Abstract
Forskning Bakgrunn
Foreløpig er myelomatose den nest vanligste hematologisk malignitet i USA, som utgjør 1% av alle krefttilfeller. Med konvensjonell behandling, er median overlevelse vanligvis 3-4 år, selv om det kan bli utvidet til 5-7 år eller lenger med avanserte behandlinger. Nyere undersøkelser viser at en økning i osteoklast (OC) aktivitet er ofte forbundet withmultiple myelom (MM) og at en reduksjon inosteoblast (OB) aktivitet contributesto de osteolytiske lesjoner i MM. Normalt bestander av p-piller og ONS er inequilibrium, og en ubalanse i dette statecontributes til utvikling av lesjoner.
Forskning prosedyrer
En multi-skala middel-basert myelomatose modellen ble utviklet for å simulere spredning, migrasjon og død OBS og p-piller. Deretter ble denne modellen brukt for å undersøke effekten av thethree mest brukte legemidler for MM behandling under følgende to forutsetninger:. Reduksjon i utviklingen av MM og re-etablering av likevekten mellom p-piller og OBS
forskningsformål
de simulerte resultater som ikke bare viste kapasiteten av modellen for å velge optimale kombinasjoner av legemidler, men viste også at optimal bruk av de tre stoffene kan gjenopprette balansen mellom piller og Ob, samt kill MMS. Videre stoffet synergisme analyse funksjon av modellen viste at å gjenopprette balansen mellom ONS og p-piller kan øke effekten av legemidler mot kreftceller
Citation. Qiao M, Wu D, Carey M, Zhou X, Zhang L (2015) Multi-Scale Agent-basert multippelt myelom Cancer Modeling og den tilhørende Utredning av Balanse mellom osteoclasts og Osteoblaster. PLoS ONE 10 (12): e0143206. doi: 10,1371 /journal.pone.0143206
Redaktør: Zhang Zhang, Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences, KINA
mottatt: 29 april 2015; Godkjent: 02.11.2015; Publisert: 11.12.2015
Copyright: © 2015 Qiao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av https://grants.nih.gov/grants/oer.htm. U01 CA166886-01, P30AI078498, HHSN272201000055C; og www.nsfc.gov.cn Nei 61372138.
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tidligere studier [1] uttalt at myelomatose er den nest vanligste hematologisk malignitet i USA (etter non-Hodgkins lymfom), som utgjør 1% av alle krefttilfeller. Myelomatose treatmentcan klassifiseres intothe følgende tre metoder. Thefirst er høydose kjemoterapi med autolog hematopoetisk stemcell transplantasjon, som kan forlenge total overlevelse og fremkalle komplett remisjon, men det er ikke helbredende. Den andre er allogen stamcelletransplantasjon, noe som kan kurere MM i en liten prosentandel av pasienter med betydelige bivirkninger [1]. Den tredje er kjemoterapi withthe følgende medikamentkombinasjoner: 1, bortezomib, melfalan, andprednisone, med en estimert total overlevelse på 83% ved 30 måneder [2]; 2, lenalidomid pluss lavdose deksametason med 82% overlevelse på to år [3], og 3, melfalan, prednison og lenalidomid, with90% overlevelse på 2 år [4]. Pasienter over 65 år og de med betydelig samtidig sykdom kan bare motta thirdtreatment, men disse stoffene har betydelige bivirkninger, og behandlingseffekten er ikke opplagt. For å identifisere nye terapeutiske muligheter for behandling av flere myelomascientists etterforsker multi-skala patogenesen av multippel myelomaat den intracellulære, inter og vev scalesand ansette molekylære medisiner for å behandle MMS.
