksempel kohortstudier eller case-kontrollstudier); 4) var bare tilgjengelig i sammendraget.
Data utvinning
Data ble hentet av to uavhengige etterforskere ved hjelp av en forhåndsdefinert database. Følgende data ble inkludert: den første forfatterens etternavn; opprinnelsesland; utgivelsesår; Studien navn og studietiden; studere design; utvalgsstørrelse; gjennomsnittsalder av individer; menopausal status av individer; laboratorieanalyser for adiponectin nivåer; relativ risikoestimat [RR, 95% konfidensintervall (KI)] for kategorien «høyeste» vs «laveste» [22] av adiponectin eller dose-respons (DR), og justeringsfaktorer.
Statistisk analyse
Vi kombinerte begge odds ratio (ORS) og relativ risiko (RR), for å beregne sammendraget relativ risiko (SRR). De multivariate Justert risikoestimater og tilhørende konfidensintervall ble forvandlet til logg relativ risiko for metaanalyser [23]. Samlede anslag over SRR ble beregnet ved hjelp av en invers-varians vektet tilfeldig effekt modell for den «høyeste» vs kategorien baseline adiponectin konsentrasjon [24] «laveste».
Jeg
2
test [25] og Cochran Q-statistikken test [26] ble brukt for å vurdere mellom-studie heterogenitet.
Jeg
2
verdier på 0-25%, 25-50% og 50-75% indikerer ingen, lav, og moderat heterogenitet, henholdsvis. En lav p-verdi på Cochran Q-statistikken ( 0,05) indikerer betydelig heterogenitet mellom studiene. For å undersøke effekten av potensielle confounders, gjennomførte vi subgruppeanalyser ved å vurdere alle mulige faktorer, som for eksempel studiepopulasjonen, menopausal status av individer, og justeringsfaktorer for alder, BMI, høyt blodtrykk og diabetes. For å vurdere stabiliteten av de samlede estimater, vi gjennomført sensitivitetsanalyse ved å undersøke endringer i resultater etter sekvensiell utelatelse av enkeltstudier.
Sammendraget estimat av dose-respons effekt av adiponectin nivåer på livmorkreftrisiko ble beregnet ved hjelp fast effekt-modell. Generalisert minste kvadraters regresjon ble anvendt for å beregne den lineære utvikling i SRR, mens fremgangsmåten ifølge begrenset kubiske spline ble anvendt for ikke-lineær utvikling estimering [27]. Publikasjonsskjevhet ble grafisk vurdert ved hjelp av Begg og Egger test [28,29]. Alle de ovennevnte analysene ble utført ved hjelp av Stata versjon 12 (StataCorp, College Station, TX).
Resultater
Studie egenskaper
I alt 12 utvalgte studier [11 -21,30] inkludert 1.955 saker og 3.458 kontroller ble identifisert gjennom søkeprosessen (fig 1). Blant dem, en studie rapporterte resultater fra dose-respons-analyser [30], mens de øvrige 11 studiene rapporterte ORS for flere kategorier av sirkulerende adiponektin nivå [11-21]. De viktigste kjennetegn ved disse studiene er presentert i Tabell 1. Fem studier ble gjennomført i Nord-Amerika [12,14,16,19,20], fire i Europa [11,13,15,30], og tre i Asia [ ,,,0],17,18,21]. Av de 12 case-kontrollstudier, fem var sykehusbasert [11,15,17,18,30], tre ble populasjonsbasert [12,14,21], og fire ble nestet studier [13,16,19, 20]. Adiponectin nivåene ble målt ved hjelp av enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) i ni studier [12-15,17-21] og ved hjelp av radioimmunoassay (RIA) i tre studier [11,16,30]. I en artikkel forfatterne beregnet RR [13], de andre studiene rapporterte ORS [11,12,14-21,30]. I alt åtte studier med tilstrekkelige data ble inkludert i dose-respons meta-analyse [11,13-16,18-20].
kategorien «Høyeste» vs «laveste» av adiponectin
SRR for «høyeste» vs kategorien «laveste» av adiponectin nivåer var 0,47 (95% KI: 0,33 til 0,66, p 0,001), som indikerte en 53% reduksjon i risiko for endometriekreft ( fig 2) [11-21,30]. Noen bevis på mellom-gruppe heterogenitet ble funnet i analysen (
Jeg
2
= 67,5%, p = 0,001). Derfor gjennomførte vi subgruppeanalyse å vurdere påvirkning av enkeltfaktor som kan ha innvirkning på resultatet. Tabell 2 viser resultatene fra undergruppe analyser. I undergruppen analyser av distrikter og flere justeringsfaktorer, inkludert BMI, hypertensjon og diabetes, resultatene var i hovedsak i samsvar med totalresultatet. Men den kategorien av adiponectin «laveste» ikke i betydelig grad øke risikoen for livmorkreft i premenopausale kvinner (p = 0,807), verken i gruppen ikke justert for alder (p = 0,099). Sammenlignet med den generelle analysen ble lavere bevis for heterogenitet funnet hos postmenopausale kvinner (
Jeg
2
= 53,8%) [11,13,15,16,18-20] i studier justert for alder (
jeg
2
= 64,8%) [11,12,14,15,17,18,21], og i studier ikke justert for alder (
jeg
2
= 53,9%) [13,16,19,20], hypertensjon (
jeg
2
= 64,2%) [11,13,15-17,19,20] og diabetes (
jeg
2
= 58,8%) [11,13-15, 17,20]. Ingen tegn på betydelig heterogenitet ble funnet hos premenopausale kvinner (
Jeg
2
= 0,0%) [11,13,19], i studier utført i Asia (
I
2
= 29,1%) [17,18,21], og i studier som ikke er justert for BMI (
jeg
2
= 0,0%) [14,16]
RR, relativ risiko.; KI, konfidensintervall.