Totalt, 80-90% av myelom utvikle benskader i løpet av sykdomsforløpet [1]. Multippel myelom bensykdom er karakterisert ved dysfunksjon av både OB-mediert bendannelse og OC benresorpsjon [5]. Bone homeostase blir vedlikeholdt av balansen mellom syntese av nye bein etter ONS og fjerning av gamle bein av p-piller. I MM, det er en ubalanse i andelen av p-piller og Obs. OB-aktivitet er betydelig redusert eller fraværende, og OC benresorpsjon er aktivert [5,6]. I denne studien er balansen definert av to standarder: en, forholdet mellom OCS til obs; og to, den absolutte forskjellen i antall piller og OBS innenfor et rimelig intervall.
Flere interaksjoner i den myelom mikromiljøet i benmargen er ansvarlig for myelom skjelettsykdommer. En fersk studie [7] viste at DKK1-Wnt-OPG /RANKL intracellulære signalveien kan megle balansen mellom obs og p-piller, som har becomeone av de viktigste faktorene i patogenesen av myelomatose. Det er fire hovedscenarier for multi-skala patogenesen av myelomatose (fig 1). I: Wnt signalveien stimulerer vekst, differensiering og aktiviteten til osteoblaster [8]. II: Dickkopf (DKK1) skilles ut av MMS. Fordi DKK1 er en Wnt inhibitor, inhiberer det fosforyleringen av beta-catenin for å forhindre degradering [1]. Høyere DKK1 uttrykket har blitt funnet i myelom og har vist en positiv korrelasjon med de avanserte stadier av myelom [9]. III: DKK1 direkte increasesRANKL og decreasesosteoprotegerin (OPG) uttrykk i ONS [10]. Forholdet mellom OPG /RANKL er negativt relatert til antallet piller. IV: OCsproduce TNFa, som direkte stimulerer dannelsen av MMS og induserer stromale celler til å utskille faktorer, som RANKL, at stasjonen OC formasjon. TNFa er en potent induser av p-piller som blokkerer OB differensiering og fremmer MM vekst. MMS hemme veksten av obs og stimulere piller for å fremkalle en ond sirkel som fremmer ubalansen mellom disse to celletyper. Hvis OB formasjonen er samtidig hemmet av scenarier I og II og veksten av MMS er stimulert av scenario IV, vil forholdet mellom OPG /RANKL redusere markert, og dermed økende generering av p-piller [11]
I.: Wnt signalveien stimulerer vekst, differensiering og aktiviteten til osteoblaster. II: Dickkopf (DKK1) inhiberer fosforylering av beta-catenin for å forhindre nedbrytning. III: Forholdet mellom OPG /RANKL er negativt relatert til antallet piller. IV: TNFa stimulerer dannelsen av MMS og induserer stromale celler til å utskille faktorer, slik som RANKL, at driv OC formasjon
Med utgangspunkt i patogenesen av MM, har flere medikamenter blitt utviklet for å behandle denne sykdom. [12]. Glucocorticoidshave blitt anvendt for hematologisk cancerterapi, men de er forbundet med flere uheldige utfall, for eksempel undertrykkelse av p-piller og OBS [13]. BHQ880inhibits DKK1 og fremmer således bendannelse, som i sin tur inhiberer myelom-indusert osteolytisk sykdom og MMgrowth [14]. Lidamycin akselererer apoptose av MMS.
Men de fleste av disse stoffene ikke workas godt
in vivo
som de gjør
in vitro
grunn av absorpsjon, distribusjon, metabolisme, og toksisitet (aDME) problemer. Av denne grunn anvendes vi flere legemidler til behandling av MM med en optimal medikamentkombinasjon plan for å løse adme problemer og øke
in vivo
legemidlets effekt. Men det er upraktisk å kvantitativt evaluere optimaldrug kombinasjonen
in vivo
. Derfor, vi ansatt en 3D multi-skala middel-basert modell som omfatter den intracellulære, inter og vev skalaer å ta opp følgende tre spesifikke mål: å utvikle en plattform for å beskrive forholdet mellom MMS, OBS og p-piller; for å undersøke patogenesen av MM ved hjelp av denne plattform; og for å bruke denne plattformen til å identifisere den optimale legemiddelkombinasjonen for MM behandling.
De simulerte Resultatene viste at vår modell kan brukes ikke bare til å simulere spredning, migrasjon og død OBS, p-piller og MMS, men også for å undersøke optimal bruk av disse tre medikamenter for å hemme MM vekst og gjenopprette balansen mellom p-piller og Obs.
Materialer og metoder
for å beskrive tumorvekst med ubalansen mellom osteoblaster og osteoklaster og for å studere responsen av multippelt myelom til bestemte medikamentkombinasjoner, er tre typer av midler angitt i modellen: MMS, piller og OBs.Our flerskalamodell består av tre biologiske skalaer: intracellulært, intercellulære og vev. Det intracellulære skala beskriver de grunnleggende mekanismer for cellulære fenotypiske brytere, og den inter målestokk bro vevet og intracellulære skalaer som følger: (a) cytokiner og medikamenter blir levert til tumoren mikromiljøet i vev skala; (B) MMS, OBS og p-piller gjennomgå fenotypiske veksling i respons til stimulering av spesifikke cytokiner på inter skalaen; og (c) DKK1 utskilles av MMS påvirker balansen mellom obs og piller, så vel som deres vandring i respons til utskilte cytokiner og legemidler på vevet skala. En 100 * 100 * 100 tredimensjonal terning med fire underrommene ble benyttet for å representere et stykke av den virtuelle tumor ekstracellulære matriks (ECM). Gitteret størrelse er 5 mikrometer, noe som er omtrent den samme som radien til et MM. Omtrent hundre MMS, OBS og p-piller ble blandet og initialisert i sentrum av gitteret, danner en sphere.The alder av MMS, OBS og p-piller ble tilfeldig initialisert mellom 0 og 24 timer
Intracellulær Scale.: fenotype veksling av tumorceller som «agenter»
på hver simulering trinn (
at
= 2
timer
), hver MM, bestemmer osteoclast orosteoblast sin fenotype i henhold til følgende regler (fig 2)
apoptose:. på hver gang trinnet, hvis apoptose sannsynligheten for cellen (OBS, p-piller eller MMS) er mindre enn terskelen,
APOP
rente
, vil cellen initiere apoptose. Proliferation: Spredning av hver celle er påvirket av cytokiner fra andre celler. Migrasjon: En prolifererende celle vil migrere i de tre første fasene av cellesyklus (G0 /G1, S og G2), mens det vil se etter en tom plassering å dele etter inn i mitotisk M phase.Quiescence: Det er to muligheter for celle til å være i en hviletilstand. cellen kan ikke gå gjennom cellesyklus, eller cellen kan ikke finne en passende ledig sted for divisjon
apoptose
på hver gang trinnet. hvis apoptose sannsynligheten for cellen (OBS, p-piller eller MMS) er mindre enn terskelen,
APOP
hastighet
cellen vil initiere apoptose. Enhver celle tar 10 tidssteg for å fullføre apoptose og blir deretter absorbert. Som rapportert i tidligere studier [15], er cellens apoptose som er definert i henhold til en eksponentiell fordeling (Eq 1) 🙁 1) hvor △ t betegner tidsskritt (som er to timer), andλ er et positivt tall som representerer den gjennomsnittlige apoptose frekvensen av hver celletype.
Eq 2 beskriver virkningen av Lidamycin på apoptose frekvensen av MMS basert på Hill funksjon [16] 🙁 2) der
L
IJK
betegner den relative Lidamycin konsentrasjonen ved gitterpunkt (i, j, k), β
mm
L
er maksimal økning i apoptose hastighet, λ
0
mm er basal apoptose sats på MMS, og (
K
L
mm
) er terskelen til Lidamycin som fremmer MM apoptose.
for å gjenopprette balansen av p-piller og OBS, apoptose priser av p-piller og ONS bør reguleres av narkotika. Eq 3 beskriver hvordan glukokortikoider (GCer) fremme apoptose av ONS og p-piller basert på Hill funksjon [17] 🙁 3) hvor n = 1 for OBS, n = 2 for p-piller,
G
IJK
betegner den relative GC konsentrasjon på gitterpunkt (
i
,
j
,
k
), og
K
GC
n
er terskelen for når GCer fremme apoptose av p-piller og Obs.
sprednings.