Dose-respons-meta-analyse
Vi evaluerte dose-respons effekt av adiponectin nivåer på livmorkreftrisiko. En invers lineær dose-respons-korrelasjon ble observert fra sammenslåtte 8 studier (p 0,001), med en 3% (95% CI: 2% -4%) reduksjon av risiko for endometriekreft for hver 1 g /ml økning av adiponektin, og en 14% (95% CI: 9% -19%) reduksjon for hver 5 g /ml økning av adiponectin. I tillegg er en statistisk ikke-lineær sammenheng mellom adiponectin nivå og livmor risiko ble også observert (p 0,001). Det ble ikke observert tegn på heterogenitet når vi beregnet enten linearitet (p = 0,10) eller linearitet (p = 0,25).
Følsomhetsanalyse og publikasjonsskjevhet
Vi har utført en sensitivitetsanalyse der enkeltstudier ble sekvensielt utelatt og resten analysert. Resultatene indikerte ingen av de enkelte studier signifikant påvirket SRRs. Vi gjorde ikke oppdage eventuelle publikasjonsskjevhet av Egger er (p = 0,497) eller Begg test (p = 0,533).
Diskusjoner
Vår meta-analyse antyder en invers korrelasjon mellom sirkulerende adiponektin nivå og livmorkreft, med en 53% reduksjon i risiko for høyere nivåer. Resultatet var gjennomgående betydelig i alle følsomhetsanalyser og i alle undersøkte gruppene. Men ingen signifikante assosiasjoner ble observert hos premenopausale kvinner, og i studier ikke justert for alder. Dose-responsanalyse viser at hver 1 g /ml økning av adiponectin tilsvarer 3% reduksjon i risikoen for livmorkreft. Den totale dose-respons-sammenheng ble estimert ved Petridou
et al
., Men det var ikke signifikant som kan på grunn av begrenset antall fag analysert [30]. Videre fant vi en statistisk ikke-lineær sammenheng mellom adiponectin og livmorkreftrisiko.
I vår stratifisert analyse av menopausal status, vi bare funnet en statistisk signifikant sammenheng mellom adiponectin nivå og livmorkreftrisiko hos postmenopausale kvinner. Faktisk tre studier inkludert bare 297 individer rapporterte betydnigsløst resultater blant premenopausale kvinner [11,13,19]. Den lille utvalgsstørrelsen kan ikke være tilstrekkelig kraftig for å påvise en forskjell mellom gruppene. På den annen side er endometriekreft mer vanlig hos postmenopausale kvinner enn hos premenopausale kvinner [31]. Fedme er en sterk risikofaktor for livmorkreft med nivået av risiko knyttet til BMI [32]. Når det gjelder BMI, fant vi at lavere nivåer av sirkulerende adiponektin økt risiko for endometriekreft i studier justert for BMI, som var i tråd med det samlede resultatet. Vi har observert en statistisk signifikant heterogenitet på tvers av de undersøkelser som inngår i meta-analyse. Noen bevis for heterogenitet ble også observert i subgruppeanalyser, derfor har vi beregnet sammendrags anslag med tilfeldige effektmodeller som er mer konservativ.