Eq 4 beskriver spredning sannsynligheten for myelomatose celler basert på en Hill-funksjon [18] 🙁 4) der
T
IJK
betegner den relative TNFa konsentrasjon på gitterpunkt (
i
,
j
,
k
),
K
T
MM
er terskelen for når TNFa fremmer spredning av MMS,
P
Prol
MM representerer virkningen av TNFαon spredning rate av MMS,
P
0
MM
betegner basal spredning rate, og β
MM
T
er eamum grad av spredning av MMS.
Eq 5 beskriver spredning sannsynligheten for OBS basert på Hill funksjon [19] 🙁 5) der
P
Prol
ob
representerer spredning rate på ONS etter å svare på de positive effektene av Wnt signal,
P
0
ob
betegner basal spredning rate, og β
ob er maksimal spredning nivå.
Eq 6 beskriver spredning sannsynligheten for osteoklaster [20] 🙁 6) der
P
Prol
oc
er spredning sannsynligheten for osteoklaster,
P
0
oc
betegner basal spredning sannsynlighet,
p
pathway
oc
er maksimal hemming i forhold til
O
_
RL
IJK
,
K
O
_
RL
er terskelen for
O
_
RL
IJK
som hemmer spredning av osteoklaster, og
O
_
RL
IJK
betegner konsentrasjonen forholdet mellom OPG til RANKL på gitterpunkt (
. i
,
j
,
k
)
ligning 7 benytter en Bernoulli funksjon for å bestemme hvorvidt cellen går inn i cellesyklus: (7) Vil C
rand faller i intervallet [0, p
Prol), kommer inn i cellen cellesyklus og begynner å formere seg; ellers forblir cellen stillestående og venter på neste runde. I M-fasen av cellesyklusen, vil en celle dele hvis den finner minst en fri sted innenfor søkeavstand.
Migration.
ikke-prolifererende celler vil migrere ved hvert trinn. Prolifererende celler vil migratein de første tre faser av cellesyklusen (G0 /G1, S og G2), mens de vil se ut etter en tom sted for å dele opp etter inn den mitotiske fase M [21]. Dette vil bli nærmere omtalt i det neste avsnitt
Quiescence
Det er to muligheter for cellen til å være i en hviletilstand.:. En, kan cellen ikke gå gjennom cellecyklusen som et resultat av ligning 5; og to, kan cellen ikke finner en passende ledig sted for celledeling
inter Scale. Dynamikken i molekyler i signalveier for hver celle og reglene for valg av «mest attraktive» location
EWnt
IJK
er virkningen av DKK1 på Wnt som beskrevet av likning 8: (8) der
D
IJK
betegner den relative DKK1 konsentrasjon på gitterpunkt (
IJK
), K
D er terskelen DKK1 at inhibitsWnt signalering,
EWnt
IJK
representerer effekten av DKK1 på Wnt signalering, og E
0 og β
w er de basale og maksimal hemming nivåer i forhold til Wnt signal.
Som tidligere rapportert [22], en ubalanse mellom obs og p-piller fører når p-piller tallmessig OBS i sammenheng med MM. BHQ880 hemmer DKK1 for å redusere Wnt signalisering, og likning 8 er erstattet med ligning. 9: (9) hvor, representerer den nåværende effektiv DKK1 konsentrasjon på gitterpunktet (i, j, k), og B betyr den dose av BHQ880
Hver stue MM velger den «mest attraktive» sted å spre seg eller migrere basert på følgende regler:
1) En ikke-M fase celle i posisjon
p
0 vil alltid søke etter en posisjon med større ernæring for å migrere eller dividere. De seks nærmeste (Moore) naboer av
p
0 er søker steder. Hver og en er rangert etter Eq 10: (10) der
R
l
er rangeringen score på hver kandidat posisjon
p
IJK
l
,
r
l
er avstanden fra kandidaten posisjon
p
IJK
å posisjonere
p
0 og
p product: (
r
l
) er sannsynligheten at celle flyttes til kandidaten posisjon
p
IJK
. (11) der
D
er avstanden squared over tid.
MMS prøve å unngå isolerte eller overfylte steder, men de er ikke like følsom som solid svulst cells.the preferanse for bydelene (
V
l
) er merket med Eq 12 : (12) i rekkene av kandidatene er normalisert i Eq 13: (13)
for å lette die-casting, er alle de normaliserte rekkene tatt med for å danne en skala
S
i Eq 14 , der hver kandidat tilsvarer et område
S
l product: (14)
S
er et ordnet sett av
S
l
. Hver
S
l
er en region i intervallet [0,1] og gjelder
LTH
kandidat nettstedet. Die rullende genererer en tilfeldig verdi
d
∈ [0,1). Hvis
d
faller i
S
l
, tilsvarende kandidat sted vil bli valgt som den neste migrasjon eller spredning nettstedet.
2 ) Hvis det ikke er ledig plass, vil cellen bli reversiblyquiescent og vil avvente neste runde
Tissue Scale. cytokin og narkotika diffusjon
Eq 15 beskriver cytokin (DKK1, RANKL, OPG, og TNF-α) diffusjon i 3D ekstracellulære matrise. (15)
C
IJK product: (
t
+ 1) er cytokin verdi på stedet
P
IJK
i
t
+ 1 gang skritt,
λ
C
er diffusivitet , og er cytokin verdier av
P
IJK
«s seks nærmeste naboer i det aktuelle tidssteg. Hvis cytokin er DKK1 eller RANKL og det er AMM på
P
IJK
, den tidsavhengige karakteristisk funksjon
χ
mm product: (
t
,
P
IJK
) er satt til 1; ellers er denne verdien satt til 0.If cytokin er OPG og det er en OB på
P
IJK
, den tidsavhengige karakteristisk funksjon
χ
mm product: (
t
,
P
IJK
) er satt til 1; ellers er denne verdien satt til 0.If cytokin er TNF-α og det er en OC på
P
IJK
, den tidsavhengige karakteristisk funksjon
χ
mm product: (
t
,
P
IJK
) er satt til 1; ellers er denne verdien satt til 0.
Se
G Hotell og
°
representerer cytokinutskillelse rente andthe nedbrytningshastigheten, henholdsvis.
Som omtalt tidligere, ble BHQ880, GCer og Lidamycin benyttet i vår modell for å gjenopprette balansen mellom p-piller og Obs. I tillegg har vi utviklet denne romanen bruker
i silico
algoritmer for å identifisere den optimale multimedikamentkombinasjon for å gjenopprette denne balansen. BHQ880 regulerer spredning av ONS og p-piller ved å hemme DKK1 [23]. GCer fremme apoptose av både ONS og p-piller. Fordi MMS spiller en viktig rolle i å generere en ubalanse mellom ONS og p-piller ved å skille DKK1 kan Lidamycin gjenopprette balansen ved å øke apoptose av MMS [24]. Eq 16 beskriver hvordan disse flere stoffer diffunderer inn i omkringliggende vev før de tas upby MMS, OBS og p-piller. (16) der
DR
IJK product: (
t
+ 1) representerer konsentrasjonen av et hvilket som helst av disse tre medikamenter ved stedet
P
IJK
i (t + 1) tidsskritt, og
λ
d
er stoffet spredningsevne. er stoffet konsentrasjoner av
P
IJK
«snearest seks naboer i det aktuelle tidssteg.