Mange studier har adressert på mekanismer for rollen som adiponectin på å redusere risiko for endometriekreft . En stor mekanisme er at adiponectin kan redusere blod insulin nivåer [5,33-35], og derfor kan hemme kreftutvikling, som insulin-oppregulert østrogen er en av de dominerende risikofaktor for livmorkreft [13,20,32,36 , 37]. I tillegg sammenhengen mellom adiponectin nivå og livmorkreft tyder på at insulinresistens kan spille en viktig rolle i livmorkreft [11,12,14,16-19,21]. Dal Maso
et al
. også observert at høy glykemisk belastning dietter, som forårsaker høye nivåer av blodglukose og insulin, er direkte knyttet til risiko for endometriekreft [11]. Betennelse er ansett som å spille en viktig rolle i initiering og progresjon av tumoren [38]. Adiponectin kan ha sterk anti-inflammatorisk aktivitet, og kan også potensielt redusere risikoen for livmorkreft og dermed [34,39-44]. Videre adiponectin-indusert kaspase-medierte endotel celle apoptose og viste anti-angiogenese og antitumoraktivitet [45]. Videre kan adiponectin hemme østrogen reseptor α og vaskulær endotel vekstfaktor, og dermed undertrykke celleproliferasjon, invasivitet og angiogenese
in vitro product: [17]. Endelig kan adiponectin undertrykke proliferative handlingene til flere mitogen vekstfaktorer ved å blokkere deres samspill med membranreseptorer [44,46]. Det har vært antatt at adiponectin kan hindre kreftutvikling gjennom å påberope AMPK og undertrykke fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) /AKT /mTOR signaliserer [15]. Derfor spiller det sirkulerende adiponektin en beskyttende rolle i utviklingen av livmorkreft [11-17], som er samsvar med avslutningen av vår meta-analyse.
I tillegg sirkulerer adiponectin i plasma i tre former for lav -molecular-vekt (LMW) oligomert kompleks av en trimer, en middelmolekylvekt (MMW) kompleks av to trimerer og en høy molekylvekt (HMW) kompleks av opp til seks trimerer [47]. Eksperimentelle bevis tyder på at forskjellige former for adiponectin kan ha forskjellige biologiske virkninger, slik at HMW formen ble foreslått for å være mer nært relatert til insulinfølsomhet, mens komplekser med lavere molekylvekt kan ha sterkere anti-inflammatorisk potensiell [48]. En studie rapporterte at lavt serumnivå av MMW adiponectin var den eneste uavhengig risikofaktor for livmorkreft [21]. Videre studier er nødvendig for å identifisere korrelasjonen av serumnivåer eller prosenter av ulike adiponectin isoformer med risikoen for livmorkreft.
Den aktuelle meta-analyse støtter direkte kobling mellom lavere nivå av sirkulerende adiponektin og økt livmorkreft fare. Ved å kombinere informasjon fra alle relevante studier, overvinner vår meta-analyse av begrensninger i tidsperioden og det spesifikke emnet befolkningen i studien, øker størrelsen på utvalget og dermed makt til å studere effekter av interesse. Selv om endometrial cancer er en hyppig gynekologisk kreft, er det en forholdsvis lav forekomst sykdom sammenlignet med andre vanlige kreftformer som brystkreft, lungekreft og tykktarmskreft, odds-ratio (OR) kan brukes som et godt estimat av relativ risiko. Derfor er det hensiktsmessig å kombinere både ORS og RR for å beregne et sammendrag relativ risiko. Imidlertid har denne studien fortsatt flere begrensninger. Først kan utvalgsskjevhet eksisterer, fordi deler av kontrollpersoner er sykehusbasert, som kanskje har godartet sykdom og ulik risiko for å utvikle livmorkreft. For det andre justeringer for de clinicopathological parametere, som kan resultere i målefeil, sammen med andre inter-studie avvik styrke mellom-studien heterogenitet. Tredje, er noen av funnene i undergruppene begrenset av små utvalg. Ytterligere store prospektive kohortstudier bør gjennomføres for å undersøke det optimale nivået av adiponektin med en beskyttende effekt på livmorkreft. Selv om forskjellige farmakologiske og ikke-farmakologiske tiltak er vedtatt å påvirke adiponectin nivåer, forblir den kliniske relevansen av forhøyet adiponectin nivået til reduksjon av risiko for endometriekreft skal fastsettes [49].
Selv om adiponektin er uttrykt hovedsakelig av fettvev, har dets plasmakonsentrasjoner vist seg å være negativt korrelert med BMI, insulinresistens og insulinkonsentrasjonen [50]. Ekspresjonen av adiponectin blir modulert ved både genomisk og epigenomic nivåer [51,52], derfor er det viktig å undersøke mekanismer for nedregulering av adiponectin i endometriet kreftpasienter i fremtiden for bedre forebygging og behandling. Oppsummert støtter denne meta-analysen som lavere nivå av sirkulerende adiponektin er en risikofaktor for livmorkreft. Som en meta-analyse omfatter flere tilfeller enn et individuelt studium, kan det trekke en mer overbevisende konklusjon; i dette tilfellet er resultatet av undersøkelsen ved Dallal CM
et al
. som viste at RR er i den motsatte retning som vi hypotese (figur 2) kan resultere fra den mindre prøvestørrelsen [20]. Resultatet av denne meta-analysen er styrket av biologisk plausible mekanismer bak rollene adiponectin spiller i kreft. Adiponectin kan tjene som en risiko biomarkør for livmorkreft, og kan ha viktige kliniske relevansen i forebygging av livmorkreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. PRISMA sjekkliste for denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129824.s001 plakater (DOC)