Pe
d
er fartøyet permeabilitet av stoffet, og
U
d
representerer stoffet opptakshastigheten.
figur 3 viser et flytskjema over algorithm.At den intracellulære skala, ligningene 1-7 beskrive den fenotypiske (migrasjon, spredning, quiescence eller apoptose) brytere på MMS, OBS og p-piller. Ved inter målestokk, dynamikken i molekylene i de cellulære signalveier etter å ha mottatt cytokin stimulering fra andre cellsare representert ved ligningene 8 og 9. I tillegg, MMS konkurrere for den beste plassering for å migrere eller spre seg, slik det er definert ved avstanden til kandidat steder og celletettheten (ligningene 10-14). Ved vev målestokk, et sett av forenklede reaksjons-diffusjon likningene (ligningene 15 og 16) beskriver de romlige konsentrasjons forandringer i cytokiner (DKK1, OPG, RANKL, og TNF-a) og midler (BHQ880, Lidamycin, og glukokortikoider). Disse endringene ikke bare remodel svulsten mikromiljøet, men også i stor grad påvirke atferden til MMS, p-piller og ONS (cytokinutskillelse, spredning, migrasjon, eller apoptose) i den intracellulære skala. Detaljene av modellparametere er oppført i Tabell 1.
Intracellulær skala: beskriver kommunikasjonen mellom myelomceller osteoklaster og osteoblaster og deres «fenotypiske «brytere. Inter skala: beskriver dynamikken i molekyler i signalveier for hver celle etter å ha mottatt cytokin stimulering fra andre celler og de spesifikke migrasjonsregler for celler. Tissue skala: beskriver spredningen av narkotika og cytokiner
Resultater
Denne modellen ble gjennomført ved hjelp av Visual C ++ [25] og ble brukt til å forutsi responsen av myelomatose. celler til narkotika combinationsas samt den tilhørende balanse mellom osteoklaster og osteoblaster i respons på behandling med legemiddelkombinasjoner. Tissue skala atferd: Simuleringen tid omfattet tid skritt 0-120, og hver gang trinn representert 2 timer. Fig 4 viser dynamikken i tre typer celler (MMS, OBS og p-piller). Legg merke til at en unik farge betegner hver celletype. Osteoklast (grønn), osteoblast (rød), og multippelt myelom celle (blå)
Figur 4 viser at de tre kurvene begynte å skille seg ved tidstrinn 20. antallet MMS (blå) krysset antallet piller (grønn) rundt tidstrinn 90. Etter 120 tidssteg, antallet piller og MMS øket tre-ganger eller fire ganger, sammenlignet til de opprinnelige verdier, mens antall obs nærmet seg null. Figur 5 viser tredimensjonale øyeblikksbilder av OBS, p-piller og MMS på tidspunkter 0 og 120 uten medikamentell behandling.
BHQ880 ble injisert ved trinn 20 for å gjenopprette balansen mellom obs og p-piller når befolkningen i de tre celletyper begynte å variere, kan asshown i figur 4. BHQ880 direkte øke spredning priser av MMS og p-piller og redusere spredning rate på ONS ved å regulere funksjon av DKK1. Figur 6 viser at BHQ880 markant redusert antall MMS og p-piller samtidig øke antall obs i forhold til de resultatene som er rapportert i figur 4; men dette stoffet kan ikke endre utviklingen av de tre kurver. Figur 7 viser 3D-bilder av svulsten systemet med mono BHQ880 behandling ved følgende tidssteg: t = 40, t = 50 og t = 120.
MM spredning sats fungerte som mål å verifisere prediktiv kraft av modellen etter injisering BHQ880. Figur 8 viser en liten forskjell mellom de simulerte og eksperimentelle data [16] etter 120 tidssteg under lignende startbetingelsene.
GCswere ansatt for å gjenopprette balansen ved å øke apoptose priser av p-piller og Obs. Figur 9 viser at når GCer ble injisert ved tid steg 20, bestander av alle tre celltypes raskt ble redusert før tidsskritt 60. Deretter blir de MM og OC populasjoner økte raskt, mens antall obs redusert til nesten null under resten av simulering. Dette fenomenet er også illustrert i figurene 4 og 6. Fig 10 viser den romlige informasjon fra disse tre celletyper på tidspunktet trinn t = 60, t = 65 og t = 120. MM proliferasjonsrate tjente som mål for å kontrollere den logiske strøm av modellen etter injeksjonen av GCer. Fig 11 viser en liten forskjell mellom de simulerte og eksperimentelle data [26] etter 120 tidssteg undersimilar startbetingelsene.
Lidamycin fremmer apoptose av MMS. Fig 12 viser at antall MMS og p-piller markert redusert før tiden trinn 65, mens antall obs betydelig økt før tiden trinn 70. Etter tidstrinn 65, den MMand OC populationsconsiderably økt. Rundt tiden trinn 85, OB og OC populasjoner krysses. Etter tidstrinn 120, antall obs redusert til nesten null. Spesielt det endelige antall MMS og p-piller etter behandling med Lidamycin var større enn at uten behandling (figur 4). Figur 13 viser den romlige informasjon fra disse tre celletyper på tidspunktet steps65, 70 og 85.TheMM formeringshastigheten benyttes som mål for å kontrollere den prediktive kraft av modellen etter GC injeksjon. Fig 14 viser en liten forskjell mellom de simulerte og eksperimentelle data [18] etter 120 tidssteg undersimilar startbetingelsene.
Figurene 6-14 illustrerer at en enkelt medikament verken gjenopprettet balansere eller drepte alle MMS. Derfor ble flere narkotika kombinasjon behandling planer utviklet. Hver kombinasjon av to eller tre stoffer ble injisert inn i pasienten mellom tid trinn t = 20 andt = 60, og vi har observert behandlingseffekten til tidsperiode t = 120. I likhet med tidligere forskning [17], forholdet mellom disse stoffene var 1 :1. Diagrammet i øvre venstre hjørne i figur 15 viser at vekstratene i begge p-piller og ONS ble sterkt hemmet av to medikamenter, mens MM befolkningen økte fra tid trinn t = 20 t = 60.
diagrammet i det øvre høyre hjørne i figur 15 viser at kombinasjonen av BHQ880 og Lidamycin markert hemmet MMS mellom tid trinn 20 og 60 og samtidig øke antall obs, men denne kombinasjonen ikke påvirke p-piller. Etter tidstrinn 60, antall MMS raskt økt, mens antall obs sakte økt i første omgang og begynte å avta rundt tidstrinn 75.
Diagrammet over nedre venstre hjørne i figur 15 viser at kombinasjonen av GCer og Lidamycin tydelig regulert MMS og p-piller mellom tid trinn 20 og 60, og økt antall obs. Men uten disse stoffene, antall MMS og p-piller raskt økt, mens antall obs redusert.
Diagrammet over nedre høyre hjørne i figur 15 viser at kombinasjonen av GCer, BHQ880 og Lidamycin ikke bare betydelig regulert MMS og p-piller mellom tid trinn 20 og 60, men også økt antall obs. Etter seponering av medikamentet (tid trinn 60), til antall MMscontinued reduseres, og balansen mellom p-piller og ONS ble gjenopprettet. Fordi en av de store målene med denne studien var å undersøke hvilke legemiddelkombinasjonen effektivt gjenoppretter den opprinnelige balansen mellom p-piller og obs og dreper MMS for å unngå tilbakefall, var det nødvendig å utvikle Eq 17 for å evaluere resultatene av multi-medikamentkombinasjoner. ( 17), og er tallet på MMS, p-piller og OBS, henholdsvis på tidsperiode t = 120. og er de første tallene på p-piller og OBS, henholdsvis.
Våre simulerte resultater (figur 6-15 og tabell 2) viser at verken enkelt narkotika eller to-medikamentkombinasjoner kan gjenopprette den opprinnelige balansen mellom ONS og p-piller og unngå tilbakefall. Likevel, de tre-legemiddelkombinasjonen (Fig 15) viste et betydelig potensial for å realisere dette målet. Av denne grunn vi konstatert hvilken kombinasjon av disse tre stoffene hadde den beste ytelsen målt ved den minste
R
narkotika
i ligning 17.
Cytokin analyse som reaksjon på kombinasjonsterapi
i alt 20 doser av disse legemidlene ble evaluert, fra 0,1X til 10X i geometrisk sekvens i forhold til den opprinnelige dosen. Deretter utforsket vi effekten av forskjellige kombinasjoner av de tre medikamenter. Selv om konvensjonelle og høydose cellegift kan fremkalle hyppige responser hos pasienter med myelomatose, er det fortsatt en uhelbredelig sykdom, i stor grad på grunn av resistens. Mikromiljøet i benmargen ikke bare fremmer overlevelse og vekst myelomcellenes men alsoparticipates i utviklingen av resistens mot enkeltkonvensjonelle og nye midler. For å hindre tilbakevendende multippel myelom og indusere komplett remisjon, er det viktig å utvikle kombinasjonsbehandling strategier som hemmer visse interaksjoner mellom myelomceller og mikromiljøet i benmargen [13,27].
R
stoffet
representerer legemidlets effekt. Minste
R
narkotika
verdi skjedde i doser på 10, 6 og 4 for kombinasjonen av GCer, Lidamycin og BHQ880 (Fig 16).
Loewe additivitet [28,29] evaluerer om kombinasjonen effekten av BHQ880, gcs og Lidamycin er synergistic.The kombinasjon indeks av Loewe synergi er definert som forholdet mellom den totale effektive medikamentdose (kombinasjon versus enkle midler) som kreves å oppnå en gitt effekt, slik det fremgår av ligning 18: (18) der
d
1 (BHQ880),
d
2 (GC) og
d
3 (Lidamycin) er legemiddelkombinasjonen doser som ligger i kombinasjonen isobologram med hensyn til
R
narkotika
. , Og representerer de mono konsentrasjoner av BHQ880, GCer eller Lidamycin med hensyn til
R
narkotika
hhv. CI
Loewe 1, CI
Loewe = 1 og CI
Loewe 1 indikerer Loewe synergi, antagonisme og tillegg, hhv. I Eq 18,
R
narkotika
= 960is terskelen for å evaluere effekt av legemidlet. De simulerte resultatene viser at kombinasjonen av BHQ880, GCer og Lidamycin er synergistisk (Fig 17).
Parameter sensitivitetsanalyse
For å evaluere virkningen av parameterverdier på atferden multippel myelom kreft modellering system, analyserte vi følsomheten til vår modell basert på følgende parametere:
β
ω
,
β
mm
T
,
K
D
,
K
w
,
λ
C
,
°
,
λ
d
,
Se
G
,
Pe
d
,
og U
d
Vi varierte hver parameter individuelt i løpet av de områdene som er vist i tabell 1, mens fikse andre parametere på basen deres verdier. Områdene for parametrene ble oppnådd fra litteraturen, og disse verdiene er angitt i tabell 1. Vi var begrenset av den relativt høye kostnaden databehandling av ABM, så vi utførte 10 simuleringer for hvert sett av parametere. For å vurdere påvirkningen av parametrene, beregnet vi Spearman rank-order korrelasjon [30] for hver parameter versus det totale antallet MMS, OBS, og p-piller. Tabell 3 viser Spearman rank-order korrelasjon
ρ Hotell og
p Anmeldelser –
verdi
for hver parameter. I tillegg gir denne tabellen utforsker de parametrene som er nært knyttet til antall MMS, OBS og p-piller: fartøy permeabilitet thedrug (
Pe
d
), stoffet diffusjon konstant (
λ
d
), og stoffet opptaksraten (
U
d
). Fordi terskelen Wntthat fremmer OB spredning (
K
w
) og terskelen for DKK1 som hemmer Wnt (
K
D
